Для цитирования: Подзолков В.И., Осадчий К.К. Блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: фокус на валсартан // РМЖ. 2009. №8. С. 552

Выбор препарата для лечения артериальной гипертензии (АГ) остается непростой задачей. В настоящее время в распоряжении врачей имеется не менее 7 групп антигипертензивных препаратов, 5 из которых являются, согласно современным международным и отечественным рекомендациям , препаратами первого ряда. С одной стороны, наличие множества препаратов обеспечивает врачу широкие возможности индивидуального подбора необходимого лечения в каждом отдельном случае, а с другой стороны, порождает проблему выбора конкретного лекарства. Этот выбор необходимо осуществлять с учетом множества факторов, среди которых как особенности пациента и течения его болезни, так и свойства лекарственного препарата.
За последние годы требования, предъявляемые к лекарственным препаратам для лечения АГ, существенно изменились. Хотя снижение артериального давления (АД) само по себе остается важнейшей задачей антигипертензивной терапии , наличие у лекарства лишь антигипертензивного эффекта сегодня нельзя считать достаточным. Современный препарат для лечения АГ должен отвечать комплексу требований. Во-первых, это антигипертензивная эффективность. Под ней сегодня понимается не только снижение АД как таковое, но и способность препарата оказывать стойкий антигипертензивный эффект, то есть возможность длительного удержания целевых значений АД на фоне лечения. При этом желательно, чтобы препарат благоприятно влиял на суточный профиль АД и был эффективен в особых группах пациентов: у пожилых, у больных сахарным диабетом (СД), при изолированной систолической АГ (ИСАГ) и др. Во-вторых, это способность препарата ока-зывать положительное влияние на состояние органов-мишеней (сердце, почки, сосуды), то есть органопротективные свойства. Эти свойства оцениваются в основном по способности лекарств влиять на такие мар-керы, как масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), микроальбуминурия (МАУ), толщина комплекса интима/медиа и др. В-третьих, современный антигипертензивный препарат должен продемонстрировать влияние на конечные точки в ходе рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Желательно, чтобы это были «жесткие» конечные точки, такие как сердечно-сосудистая, а в идеале - общая смертность. В-четвертых, современный антигипертензивный препарат должен быть безопасен. Под этим понимается не только благоприятный профиль нежелательных побочных явлений и общая переносимость лечения, но и отсутствие отрицательного влияния на различные органы и системы организма в долгосрочной перспективе. Сегодня особенно важно, чтобы антигипертензивный препарат не способствовал развитию СД de novo, то есть не обладал так называемым «продиабетогенным» действием, был метаболически нейтрален, не способствовал прогрессированию атеросклероза, не ухудшал сексуальную функцию. И, наконец, современный антигипертензивный препарат должен быть удобен в применении, предпочтительно 1 раз в сутки, что способствует повышению приверженности пациентов к лечению.
Из имеющихся 5 основных классов антигипертензивных препаратов блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА) являются наиболее новыми. Но при этом за свою короткую историю они доказали соответствие всем предъявляемым требованиям в отличие от некоторых классов, по поводу которых продолжаются дебаты.
Фармакодинамические эффекты БРА связаны с их способностью блокировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) на уровне ангиотензиновых рецепторов 1 типа (АТ1). Именно через активацию этих рецепторов по современным представлениям реализуется патологическое влияние высоких концентраций основного эффектора РААС ангиотензина II при сердечно-сосудистых заболеваниях (рис. 1).
Первым классом препаратов, блокирующих РААС, внедренным в клиническую практику, стал класс ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Эти препараты прекрасно зарекомендовали себя в лечении АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронических заболеваний почек. Однако, как известно, помимо классических АПФ-зависимых путей образования ангиотензина II, существуют и альтернативные, связанные с воздействием на ангиотензиноген и ангиотензин I химаз, катепсина G и калликреин-подобных ферментов. По-это-му ингибирование АПФ не может полностью блокировать образование ангиотензина II, особенно в тканях, где альтернативные пути его образования наиболее активны. Это имеет большое значение, т.к. именно ак-тив-ности тканевых РААС отводится ведущая роль в развитии поражения органов-мишеней при АГ. С другой сто-роны, уменьшение образования ангиотензина II под действием иАПФ приводит к снижению стимуляции АТ2-рецепторов, вероятно, оказывающих определенное контррегуляторное влияние в отношении эффектов АТ1-рецепторов (рис. 1). Напротив, прямая блокада АТ1-ре--цепторов с помощью БРА обеспечивает стимуляцию АТ2-рецепторов неизменной концентрацией ангиотензина II и, кроме того, не воздействует на процессы деградации брадикинина. В результате резко снижается частота развития кашля - основного побочного действия иАПФ.
Первым синтетическим БРА, созданным еще в 1971 году (кстати, раньше, чем первый ингибитор АПФ), был пептид саралазин . Однако он обладал свойствами частичного агониста и мог использоваться только для парентерального введения. Впервые непептидные БРА были синтезированы на основе имидазолиновых производных в середине 80-х годов XX века и явились прототипами для современного поколения этих лекарственных препаратов. Эти субстанции имели преимущества в виде достаточной абсорбции из желудочно-кишечного тракта, биодоступности, отсутствия частичной активности агониста и селективности в блокаде ангиотензиновых рецепторов 1 типа . В клиническую практику БРА были внедрены в 1994 г., когда для лечения АГ был зарегистрирован первый препарат этой группы - лозартан. Позднее были созданы валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан и эпросартан. Основные фармакокинетические свойства современных БРА представлены в таблице 1.
В современных рекомендациях по лечению АГ БРА рассматриваются как препараты первого ряда, подходящие для стартовой терапии неосложненной АГ . Кроме того, выявленные в ходе клинических испытаний, дополнительные эффекты БРА позволили сформировать ряд дополнительных показаний для использования этих препаратов у больных АГ с поражением органов-мишеней, при различных клинических ситуациях и при наличии сопутствующих состояний (табл. 2), что нашло свое отражение в национальных рекомендациях по лечению АГ.
Важнейшей особенностью БРА является их уникальный профиль переносимости. Результаты множества РКИ неизменно показывают, что частота побочных эффектов при использовании препаратов этой группы даже в высоких дозировках крайне низка и сопоставима с плацебо. Долгое время это служило основанием считать БРА своеобразной заменой иАПФ при непереносимости последних. Однако за последние годы накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о том, что и по основным фармакодинамическим эффектам, и по воздействию на конечные точки БРА не уступают другим классам антигипертензивных препаратов.
В 2008 г. опубликован крупный мета-анализ , в котором сравнивалась эффективность БРА и иАПФ при АГ. Были проанализированы результаты 61 исследования с прямым сравнением БРА и иАПФ, в том числе 47 РКИ. В результате была показана практически одинаковая способность БРА и иАПФ снижать АД у больных АГ. В 37 РКИ различий в антигипертензивной эффективности БРА и иАПФ выявлено не было, в 8 РКИ отмечена более высокая эффективность БРА, а в 2 исследованиях - иАПФ. При этом было отмечено, что частота отмены терапии гораздо выше на фоне использования иАПФ, тогда как БРА лучше переносились пациентами и поэтому обеспечивали большую приверженность к лечению. По частоте таких побочных эффектов, как головная боль и головокружение, БРА и иАПФ существенно не различались, но кашель при применении БРА отмечался в 3 раза реже, причем в когортных исследованиях его суммарная частота не превышала 0,6%. В этом ме-та-ана-лизе не было выявлено существенных различий между иАПФ и БРА по влиянию на основные конечные точки (инфаркт миокарда, инсульт, ХСН), а также на качество жизни, уровни липидов, ГЛЖ и пр.
В другом недавнем мета-анализе 46 РКИ, включавших 13 451 пациента с АГ, была оценена антигипертензивная эффективность 9 различных БРА . Было показано, что все БРА обладают сходной способностью снижать АД, не уступающей таковой иАПФ. При этом от 60 до 70% максимального антигипертензивного эффекта достигалось при использовании 1/8-1/4 от максимально рекомендованной дозы БРА, а применение 1/2 от максимальной дозы обеспечивало 80% эффекта.
Одним из широко применяемых БРА является валсартан. Он быстро всасывается из желудочно-ки-шеч-ного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь; в эти же сроки проявляется антигипертензивный эффект препарата. Длительный период полувыведения (около 9 ч), а также прочная связь с АТ1-рецепторами обеспечивает 24-часовое поддержание эффекта, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. В этом году на Российском фармацевтическом рынке появился препарат Вальсакор (фармацевтическая компания «КРКА»), таблетки 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана.
Антигипер-тен-зив-ная эффективность валсартана подтверждена в ряде РКИ, в том числе в сравнении с другими антигипертензивными препаратами. В частности, в двух исследованиях валсартан в дозе 80 мг/сут. не уступил по эффективности 20 мг эналаприла При этом частота наступления кашля на фоне валсартана бы-ла ниже, чем на фоне эналаприла практически в 6 раз.
Более масштабные данные получены в ходе открытого многоцентрового рандомизированного испытания Val-MARC по оценке влияния снижения АД на концентрацию С-реактивного белка у 1668 больных АГ 2 ст. . Применение валсартана в дозе 160-320 мг обеспечило снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) на 18 и 9 мм рт.ст. соответственно. Интересно, что антигипертензивный эффект валсартана проявляется, начиная с очень низких дозировок (20-40 мг/сут.), и возрастает по мере наращивания дозы. При этом снижение АД на фоне приема валсартана в дозировке 80-320 мг происходит с сохранением нормального суточного ритма . Позднее эти данные получили подтверждение при объединенном анализе результатов 9 исследований, включивших 803 пациента с АГ 1 ст., где было показано как нарастание антигипертензивного эффекта, так и частоты достижения целевого АД при повышении дозы валсартана с 80 до 160 мг/сут. . Показанная эффективность в широком диапазоне доз делает валсартан удобным для применения у больных АГ с различной степенью повышения АД и в комбинированной терапии, когда могут быть полезны невысокие дозировки препарата.
Интересные данные получены в небольшом испытании валсартана с использованием амбулаторного су-точного мониторирования АД. У 90 больных АГ 1-2 ст. было отмечено равное снижение среднесуточных значений САД и ДАД как при утреннем, так и при вечернем однократном приеме 160 мг препарата . Таким образом, время приема валсартана не влияет на стабильность его антигипертензивного действия. Эти данные имеют существенное значение, так как позволяют врачу более гибко использовать препарат, учитывать индивидуальные особенности пациента в условиях полиморбидности и неизбежной полипрагмазии. В конечном итоге это может повысить приверженность к терапии, которая является непременным условием эффективного лечения АГ.
При сопоставлении антигипертензивной эффективности валсартана и эналаприла у пациентов пожилого возраста степень снижения АД оказалась одинаковой . Эффективность валсартана при ИСАГ изучалась в исследовании Val-Syst в сравнении с амлодипином . Было показано, что оба препарата эффективно снижали САД, однако на фоне валсартана частота нежелательных явлений была в полтора раза ниже . Таким образом, прием валсартана в ряде случаев может быть альтернативой обычному лечению АГ у пожилых больных.
Важно отметить, что БРА обладают выраженными органопротективными свойствами. Так, мета-анализ , включавший 3767 пациентов из 146 групп лечения и 346 пациентов из 17 групп плацебо, стандартизованных по длительности лечения и величине ДАД, показал, что БРА обеспечивают наибольшее уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) (-13%), превосходя антагонисты кальция (-11%), иАПФ (-10%), диуретики (-8%) и β -адрено-блокаторы (-6%).
Способность валсартана уменьшать выраженность ГЛЖ у пациентов с АГ продемонстрирована в нескольких исследованиях . В частности, в сравнительном исследовании с амлодипином было отмечено, что при одинаковом снижении АД индекс ММЛЖ в группе валсартана достоверно уменьшился на 16%, а в группе амлодипина - лишь на 1,2%, причем недостоверно .
Важные результаты получены в исследованиях Val-PREST и VALVACE. Показано, что терапия валсартаном уменьшает риск развития рестенозов и повторных вмешательств у пациентов, перенесших транслюминальную баллонную ангиопластику коронарных артерий . О кардиопротективных свойствах свидетельствует также доказанная в исследованиях VALUE и Val-HeFT способность валсартана уменьшать риск развития новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с АГ и ХСН.
К преимуществам БРА относится и их доказанный нефропротективный эффект, важнейшим компонентом которого является антипротеинурическое действие. В недавно опубликованном мета-анализе оценивали влияние БРА в сравнении с плацебо или другими антигипертензивными препаратами, а также комбинации БРА и иАПФ на протеинурию при хронической болезни почек . Проанализировали данные 49 исследований (всего 6181 пациент), включавших 72 сравнения с длительностью наблюдения от 1 до 4 мес. и 38 сравнений с длительностью наблюдения от 5 до 12 мес. Результаты мета-анализа показали, что БРА эффективнее плацебо и антагонистов кальция уменьшают протеинурию как на протяжении 1-4 мес., так и 5-12 мес. Интересно, что комбинация БРА и иАПФ оказалась более эффективной в уменьшении протеинурии, чем каждая из групп препаратов в отдельности.
Нефропротективные свойства валсартана у больных с АГ на фоне СД 2 типа изучались в многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании MARVAL . В результате при одинаковом снижении АД в обеих группах уровень экскреции альбумина (УЭА) в группе валсартана снизился на 44%, а в группе амлодипина - лишь на 8%, разница между группами была достоверной. Доля больных, достигших уровня нормоальбуминурии, на фоне приема валсартана (29,9%) была достоверно выше таковой на фоне приема амлодипина (14,5%). При этом снижение УЭА в группе валсартана начиналось уже с первых недель лечения и на низких дозах (80 мг/сут.). Напротив, в группе амлодипина в первые 8 недель УЭА увеличивался, а снижение его началось лишь после увеличения дозы препарата вдвое (до 10 мг/сут.), то есть на фоне усиления антигипертензивного эффекта. Кроме того, валсартан оказал влияние на УЭА не только у больных АГ, но и у пациентов с исходно нормальным АД. Эти данные позволили предположить, что валсартан способен уменьшать степень альбуминурии независимо от способности снижать АД.
Позднее антипротеинурическая эффективность валсартана при АГ и СД 2 типа получила подтверждение в японском открытом одноцентровом сравнительном исследовании SMART . Было показано, что при одинаковой антигипертензивной эффективности отношение альбумин/креатинин (ОАК) в моче в группе лечения валсартаном достоверно снизилось на 32%, а в группе лечения амлодипином - увеличилось на 18%. Доля пациентов, у которых отмечена ремиссия или регрессия МАУ, была достоверно больше в группе валсартана в сравнении с амлодипином. И в этом исследовании на фоне приема валсартана отмечалось непрерывное прогрессивное уменьшение ОАК. В группе приема амлодипина уменьшение ОАК выявлено лишь у больных, достигших целевых значений АД. При недостижении целевого АД в группе амлодипина ОАК увеличивалось на 40%. Таким образом, вновь подтвердилось предположение о том, что валсартан уменьшает МАУ независимо от снижения АД.
Интересные данные о влиянии различных дозировок валсартана на уровень протеинурии у пациентов с АГ и СД 2 типа получены в исследовании DROP . Пациентов рандомизировали в 3 группы, в которых валсартан назначался в одной из дозировок - 160, 320 или 640 мг в сут. В результате было отмечено достоверное уменьшение УЭА при применении препарата в дозе 160 мг на 36%, а в дозах 320 и 640 мг - на 44 и 48% соответственно. Доля пациентов, достигших нормальных значений УЭА (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Влияние валсартана на конечные точки было убедительно продемонстрировано в исследования Jikei Heart Study, выполненном по инициативе исследователей . В это РКИ включили 3081 больного АГ и/или ИБС, и/или ХСН. Рандомизированные в 2 группы они в дополнение к стандартной терапии получали валсартан (40-160 мг/сут.) или обычное лечение (не включавшее БРА). Исследование было досрочно прекращено по этическим соображениям, поскольку через 3,1 года наблюдения отмечены достоверные преимущества валсартана. На фоне терапии валсартаном было отмечено достоверное снижение риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости на 39%. Кроме того, наблюдалось снижение риска первичного или повторного инсульта на 40%, снижение риска госпитализации по причине стенокардии на 65%, снижение риска госпитализации по причине сердечной недостаточности на 47% и снижение риска развития расслаивающей аневризмы аорты на 81%.
Важным положительным свойством БРА является их способность уменьшать риск развития новых случаев СД у больных АГ, превосходя в этом отношении другие классы антигипертензивных препаратов. Этот эффект был продемонстрирован в отдельных РКИ, в частности, для валсартана в исследовании VALUE и в рамках клинической практики . Крупный мета-анализ 22 РКИ, включавших 143 153 пациента с АГ, не имевших на момент включения в исследования СД, показал, что БРА снижают риск СД de novo почти в 2 раза, превосходя в этом все другие классы антигипертензивных препаратов, включая иАПФ. Это свойство БРА представляется весьма значимым, поскольку неуклонный рост числа больных СД 2 типа во всем мире представляет собой важнейшую медико-социальную проблему.
БРА отличаются благоприятным метаболическим профилем. Показано, например, что валсартан улучшает чувствительность периферических тканей к глюкозе у пациентов с АГ . Поэтому БРА рекомендованы для использования у пациентов с АГ на фоне метаболического синдрома .
Среди преимуществ БРА необходимо отметить и позитивное влияние на такой важнейший аспект качества жизни, как сексуальная функция у мужчин и женщин с АГ. Это было убедительно продемонстрировано для валсартана . Возможно, это является одним из наиболее значимых факторов, объясняющих максимально длительное сохранение пациентами приверженности к назначенному лечению БРА .
Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают выраженным антигипертензивным действием, комплексом органопротективных свойств и доказанным влиянием на важнейшие конечные точки. Великолепный профиль переносимости и безопасности у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом, а также высокие показатели приверженности к лечению БРА позволяют рекомендовать более широкое использование препаратов этой группы, в частности, валсартана, в лечении артериальной ги-пер-тензии.

Литература
1. 2003 European Society of Hypertension -European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003;21(6):1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.
3. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. 2008 г.
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specific compepitive antagonist of the vascular action of angiotensin II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensin II receptor antagonists: A new approach to blockade of the renin-angiotensin system. Am heart J. 1994; 127:1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM.Blood pressure lowering efficacy of angiotensin receptor blockers for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD003822.
8. Holwerda et al. J Hypertens 1996;14(9):1147-1151.
9. Mallion et al. Blood Press Monit 1997;2(4):179-184.
10. Ridker et al. Hypertension 2006;48(1):73-79.
11. Neutel et al. Clin Ther 1997;19(3):447-458.
12. Weir et al. J Clin Hypertens 2006;8(5;suppl A):A102 (P-232).
13. Hermida et al. Hypertension 2003;42:283-290.
14. Fogari et al. Eur J Clin Pharmacol 2004 Feb;59(12):863-8.
15. Malacco et al. Clin Ther 2003;25:2765-2780.
16. Malacco E et al. Am J Hypertens. 2003;16:126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE.A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med. 2003 Jul;115(1):41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B et al. The Efficacy of Valsartan in Essential Hypertension and its Effects on Left Ventricular Hypertrophy. Blood Pressure 2002; 11: 53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Influence of the angiotensin II antagonist valsartan on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Circulation 1998; 98: 2037-42.
20. Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Valsartan for prevention of restenosis after stenting of type B2/C lesions: the VAL-PREST trial. J Invasive Cardiol 2001; 13: 93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W et al. Valsartan versus ACE inhibition after bare metal stent implantation-results of the VALVACE trial. Int J Cardiol 2005; 98: 331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Reduced Incidence of New Onset Atrial Fibrillation with Angiotensin II Receptor Blockade: The VALUE-Trial. J Hypertens 2006; 24 (Suppl.): S3.
24. Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF.Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):30-48.
26. Viberti G et al. Circulation. 2002;106:672-678.
27. The Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART) Group. Reduction of Microalbuminuria in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care; 2007:30,6:1581-1583.
28. Hollenberg et al. American Heart Association 2006 (abstract).
29. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet 2007; 369: 1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hypertens 2006; 24: 1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Risk of diabetes in a real-world setting among patients initiating antihypertensive therapy with valsartan or amlodipine. J Hum Hypertens 2007; 21: 374-80.
32. WJ Elliott, PM Meyer. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201 -07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. The effects of valsartan on insulin sensitivity in patients with primary hypertension. J Int Med Res 2002; 30: 15-20.
34. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Москва, 2007. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; приложение 2: 3-26.
35. Fogari R, Preti P, Derosa G et al. Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 177-80.
36. Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am J Hypertens 2001; 14: 27-31.
37. Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Effect of valsartan and atenolol on sexual behavior in hypertensive postmenopausal women. Am J Hypertens 2004; 17: 77-81.
38. Bloom BS. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin Ther 1998; 20: 671-81.

В 1998 г. исполнилось 100 лет со дня открытия ренина шведским физиологом Р. Тигерштедтом. Спустя почти 50 лет после этого, в 1934 г., Гольдблатт и соавторы на модели ренинзависимой АГ впервые доказали ключевую роль этого гормона в регуляции уровня АД. Синтез ангиотензина II Браун-Менендесом (1939) и Пейджем (1940) явился еще одной ступенью на пути к оценке физиологической роли ренин-ангиотензи-новой системы. Разработка первых ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы в 70-х годах (тепротида, саралазина, а затем - каптоприла, эналаприла и др.) впервые позволила повлиять на функции этой системы. Следующим событием стало создание соединений, селективно блокирующих рецепторы ангиотензина II. Их избирательная блокада является принципиально новым подходом к устранению негативных эффектов активации ренин-ангиотензиновой системы. Создание этих препаратов открыло новые перспективы в лечении АГ, сердечной недостаточности, диабетической нефропатии.

В соответствии с классическими представлениями основной эффекторный гормон ренин-ангиотензиновой системы ангиотензин II образуется в системном кровотоке в результате каскада биохимических реакций. В 1954 г. L. Skeggs и группа специалистов из Кливленда установили, что ангиотензин представлен в циркулирующей крови двумя формами: в виде декапептида и октапептида, впоследствии получивших название ангиотензин I и ангиотензин II.

Ангиотензин I образуется в результате его отщепления от ангиотензиногена, вырабатываемого клетками печени. Реакция осуществляется под действием ренина. В дальнейшем этот неактивный декаптид подвергается воздействию АПФ и в процессе химической трансформации превращается в активный октапептид ангиотензин II, являющийся мощным вазоконстрикоторным фактором.

Помимо ангиотензина II физиологические эффекты ренин-ангиотензиновой системы осуществляются еще несколькими биологически активными веществами. Наиболее важным из них является ангиотензин(1-7), образующийся преимущественно из ангиотензина I, а также (в меньшей степени) - из ангиотензина II. Гептапептид(1-7) оказывает вазодилатирующее и антипролиферативное действие. На секрецию альдостерона он, в отличие от ангиотензина II, не оказывает влияния.

Под воздействием протеиназ из ангиотензина II образуется еще несколько активных метаболитов - ангиотензин III, или ангиотензин(2-8) и ангиотензин IV, или ангиотензин(3-8). С ангиотензином III связаны процессы, способствующие повышению АД, - стимуляция рецепторов ангиотензина и образование альдостерона.

Исследования последних двух десятилетий показали, что ангиотензин II образуется не только в системном кровотоке, но и в различных тканях, где обнаружены все компоненты системы ренин-ангиотензин (ангиотензиноген, ренин, АПФ, рецепторы ангиотензина), а также выявлена экспрессия генов ренина и ангиотензина II. Значение тканевой системы обусловлено ее ведущей ролью в патогенетических механизмах формирования заболеваний сердечно-сосудистой системы на органном уровне.

В соответствии с концепцией о двухкомпонентности ренин-ангиотензиновой системы системному звену отводят ведущую роль в ее кратковременных физиологических эффектах. Тканевое звено ренин-ангиотензиновой системы обеспечивает долговременное действие на функцию и структуру органов. Вазоконстрикция и освобождение альдостерона в ответ на стимуляцию ангиотензином являются немедленными реакциями, возникающими в течение секунд, в соответствии с их физиологической ролью, которая заключается в поддержке кровообращения после кровопотери, дегидратации или при ортостатических изменениях. Другие эффекты - гипертрофия миокарда, сердечная недостаточность - развиваются в течение длительного периода. Для патогенеза хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы медленные ответы, осуществляемые на тканевом уровне, более важны, чем быстрые, реализуемые системным звеном ренин-ангиотензиновой системы.

Помимо АПФ-зависимого превращения ангиотензина I в ангиотензин II установлены альтернативные пути его образования. Было выявлено, что накопление ангиотензина II продолжается, несмотря на почти полную блокаду АПФ с помощью его ингибитора эналаприла. В последующем было установлено, что на уровне тканевого звена ренин-ангиотензиновой системы образование ангиотензина II происходит без участия АПФ. Превращение ангиотензина I в ангиотензин II осуществляется с участием других ферментов - тонина, химаз и катепсина. Эти специфические протеиназы способны не только конвертировать ангиотензин I в ангиотензин II, но и отщеплять ангиотензин II непосредственно от ангиотензиногена без участия ренина. В органах и тканях ведущее место занимают независимые от АПФ пути образования ангиотензина II. Так, в миокарде человека около 80% его образуется без участия АПФ.

Рецепторы ангиотензина II

Основные эффекты ангиотензина II осуществляются через его взаимодействие со специфическими клеточными рецепторами. В настоящее время выделено несколько типов и подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4. У человека обнаружены только АТ1, — и АТ2-рецепторы. Первый тип рецепторов подразделяется на два подтипа - АТ1А и АТ1В. Ранее считали, что АТ1А- и АТ2В-подтипы имеются только у животных, но в настоящее время они идентифицированы и у человека. Функции этих изоформ окончательно не ясны. АТ1А-рецепторы превалируют в гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, яичниках и в гипоталамусе. Преобладание АТ1А-рецепторов в гладких мышцах сосудов свидетельствует об их роли в процессах вазоконстрикции. В связи с тем что АТ1В-рецепторы превалируют в надпочечниках, матке, передней доле гипофиза, можно полагать, что они вовлечены в процессы гормональной регуляции. Предполагается наличие АТ1С — подтипа рецепторов у грызунов, однако точная их локализация не установлена.

Известно, что все сердечно-сосудистые, а также экстракардиальные эффекты ангиотензина II опосредуются преимущественно через АТ1 -рецепторы.

Они обнаружены в тканях сердца, печени, мозга, почек, надпочечников, матки, эндотелиальных и гладкомышечных клетках, фибробластах, макрофагах, периферических симпатических нервах, в проводящей системе сердца.

Об АТ2 -рецепторах известно значительно меньше, чем о рецепторах АТ1-типа. АТ2 -рецептор впервые был клонирован в 1993 г., установлена его локализация на Х-хромосоме. Во взрослом организме АТ2-рецепторы представлены в высоких концентрациях в мозговом слое надпочечников, в матке и яичниках, обнаружены они также в сосудистом эндотелии, сердце и различных областях мозга. В эмбриональных тканях АТ2-рецепторы представлены значительно шире, чем во взрослых и являются в них преобладающими. Вскоре после рождения АТ2-рецептор «выключается» и активируется при определенных патологических состояниях, таких, как ишемия миокарда, сердечная недостаточность, повреждение сосудов. То, что АТ2-рецепторы наиболее широко представлены в тканях плода и их концентрация резко снижается в первые недели после рождения, свидетельствует об их роли в процессах, связанных с клеточным ростом, дифференциацией и развитием.

Считают, что АТ2-рецепторы опосредуют апоптоз - запрограммированную гибель клетки, являющуюся закономерным следствием процессов ее дифференциации и развития. Благодаря этому стимуляция АТ2-рецепторов оказывает антипролиферативное действие.

АТ2-рецепторы считают физиологическим противовесом АТ1-рецепторов. Очевидно, они контролируют избыточный рост, опосредованный через АТ1-рецепторы или другие факторы роста, а также уравновешивают вазоконстрикторный эффект стимуляции АТ1-рецепторов.

Полагают, что основным механизмом вазодилатации при стимуляции АТ2-рецепторов является образование оксида азота (NО) эндотелием сосудов.

Эффекты ангиотензина II

Сердце

Влияние ангиотензина II на сердце осуществляется как прямо, так и опосредованно - через повышение симпатической активности и концентрации альдостерона в крови, увеличение постнагрузки вследствие вазоконстрикции. Прямое действие ангиотензина II на сердце заключается в инотропном эффекте, а также в усилении роста кардиомиоцитов и фибробластов, что способствует гипертрофии миокарда.

Ангиотензин II участвует в процессах прогрессирования сердечной недостаточности, вызывая такие неблагоприятные эффекты, как повышение пред- и постнагрузки на миокард в результате веноконстрикции и сужения артериол с последующим увеличением венозного возврата крови к сердцу и повышением системного сосудистого сопротивления; альдостеронзависимую задержку жидкости в организме, ведущую к увеличению объема циркулирующей крови; активацию симпатико-адреналовой системы и стимуляцию процессов пролиферации и фиброэластоза в миокарде.

Сосуды

Взаимодействуя с АТ,-рецепторами сосудов, ангиотензин II оказывает вазоконстрикторное действие, приводящее к повышению АД.

Повышению ОПСС способствует также обусловленная ангиотензином II гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток, гиперпродукция коллагена стенкой сосудов, стимуляция синтеза эндотелина, а также инактивация NO-обусловленной релаксации сосудов.

Вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II в различных отделах сосудистого русла неодинаковы. Наиболее выраженная вазоконстрикция вследствие его воздействия на АТ,-рецепторы наблюдается в сосудах брюшины, почек и кожи. Менее значимый вазоконстрикторный эффект проявляется в сосудах мозга, легких, сердца и скелетных мышц.

Почки

Почечные эффекты ангиотензина II играют существенную роль в регуляции уровня АД. Активация АТ1-рецепторов почек способствует задержке натрия и, следовательно, жидкости в организме. Этот процесс реализуется посредством увеличения синтеза альдостерона и прямого действия ангиотензина II на проксимальный отдел нисходящего канальца нефрона.

Сосуды почек, особенно эфферентные артериолы, чрезвычайно чувствительны к ангиотензину II. Повышая сопротивление афферентных почечных сосудов, ангиотензин II вызывает уменьшение почечного плазмотока и снижение скорости клубочковой фильтрации, а сужение эфферентных артериол способствует увеличению клубочкового давления и появлению протеинурии.

Локальное образование ангиотензина II оказывает определяющее влияние на регуляцию функции почек. Он прямо действует на почечные канальцы, повышая реабсорбцию Na+, способствует сокращению мезангиальных клеток, что уменьшает общую площадь поверхности клубочков.

Нервная система

Эффекты, обусловленные влиянием ангиотензина II на ЦНС, проявляются центральными и периферическими реакциями. Воздействие ангиотензина на центральные структуры вызывает повышение уровня АД, стимулирует высвобождение вазопрессина и адренокортикотропного гормона. Активация ангиотензиновых рецепторов периферических отделов нервной системы приводит к усилению симпатической нейротрансмиссии и угнетению обратного захвата норадреналина в нервных окончаниях.

Другие жизненно важные эффекты ангиотензина II - это стимуляция синтеза и освобождения альдостерона в клубочковой зоне надпочечников, участие в процессах воспаления, атерогенеза, регенерации. Все эти реакции играют важную роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Препараты, блокирующие рецепторы ангиотензина II

Попытки достичь блокады ренин-ангиотензиновой системы на уровне рецепторов предпринимались давно. В 1972 г. был синтезирован пептидный антагонист ангиотензина II саралазин, однако он не нашел терапевтического применения из-за короткого периода полувыведения, частичной агонистической активности и необходимости внутривенного введения. Основой для создания первого непептидного блокатора ангиотензиновых рецепторов явились исследования японских ученых, которые в 1982 г. получили данные о наличии у производных имидазола способности блокировать АТ1-рецепторы. В 1988 г. группой исследователей во главе с Р. Timmermans был синтезирован непептидный антагонист ангиотензина II лосартан, ставший прототипом новой группы антигипертензивных средств. Применяется в клинике с 1994 г.

В дальнейшем был синтезирован ряд блокаторов АТ1-рецепторов, однако в настоящее время клиническое применение нашли только несколько препаратов. Они различаются между собой по биодоступности, уровню абсорбции, распределению в тканях, скорости элиминации, наличию или отсутствию активных метаболитов.

Основные эффекты блокаторов АТ1-рецепторов

Эффекты антагонистов ангиотензина II обусловлены их способностью связываться со специфическими рецепторами последнего. Обладая высокой специфичностью и предотвращая действие ангиотензина II на уровне тканей, эти препараты обеспечивают более полную блокаду ренин-ангиотензиновой системы по сравнению с ингибиторами АПФ. Преимуществом блокаторов АТ1-рецепторов перед ингибиторами АПФ является также отсутствие повышения уровня кининов при их применении. Это позволяет избежать таких нежелательных побочных реакций, обусловленных накоплением брадикинина, как кашель и ангионевротический отек.

Блокада АТ1-рецепторов антагонистами ангиотензина II приводит к подавлению его основных физиологических эффектов:

• вазоконстрикции
• синтеза альдостерона
• освобождения катехоламинов из надпочечников и пресинаптических мембран
• выделения вазопрессина
• замедление процесса гипертрофии и пролиферации в стенке сосудов и миокарде

Гемодинамические эффекты

Основным гемодинамическим эффектом блокаторов АТ1-рецепторов является вазодилатация и, следовательно, снижение уровня АД.

Антигипертензивная эффективность препаратов зависит от исходной активности ренин-ангиотензиновой системы: у больных с высокой активностью ренина они действуют более сильно.

Механизмы, через которые антагонисты ангиотензина II снижают сосудистое сопротивление, следующие:

• подавление вазоконстрикции и гипертрофии сосудистой стенки, обусловленных ангиотензином II
• снижение реабсорбции Na+ вследствие прямого действия ангиотензина II на почечные канальцы и через снижение освобождения альдостерона
• устранение симпатической стимуляции, обусловленной ангиотензином II
• регуляция барорецепторных рефлексов за счет ингибирования структур ренин-ангиотензиновой системы в ткани головного мозга
• увеличение содержания ангиотензина который стимулирует синтез вазодилататорных простагландинов
• снижение высвобождения вазопрессина
• модулирующее действие на эндотелий сосудов
• усиление образования оксида азота эндотелием за счет активации АТ2-рецепторов и брадикининовых рецепторов повышенным уровнем циркулирующего ангиотензина II

Все блокаторы АТ1-рецепторов оказывают длительное антигипертензивное действие, которое продолжается в течение 24 ч. Оно проявляется через 2-4 нед терапии и достигает максимума к 6-8-й неделе лечения. Большинство препаратов оказывают дозозависимое снижение АД. Они не нарушают его нормальный суточный ритм. Имеющиеся клинические наблюдения свидетельствуют, что при длительном назначении блокаторов ангиотензиновых рецепторов (в течение 2 лет и более) устойчивость к их действию не развивается. Отмена лечения не приводит к «рикошетному» повышению АД. Блокаторы АТ1-рецепторов не снижают уровень АД, если он находится в пределах нормальных значений.

При сравнении с антигипертензивными препаратами других классов отмечено, что блокаторы АТ1-рецепторов, оказывая аналогичный антигипертензивный эффект, вызывают меньше побочных эффектов и лучше переносятся больными.

Действие на миокард

Снижение уровня АД при применении блокаторов АТ1-рецепторов не сопровождается повышением ЧСС. Это может быть обусловлено как уменьшением периферической симпатической активности, так и центральным действием препаратов вследствие угнетения активности тканевого звена ренин-ангиотензиновой системы на уровне структур головного мозга.

Особенно важное значение имеет блокада активности этой системы непосредственно в миокарде и сосудистой стенке, что способствует регрессии гипертрофии миокарда и сосудистой стенки. Блокаторы АТ1-рецепторов не только угнетают факторы роста, действие которых опосредуется через активацию АТ1-рецепторов, но и воздействуют на АТ2-рецепторы. Подавление АТ1-рецепторов способствует усилению стимуляции АТ2-рецепторов вследствие увеличения содержания ангиотензина II в плазме крови. Стимуляция АТ2-рецепторов замедляет процессы роста и гиперплазии гладких мышц сосудов и эндотелиальных клеток, а также подавляет синтез коллагена фибробластами.

Влияние блокаторов АТ1 -рецепторов на процессы гипертрофии и ремоделирования миокарда имеет терапевтическое значение влечении ишемической и гипертензивной кардиомиопатии, а также кардиосклероза у пациентов с ИБС. В экспериментальных работах показано, что препараты этого класса повышают коронарный резерв. Это связано с тем, что колебания коронарного кровотока зависят от тонуса коронарных сосудов, диастолического перфузионного давления, конечно-диастолического давления в ЛЖ-факторов, модулируемых антагонистами ангиотензина II. Блокаторы АТ1-рецепторов также нейтрализуют участие ангиотензина II в процессах атерогенеза, уменьшая атеросклеротическое поражение сосудов сердца.

Действие на почки

Почки - орган-мишень при АГ, на функцию которого блокаторы АТ1-рецепторов оказывают существенное влияние. Блокада АТ1-рецепторов в почках способствует снижению тонуса эфферентных артериол и увеличению почечного плазмотока. При этом скорость клубочковой фильтрации не изменяется или увеличивается.

Блокаторы АТ1-рецепторов, способствуя дилатации эфферентных почечных артериол и уменьшению внутриклубочкового давления, а также подавляя почечные эффекты ангиотензина II (повышение реабсорбции натрия, нарушение функции мезангиальных клеток, активация процессов склерозирования клубочков), предупреждают прогрессирование почечной недостаточности. Благодаря избирательному снижению тонуса эфферентных артериол и, следовательно, снижению внутриклубочкового давления, препараты уменьшают протеинурию у больных с гипертензивной и диабетической нефропатией.

Однако необходимо помнить, что у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии блокаторы АТ1-рецепторов могут вызывать повышение уровня креатинина в плазме крови и острую почечную недостаточность.

Блокада АТ,-рецепторов оказывает умеренное натрийуретическое действие посредством прямого подавления реабсорбции натрия в проксимальном канальце, а также вследствие угнетения синтеза и высвобождения альдостерона. Снижение обусловленной альдостероном реабсорбции натрия в дистальном канальце способствует некоторому диуретическому эффекту.

Лосартан, единственный препарат из блокаторов АТ1-рецепторов, оказывает дозозависимое урикозурическое действие. Этот эффект не зависит от активности ренин-ангиотензиновой системы и употребления поваренной соли. Механизм его еще окончательно не ясен.

Нервная система

Блокаторы АТ, -рецепторов замедляют нейротрансмиссию, угнетая периферическую симпатическую активность посредством блокады пресинаптических адренергических рецепторов. При экспериментальном интрацеребральном введении препаратов происходит подавление центральных симпатических ответов на уровне паравентрикулярных ядер. В результате действия на ЦНС снижается высвобождение вазопрессина, уменьшается чувство жажды.

Показания к применению блокаторов АТ1-рецепторов и побочные эффекты

В настоящее время единственным показанием к применению блокаторов АТ1-рецепторов является АГ. Целесообразность их применения у пациентов с ГЛЖ, хронической сердечной недостаточностью, диабетической нефропатией уточняется в процессе клинических испытаний.

Отличительной особенностью нового класса антигипертензивных препаратов является хорошая, сравнимая с плацебо, переносимость. Побочные эффекты при их применении наблюдаются значительно реже, чем при использовании . В отличие от последних, применение антагонистов ангиотензина II не сопровождается накоплением брадикинина и появлением обусловленного этим кашля. Значительно реже наблюдается также ангионевротический отек.

Подобно ингибиторам АПФ, эти средства могут вызывать достаточно быстрое снижение АД при ренинзависимых формах АГ. У больных с двусторонним сужением почечных артерий почек возможно ухудшение функции почек. У пациентов с ХПН существует риск развития гиперкалиемии в связи с угнетением высвобождения альдостерона в процессе лечения.

Применение блокаторов АТ1-рецепторов в период беременности противопоказано, в связи с возможностью нарушений развития плода и его гибели.

Несмотря на вышеупомянутые нежелательные эффекты, блокаторы АТ1-рецепторов являются наиболее хорошо переносимой больными группой антигипертензивных препаратов с наименьшей частотой развития побочных реакций.

Антагонисты АТ1-рецепторов хорошо сочетаются практически со всеми группами антигипертензивных средств. Особенно эффективно их сочетание с .

Лосартан

Представляет собой первый непептидный блокатор АТ1-рецепторов, ставший прототипом этого класса антигипертензивных препаратов. Он является производным бензилимидазола, не имеет агонистической активности к АТ1-рецепторам, которые блокирует в 30 000 раз активнее,чем АТ2-рецепторы. Период полувыведения лосартана короткий - 1,5- 2,5 ч. При первом прохождении через печень лосартан подвергается метаболизму с образованием активного метаболита ЕРХ3174, который в 15- 30 раз активнее лосартана и имеет более длительный период полувыведения - от 6 до 9 ч. Основные биологические эффекты лосартана обусловлены этим метаболитом. Как и лосартан, он характеризуется высокой селективностью к АТ1-рецепторам и отсутствием агонистической активности.

Биодоступность лосартана при приеме внутрь составляет только 33%. Его выведение осуществляется с желчью (65%) и мочой (35%). Нарушение функции почек незначительно влияет на фармакокинетику препарата, тогда как при дисфункции печени клиренс обоих действующих агентов уменьшается, а концентрация их в крови повышается.

Некоторые авторы полагают, что повышение дозы препарата более 50 мг в сутки не дает дополнительного антигипертензивного эффекта, тогда как другие наблюдали более существенное снижение АД при повышении дозы до 100 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не приводит к повышению эффективности препарата.

Большие надежды связывали с применением лосартана у больных с хронической сердечной недостаточностью. Основанием послужили данные исследования ELITE (1997), в котором терапия лосартаном (50 мг/сут) в течение 48 нед способствовала снижению риска смерти на 46% у больных с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с каптоприлом, назначавшимся по 50 мг 3 раза в сутки. Поскольку это исследование было проведено на сравнительно небольшом контингенте (722) больных, было предпринято более масштабное исследование ELITE II (1992), включившее 3152 пациента. Целью явилось изучение влияния лосартана на прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью. Однако результаты этого исследования не подтвердили оптимистический прогноз - смертность больных на фоне лечения каптоприлом и лосартаном была практически одинаковой.

Ирбесартан

Ирбесартан представляет собой высокоспецифический блокатор АТ1-рецепторов. По химической структуре он относится к производным имидазола. Обладает высоким сродством к АТ1-рецепторам, в 10 раз превосходя по селективности лосартан.

При сравнении антигипертензивного эффекта ирбесартана в дозе 150- 300 мг/сут и лосартана в дозе 50- 100 мг/сут отмечено, что через 24 ч после приема ирбесартан более значительно снижал ДАД, чем лосартан. Через 4 нед терапии повышать дозу для достижения целевого уровня ДАД (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

В многочисленных исследованиях установлено, что блокада активности ренин-ангиотензиновой системы оказывает защитное действие на почки у больных с АГ, диабетической нефропатией и протеинурией. В основе этого эффекта лежит инактивирующее действие препаратов на внутри почечное и системное действие ангиотензина II. Наряду с системным снижением АД, что само по себе оказывает защитное действие, нейтрализация эффектов ангиотензина II на органном уровне способствует снижению сопротивления эфферентных артериол. Это приводит к снижению внутриклубочкового давления с последующим уменьшением протеинурии. Можно ожидать, что ренопротекторный эффект блокаторов АТ1-рецепторов может оказаться более значимым, чем эффект ингибиторов АПФ. Блокаторы АТ1-рецепторов селективно действуют на уровне АТ1-рецептора, более полно блокируют ренин-ангиотензиновую систему в ткани почек, так как препятствуют эффектам ангиотензина II любого происхождения.

В нескольких исследованиях изучали ренопротекторное действие ирбесартана у больных с АГ и сахарным диабетом II типа с протеинурией. Препарат уменьшал протеинурию и замедлял процессы гломерулосклероза.

В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению ренопротекторного действия ирбесартана у больных с диабетической нефропатией и АГ. В одном из них, IDNT, изучается сравнительная эффективность ирбесартана и амлодипина у больных с АГ на фоне диабетической нефропатии.

Телмисартан

Телмисартан оказывает ингибирующее действие на АТ1-рецепторы, в 6 раз превосходящее таковое лосартана. Является липофильным препаратом, благодаря чему хорошо проникает в ткани.

Сравнение антигипертензивной эффективности телмисартана с другими современными средствами показывает, что он не уступает ни одному из них.

Эффект телмисартана является дозозависимым. Повышение суточной дозы с 20 мг до 80 мг сопровождается двукратным усилением действия на САД, а также более существенным уменьшением ДАД. Повышение дозы более 80 мг в сутки не дает дополнительного снижения АД.

Валсартан

Стойкое снижение САД и ДАД наступает через 2-4 нед регулярного приема, как и других блокаторов АТ1-рецепторов. Усиление эффекта наблюдается через 8 нед. Суточное мониторирование АД свидетельствует, что валсартан не нарушает нормальный циркадный ритм, а показатель Т/Р составляет, по разным данным, 60-68%. Эффективность не зависит от пола, возраста и расы. Валсартан не уступает по антигипертензивной эффективности амлодипину, гидрохлоротиазиду и лизиноприлу, превосходя их по переносимости.

В исследовании VALUE, которое начато в 1999 г. и включает 14 400 больных с АГ из 31 страны, сравнительная оценка эффективности влияния валсартана и амлодипина на конечные точки позволит решить вопрос о наличии у них, как у сравнительно новых препаратов, преимуществ по влиянию на риск развития осложнений у больных с АГ по сравнению с диуретиками и .

Catad_tema Сердечная недостаточность - статьи

Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть II

»» № 1 "2000

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.
Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Стремление повысить эффективность медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН) заставляет использовать другие лекарственные препараты в комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретиками, сердечными гликозидами и бета-адреноблокаторами. В 80-е годы проводились рандомизированные исследования, чтобы оценить эффективность и безопасность у больных с ХСН лекарственных препаратов, относящихся к классам блокаторов альдостероновых рецепторов, антиаритмических препаратов, блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, вазодилататоров и негликозидных инотропных препаратов.

Блокаторы альдостероновых рецепторов

Новый подход к лечению ХСН связан с использованием блокаторов альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов - спиронолактона и эплеренона, которые в прошлом рассматривались всего лишь в качестве представителей одной из подгрупп калийсберегающих диуретиков .

До недавнего времени блокатор альдостероновых рецепторов спиронолоктон (альдактон, верошпирон, спиронол) при ХСН применялся лишь в качестве калийсберегающего средства для коррекции гипокалиемии, вызываемой петлевыми и тиазидными диуретиками. В 90-е годы при лечении ХСН стали широко использоваться ингибиторы АПФ, которые способны эффективно предотвращать развитие гипокалиемии у больных, получающих петлевые и тиазидные диуретики. В результате этого у больных с ХСН гиперкалиемия теперь встречается гораздо чаще, чем гипокалиемия. И поэтому в подавляющем большинстве случаев у больных с ХСН, получающих ингибиторы АПФ, нет оснований опасаться развития гипокалиемии, а значит, и назначать калийсберегающие диуретики.

Для ХСН характерны повышенные концентрации альдостерона в плазме крови. По некоторым наблюдениям, при ХСН гиперальдостеронемия является прогностически неблагоприятным признаком.

Гиперальдостеронемия у больных с ХСН связана не только с повышенной секрецией альдостерона в результате гиперактивности ренин-ангиогензиновой системы (РАС), но и с уменьшением его инактивации в печени. В свою очередь, нарушение инактивации альдостерона может быть следствием как снижения печеночного кровотока, так и нарушения его захвата гепатоцитами. Известно, что нарушение деграции альдостерона в печени, само по себе может служить причиной 3-4-кратного повышения его плазменных концентраций за счет значительного удлинения периода полужизни альдостерона в плазме крови с 30-35 до 70-100 мин. Недавно обнаружено, что альдостерон играет важную роль в патогенезе ХСН. Альдостерон не только регулирует водно-электролитный гомеостаз, способствуя задержке натрия и усиливая выведение калия н магния почками. Длительный гиперальдостеронизм, как оказалось, вызывает структурные изменения в сердечно-сосудистой системе. В частности, гиперальдостеронизм способствует развитию гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов и повышенному синтезу коллагена в сердце и стенке артерий. Предполагают что повышенные концентрации альдостерона в плазме крови являются одной из причин развития гипертрофии и диффузного интерстициального фиброза миокарда, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с ХСН.

Двойным механизмом гиперальдостеронемии у больных с ХСН объясняется, почему подавление чрезмерной активности РАС с помощью ингибиторов АПФ не приводит к нормализации плазменных концентраций альдостерона. Для ослабления нежелательных эффектов гиперальдостеронемии требуется применение специфических антагонистов альдостерона, среди которых наиболее известным является спиронолактон.

Спиронолактон является специфическим блокатором альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов, которые, помимо почечных канальцев и надпочечников, обнаружены в сердце и стенке артерий. Спиронолактон может также тормозить активность альдостеронсинтетазы и, таким образом, уменьшать синтез альдостерона. Кроме того, он тормозит активность 5альфа-редуктазы. В результате уменьшается образование альфа-изомера альдостерона, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем его бета-изомер.

Недавно в эксперименте было показано, что спиронолактон предотвращает ремоделирование сердечно-сосудистой системы, вызываемое альдостероном. При совместном назначении альдостерона и спиронолактона не развивается ни гипертрофия левого желудочка, ни миокардиофиброз .

Учитывая антагонизм спиронолактона в отношении неблагоприятных эффектов альдостерона у больных с ХСН, было предпринято рандомизированное плацебо-контролирумое исследование RALES Mortality Trial.

Целью этого исследования было оценить влияние низких доз спиронолактона на смертность больных с ХСН III-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка менее 35%, которые получали стандартную терапию, включавшую ингибиторы АПФ, петлевые диуретики и сердечные гликозиды. После рандомизации 822 больных дополнительно получали спиронолактон (25 мг/сут) и 841 больной - плацебo.

В августе 1998 г. исследование RALES Mortality Trial было досрочно приостановлено после того, как была обнаружена значительно более низкая смертность в группе больных, леченных спиронолактоном, по сравнению с контрольной группой. Смертность от всех причин в группе больных, леченных спиронолактоном, была на 27% ниже, чем среди больных, получавших плацебо (95%-й доверительный интервал от 14 до 37%; р=0,0001). Смертность от сердечных причин снизилась на 31%, общее число госпитализаций - примерно на 17%, а госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН - примерно на 36%. Общее число случаев смерти и госпитализаций при добавлении спиронолактона уменьшилось примерно на 22% (р<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Таким образом, в исследовании RALES Mortality Trial было показано, что применение блокатора альдостероновых рецепторов спиронолактона позволяет значительно улучшить выживаемость больных с тяжелой ХСН.

Эплеренон является более селективным, чем спиронолактон, блокатором альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов, поэтому вероятность развития гинекомастии при его применении значительно ниже, чем при использовании спиронолактона.

Амиодарон и дофетилид

Если не считать бета-адреноблокаторов, то амиодарон, по существу, является единственным антиаритмическим препаратом, который может использоваться для длительной терапии нарушений желудочкового ритма, а значит, и для профилактики внезапной смерти у больных с ХСН. Перспективным представляется также применение дофетилида, нового антиаритмического препарата, относящегося к III классу по классификации Е. Vaughan Williams-B. Singh-D. Harrison.

В начале 90-х были выполнены два крупных плацебо-контролируемых исследования, в которых оценивалась эффективность и безопасность амиодарона у больных с ХСН.

В исследовании GESICA у больных с ХСН II-IV ФК смертность в группе больных, леченных амиодароном, была значительно ниже (на 28%), чем в контрольной группе (р=0,024). Отмечено недостоверное снижение, как случаев внезапной смерти (на 27%), так и случаев смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности (на 23%). Особенно эффективным амиодарон оказался у женщин (снижение смертности на 48%) и у больных с нестойкой желудочковой тахикардией (снижение смертности на 34%) .

Несколько иные данные, касающиеся эффективности амиодарона у больных с ХСН были получены в плацебо-контролируемом равдомизированном исследовании CHF-STAT. В этом исследовании амиодарон не оказывал существенного влияния на прогноз жизни больных с ХСН II-IV ФК. Вместе с тем, отмечена зависимость эффективности длительной терапии амиодароном от этиологии ХСН. Так, наблюдалась отчетливая тенденция к улучшению выживаемости при лечении амиодароном больных с ХСН неишемической этиологии, которые составляли около 30% всех больных, включенных в исследование (р=0,07) .

По сводным данным пяти рандомизированных исследований, у больных с ХСН амиодарон достоверно снижает смертность - в среднем на 17% .

Причины несовпадения результатов исследований GESICA и CHF-STAT не вполне ясны. Возможно, это связано с различиями в составе больных, включенных в исследовании. Например, в исследовании GESICA преобладали (около 60%) больные с ХСН неишемической этиологии, у которых, по данным исследования CHF-STAT, амиодарон, по-видимому, увеличивает выживаемость. В исследовании GESICA амиодарон достоверно улучшал выживаемость лишь у женщин (снижение смертности на 48%), которые составляли около 20% всех больных. Гораздо менее эффективным он был у мужчин - снижение смертности в среднем на 26% (5%-доверительный интервал от -2 до +46%). Между тем, в исследовании CHF-STAT среди больных был всего 1% женщин.

Несмотря на разноречивость результатов исследований GESICA и CHF-STAT, ясно, что амиодарон в дозе до 300 мг/сут может улучшать отдаленный прогноз у больных с ХСН неишемической этиологии, т.е., в первую очередь, у больных дилатационной кардиомиопатией. Амиодарон, по-видимому, в особенности эффективен у женщин, а также у больных с исходной тахикардией (ЧСС>90 уд. в 1 мин) и эпизодами нестойкой желудочковой тахикардии по данным 24-часового мониторирования ЭКГ.

Таким образом, в настоящее время не следует широко использовать амиодарон для лечения бессимптомных и малосимптомных желуцочковых аритмий у больных с систолической дисфункцией левого желудочка с целью профилактики внезапной смерти .

В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании DIAMOND у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка дофетилид недостоверно снижал смертность от всех причин и от сердечных причин - в среднем на 6% и 7%. При этом дофетилид снижал потребность в госпитализации больных в связи с сердечной недостаточностью, что объясняют способностью препарата предупреждать развитие пароксизмов мерцания предсердий .

Следовательно, наряду с бета-адреноблокаторами амиодарон и дофетилид могут использоваться для улучшения прогноза у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка и желудочковыми аритмиями.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов - новая группа лекарственных препаратов, применение которой считается перспективным при лечении ХСН.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов имеют важные преимущества перед ингибиторами АПФ: (1) они более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют активность РАС, так как действуют на более низком уровне - на уровне клеточных рецепторов; (2) их действие более избирательно, так как они подавляют активность лишь РАС, но не оказывают влияния на калликреин-кининовую и другие нейро-гуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН; и (3) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов гораздо лучше переносятся, чем ингибиторы АПФ .

Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более эффективный, более избирательный (селективный) и более специфический подход к торможению чрезмерной активности РАС по сравнению с ингибиторами АПФ, и, к тому же, отличаются превосходной переносимостью.

Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан (козаар), который был синтезирован в 1988 г. В середине 90-х годов завершены клинические испытания других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, таких, каквалзарган, золарзартан, ирбезартан, кандезартан, лозартан, тазозартан, телмизартан и эпрозартан.

Всего в двух длительных рандомизированных исследованиях изучались эффективность и безопасность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов при длительном применении у больных с ХСН.

В многоцентровом исследование ELITE смертность в группе больных с ХСН II-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка не более 40%, леченных лозартаном, была примерно вдвое ниже (в среднем на 46%), чем в группе больных, получавших ингибитор АПФ каптоприл. Общее число случаев смерти и (или) госпитализации в связи с сердечной недостаточностью достоверно снизилось под влиянием лечения лозартаном, в среднем, на 32% .

Данные, полученные в ходе исследования ELITE, могут служить косвенным доказательством высокой эффективности, безопасности и превосходной переносимости лозартана у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. Тем не менее, результаты этих исследований не позволяют рекомендовать широкое использование любых блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов для лечения ХС вместо ингибиторов АПФ. Дело в том, что в рандомизированном контролируемом исследовании RESOLVD не удалось обнаружить каких-либо преимуществ другого блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов (кандезартана) перед ингибитором АПФ эналаприлом у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Исследование RESOLVD было досрочно прекращено после того, как была обнаружена более высокая смертность в группах больных, получавших кандезартан (6,1%) и комбинацию кандезартана и эналаприла (8,7%), по сравнению с больными, леченными эналаприлом (3,7%) . Не столь обнадеживающими оказались результаты исследования ELITE-II, в котором сравнивались эффекты длительной терапии лозартаном и каптоприлом на выживаемость больных с ХСН. В исследовании ELITE-II (в отличие от исследования ELITE-I) общее число случаев смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН в группе больных, леченных лозартаном, было недостоверно меньше, чем в группе получавших каптоприл (на 6%; р=0,21)

Таким образом, в настоящее время нет бесспорных доказательств благоприятного влияния блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на смертность и (или) потребность в госпитализации (по сравнению с ингибиторами АПФ) больных с ХСН. Поэтому блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов рекомендуется использовать для лечения ХСН лишь в тех немногих случаях, когда ингибиторы АПФ не могут использоваться из-за развития ангионевротического отека или мучительного кашля.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция как мощные артериальные вазодилататоры могут быть полезными для уменьшения посленагрузки на левый желудочек у больных с ХСН. С сожалению, все антагонисты кальция обладают отрицательным инотропным действием, которое наиболее выражено у таких кардиоселективных препаратов, как верапамил и дилгиазем. По этой причине верапамил и дилгиазем не подходят для длительной терапии больных с систолической дисфункцией левого желудочка.

Теоретически при ХСН наиболее безопасны вазоселективные антагонисты кальция L-типа из группы производных дигидропиридина, а также антагониста кальция Т-типа мибефрадила. Надежды на то, что при лечении ХСН окажется полезным нифедипин, не оправдались. Добавление нифедипина к стандартной терапии ХСН увеличивало вероятность декомпенсации. Более перспективным оказалось применение при лечении больных с ХСН дигидропиридиновых антагонистов кальция с более высокой вазоселективностью, чем у нифедипина, - амлодипина и фелодипина, а также мибефрадила.

Эффективность и безопасность амлодипина оценивались в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PRAISE, в котором участвовали 1153 больных с ХСН III-IV ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 30% . Общая смертность была недостоверно ниже (в среднем на 16%) в группе больных, леченных амлодипином, чем в контрольной группе. При анализе эффективности амлодипина в зависимости от этиологии ХСН обнаружено, что у больных дилатационной кардиомиопатией добавление амлодипина приводит к снижению смертности, в среднем на 46% (95%-й доверительный интервал от 21 до 63%; р<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Длительные эффекты фелодипина у 450 больных с ХСН II-III ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 45% изучались в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании V-HeFT III. Не обнаружено существенного влияния фелодипина ни на смертность, ни на частоту госпитализаций, хотя он предотвращал ухудшение толерантности больных к физической нагрузке и качества жизни больных .

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании МАСН-I смертность в группе больных с ХСН II-IV ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 35%, леченных антагонистом кальция Т-типа мибефрадилом, была на 12% выше, чем в контрольной группе, однако различия не достигали статистически значимой величины. Вместе с тем, отмечено достоверное увеличение смертности при назначении мибефрадила женщинам, больным с мерцанием предсердий и больным, получающим антиаритмические препараты, которые могут вызывать развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsades de pointes) .

Таким образом, на сегодняшний день амлодипин - единственный антагонист кальция, о котором известно, что он может улучшать выживаемость у больных дилатационной кардиомиопатией с ХСН III-IV ФК, получающих "тройную" комбинированную терапию. Ни фелодипин, ни мибефрадил не улучшают выживаемости больных с ХСН.

Другие вазодилататоры

Наряду с ингибиторами АПФ, блокагорами АТ1-ангиотензиновых рецепторов и антагонистов кальция, другие лекарственные препараты с сосудорасширяющим действием пытаются использовать для уменьшения посленагрузки на левый желудочек у больных с ХСН.

В 1991 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, в котором двойным слепым методом сравнивалась эффективность ингибитора АПФ эналаприла и комбинации гидралазина и изосорбида динитрата у 804 больных с ХСН, леченных дигоксином и диуретиками .

Наблюдение за больными продолжалось от 6 месяцев до 5,7 лет (в среднем 2,5 лет). За время наблюдения общая смертность была несколько ниже среди больных, леченных эналаприлом, по сравнению с больными, получавшими комбинацию гидралазина и изосорбида динитрата (32,8% против 38,2%; р=0,08).

Анализ эффективности эналаприла в различных подгруппах показал, что он достоверно улучшает выживаемость по сравнению с комбированной терапией у больных с ХСН I-II ФК, с нормальными размерами сердца (кардиоторакальный индекс меньше 0,50) и с высокими уровнями ренина и норадреналина в плазме крови. С другой стороны, комбинация гидралазина (до 300 мг/сут) и изосорбида динитрата (до 160 мг/сут) не уступала эналаприлу по эффективности у больных с ХСН III-IV ФК и с незначительной активацией симпатико-адреналовой или ренин-ангиотензиновой систем.

Данные исследования V-HeFT II о благоприятном влиянии комбинации гидралазина и изосорбида динитрата на выживаемость больных с ХСН совпадают с результатами плацебо-контролируемого исследования V-HeFT I (1986), в котором впервые показано, что в первые три года после начала терапии такая комбинация снижает смертность больных с ХСН, в среднем, на 36% (р<0,05).

Следовательно, у некоторых больных с ХСН комбинация гидралазина и изосорбида динитрата может использоваться в качестве альтернативы ингибиторам АПФ, особенно в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или вызывают серьезные побочные эффекты.

Негликозидные инотропные препараты

Негликозидные инотропные препараты обладают более выраженным кардиотоническим действием, чем сердечные гликозиды, и потому одно время они считались более перспективными для улучшения нарушенной сократительной функции левого желудочка у больных с ХСН. К тому же, они могут уменьшать посленагрузку на левый желудочек, так как обладают сосудорасширяющим действием. Отсюда, кстати, другое название негликозидных инотропных препаратов - инодилататоры.

Негликозидные инотропные препараты, предназначенные для приема внутрь, разделяют на следующие группы, в зависимости от механизма действия:

1. Агонисты бета-адренергических рецепторов (ксамотерол, пирбутерол, преналтерол и др.);

2. Ингибиторы фосфодиэстеразы III (амринон, милринон, эноксимон и др.)

3. Агонисты DA-допаминергических рецеторов (ибопамин, фенолдопам и др.); и

4. Препараты со сложным или неизвестным механизмом положительного инотропного действия (веснаринон, левосимендан, пимобендан, флозеквинан, форсколин и др.).

В 80-90-е годы были выполнены несколько десятков рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых у больных с ХСН III-IV ФК изучалась эффективность и безопасность длительной терапии негликозидными инотропными препаратами с различным механизмом действия. Во всех исследованиях смертность в группах больных, получавших эти препараты, была более высокой, чем в контрольных группах. Некоторые из исследований по этой причине были досрочно приостановлены.

Учитывая, что негликозидные инотропные препараты могут увеличивать смертность, они не подходят для длительной терапии больных с ХСН. В редакционной статье журнала "Lancet" J. Niebauer и A. Coats рекомендуют даже наложить мораторий на испытания негаикозидных инотропных препаратов у человека до тех пор, пока в экспериментальных исследованиях не будут получены убедительные доказательства способности этих препаратов удлинять продолжительность жизни. В настоящее время не рекомендуется применять негликозидные инотропные препараты в течение длительного времени даже при лечении больных с тяжелой ХСН. Лишь у больных с рефракторными симптомами ХСН допускается назначение негликозидных инотропных препаратов в форме непрерывный внутривенной инфузии в течение нескольких дней .

Таким образом, основываясь на результатах рандомизированных контролируемых исследований, рекомендуется использовать для длительной терапии больных с ХСН четыре группы лекарственных препаратов: ингибиторы АПФ, тиазидные или петлевые диуретики, сердечные гликозиды и бета-адреноблокаторы . Клиническая эффективность и безопасность этих препаратов сейчас не вызывает сомнений. Ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы, наряду с симптоматическим улучшением, способны снижать потребность в госпитализации и улучшать выживаемость. Тиазидные или петлевые диуретики - единственная группа лекарственных препаратов, которая позволяет устранять задержку жидкости у больных с ХСН. Сердечные гликозиды не улучшают выживаемости, но снижают потребность в госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН и контролируют частоту желудочкового ритма при тахисистолической форме мерцания предсердий.

Другие группы лекарственных препаратов также могут быть полезными в определенных ситуациях, однако применяться они должны лишь в дополнение к "базисным" препаратам или же в тех случаях, когда какой-либо из "базисных" препаратов противопоказан или вызывает серьезные побочные эффекты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лечение и профилактика хронической сердечной недостаточности. //Москва, 1997.
2. Weber К.Т., Brilla С.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. // Circulation, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber К.Т., Brilla С.G., Camphell S.E. et al. Pathological hypertrophy with fibrosis: the structural basis for myocardial failure. //Blood Pressure, 1992, 1: 75-85.
4. Weber К.N., Villarreal D. Heart failure: A salt-sensitive disorder. // Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Update of recent clinical trials in heart failure and myocardial infarction. // Europ. J. Heart Failure, 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. et al. Randomised trial of low-dose aittiodarone in severe congestive heart failure. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. // New Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after myocardial infarction and in congestive heart failure: Meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trial. //Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. The DIAMOND Study Group. A clinical trial of dofetilide in patients with Acute Myocardial infarction and left ventricular dysfunction: the DIAMOND MI study. // Europ. Heart J., 1998; 19 (suppl.): 90 (abstract No P639).
11. Преображенский Д.B., Сидоренко Б.А., Иосава И.К., Сололева Ю.В. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. //Кардиология, 1997; 11:91-95.
12. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Лозартан - блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов: новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности. //Кардиология, 1997; 11:84-87.
13. Pitt В., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., О"Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107-1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Effect of calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril V-He-FT III. // Circulation, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. //New Engl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats и A.J.S. Treating chronic heart failure: time to take stock. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

Антагонисты рецепторов ATII являются новым классом препаратов, блокирующих активность РААС. Они селективно блокируют АТ^рецепторы, устраняя неблагоприятные биологические эффекты АТП (взоконстрикцию, секрецию альдостерона, активацию САС, пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и миокарда). Фармакодинамика антагонистов рецепторов АТП сводится к нейрогуморальному и гемодинамическому (вазодилатирующему) эффекту, что используется в лечении АГ и сердечной недостаточности. Гипотензивное действие продолжается 24 ч при однократном приеме в сутки индекс Т/р >60%. Антипролиферативное действие обусловливает кардиопро- и ренопротекцию. Антагонисты рецепторов АТП имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол клубочков, по сравнению с ингибиторами АПФ увеличивают эффективный почечный кровоток, не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией. Антагонисты рецепторов АТП различаются липофильностью и периодом полувыведения; минимально метаболизируются в печени и имеют билиарную экскрецию, что требует коррекции режима дозирования при нарушениях функции печени (циррозе, билиарной обструкции).

Антагонисты рецепторов АТП хорошо переносятся (близким по уровню к плацебо).

Противопоказаны при гипотонии, гиперкалиемии, дегидратации, стенозе почечных артерий, беременности (I триместр - категория С, триместр - категория D), кормлении грудью, в детском

возрасте.

Ключевые слова: РАСС, ангиотензин II, рецепторы ангиотензина II, антагонисты рецепторов ангиотензина II, фармакодинамика, фармакокинетика.

1990-е ознаменовались созданием нового перспективного класса гипотензивных препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензинальдостероновую систему (РААС) - антагонистов рецепторов АТ11. Появлению этого класса способствовало более глубокое изучение механизмов функционирования АТ-зависимых биологических процессов и открытие в организме человека специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первой лекарственной группой, оказывающей воздействие на РААС, были ингибиторы АПФ, участвующего в превращении неактивного АТ1 в АТ11. В результате достигался вазодилатирующий эффект, благодаря чему ингибиторы АПФ стали широко использоваться в качестве гипотензивных средств. Однако не всегда ингибиторам АПФ удается блокировать образование АТ11 в тканях (тканевых РААС). В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, ТАП и др.), на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. Кроме того, применение ингибиторов АПФ может сопровождается даже активацией альтернативных путей образования АТ11, не связанных с АПФ (рис. 8.1). В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТ11, что может быть причиной их недостаточной эффективности.

Поиск другого подхода к блокированию РААС привел к открытию в организме специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты, и созданию новой группы препаратов, блокирующих эти рецепторы, - антагонистов рецепторов АТ11.

Рис. 8.1. Пути образования АТ11

Наиболее хорошо изучены в настоящее время 2 типа рецепторов к АТ11, выполняющих разные функции: АТ 1 -тип и АТ 2 -тип. (табл. 8.1).

АТ 1 -рецепторы локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через АТ 1 -рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТ11: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадренолина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» - образование ренина.

АТ2 -рецепторы также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции (яичники, матка), в тканях плода их содержится больше, чем в организме взрослого. АТ2 -рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы заживления, репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Количество АТ 2 -рецепторов в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов.

твием и блокируют только биологические эффекты АТ11 на уровне АТ 1 -рецепторов, не изменяя активность АПФ и не вмешиваясь в кининовую систему.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ11, снимают эффекты стимуляции как с АТ1, так и АТ2 -рецепторов. При этом блокируются не только «вредные», но и потенциально «полезные» эффекты АТ11, опосредованные через АТ 2 -рецепторы; в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Антагонисты рецепторов АТ11 обладают селективностью действия только по отношению к АТ 1 -типу рецепторов, тем самым блокируют «вредные» эффекты АТ11 и благодаря увеличению уровня АТ11 и других продуктов деградации АТ (ATIII, ATIV, AT 1-7) вследствие блокирования механизма отрицательной «обратной» связи приводят к стимуляции АТ 2 -рецепторов.

Сравнение гуморальных эффектов ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП представлено в табл. 8.2.

Таблица 8.2

Сравнение влияния антагонистов ATi-рецепторов и ингибиторов АПФ

на РААС

ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первым неселективным антагонистом АТ-рецепторов был препарат пептидной природы - саралазин, не нашедший широкого клинического применения ввиду быстрого распада в организме и внутривенного способа введения.

В настоящее время созданы непептидные антагонисты рецепторов АТП. По химическому строению антагонисты рецепторов АТП относятся к 4 группам:

Бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан);

Небифениловые производные тетразола (телмисартан);

Небифениловые не тетразолы (эпросартан);

Негетероциклические производные (валсартан).

Некоторые антагонисты рецепторов АТП являются фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан); другие - представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан) (табл. 8.3).

Антагонисты рецепторов АТП отличаются более высокой степенью селективности к АТ 1 -рецепторам, чем к АТ 2 -рецепторам (показатель АТ 1 -селективности составляет 10000-30000:1).

Таблица 8.3

Классификация антагонистов рецепторов АТП

Фармакология антагонистов АТ 1 -рецепторов различается по силе связывания с рецепторами (аффинности) и характером связи (конкурентным или неконкурентным). Первый антагонист АТ 1 -рецепторов лозартан характеризуется самой слабой аффинностью к АТ 1 -рецепторам, но его активный метаболит (EXP-3174) в 10 раз сильнее лозартана. В этой связи лозартан стали рассматривать как пролекарство, активность которого связана с его метаболитом EXP-3174. Новые антагонисты АТ 1 -рецепторов отличаются большей аффинностью (табл. 8.3), что характеризуется и более выраженным клиническим эффектом. По силе аффиннитета к АТ 1 -рецепторам препараты располагаются следующим образом: кандесартан>ирбесартан>лосарта н=валсартан=телмисартан. Различия по силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что характеризуется продолжительностью связывания с АТ 1 -рецепторами (T1/2) и длительностью эффекта. Сравнительные характеристики силы и продолжительности связи с АТ 1 -рецепторами представлены в табл. 8.4.

Таблица 8.4

Характеристика связывания бифениловых производных с АТррецепторами

Подавляющее большинство антагонистов АТ 1 -рецепторов являются неконкурентными антагонистами АТП, что в совокупности с высокой силой связи с рецептором делает их фармакологическую кинетику необратимой (например, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Лозартан является слабым конкурентным антагонистом, но благодаря наличию активного метаболита - неконкурентного антагониста, также относится к группе неконкурентных антагонистов. Эпросартан - единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТП.

ФАРМАКОДИНАМИКА АНТАГОНИСТОВ

АТ 1 -РЕЦЕПТОРОВ

Антагонисты АТ 1 -рецепторов имеют сложный нейрогуморальный механизм действия, включающий влияние на две наиболее важные системы организма - РААС и САС, участвующие в патогенезе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 8.5).

Таблица 8.5

Роль ангиотензина II в регуляции АД

Прямой механизм действия антагонистов АТ 1 -рецепторов связан с блокированием эффектов АТП, опосредуемых через АТ 1 -рецепторы, такие как артериальная вазоконстрикция, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда. Кроме того, препараты обладают центральным (активация высвобождения норадренолина в ЦНС) и периферическим (уменьшение высвобождения норадреналина в синаптическую щель) симпатолитическим действием, что предотвращает симпатическую вазоконстрикцию. В результате антагонисты АТ 1 -рецепторов приводят к системной вазодилатации и снижению ОПСС без увеличения ЧСС, натрийуретическому эффекту. Кроме того, антагонисты АТ 1 -рецепторов оказывают антипролиферативное действие, прежде всего в сердечно-сосудистой системе.

Гемодинамические и нейрогуморальные фармакодинамические эффекты блокаторов АТ 1 -рецепторов обусловливают их применение при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Почти все антагонисты рецепторов АТ11 проявляют гипотензивный эффект при однократном приеме в сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 ч. Сравнительные данные индекса Т/Р (отношение конечного эффекта к пиковому эффекту) как показателя продолжительности и стабильности гипотензивного действия представлены в табл. 8.7.

Антипролиферативное действие антагонистов АТ 1 -рецепторов обусловливает органопротективные эффекты: кардиопротективный за счет регресса гипертрофии и гиперплазии миокарда и мускулатуры сосудистой стенки; ренопротективный.

Почечные эффекты антагонистов АТ 1 -рецепторов близки к группе ингибиторов АПФ, но имеют некоторые важные отличия (табл. 8.8).

Наиболее важным является отсутствие влияния антагонистов АТ 1 -рецепторов на уровень брадикинина, который представляется мощным фактором, влияющим на почечную микроциркуляцию.

Таблица 8.7

Индекс Т/Р антагонистов рецепторов ATII

Таблица 8.8

Почечные эффекты ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП

В исследованиях было показано, что накопление брадикинина в результате действия ингибиторов АПФ приводит к более выраженному снижению тонуса выносящих почечных артериол. Это может быть причиной снижения интрагломерулярного давления, фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации при лечении больных ингибиторами АПФ, что является нежелательным.

В отличие от ингибиторов АПФ, антагонисты АТ 1 -рецепторов имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяет скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение гломерулярного давления и фильтрационной фракции, тем самым достигается ренопротективный эффект. Низкосолевая диета потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов АТ1 -рецепторов: более значимо снижается уровень альдостерона, увеличивается активность ренина плазмы и стимулируется натрийурез, при этом не изменяется скорость клубочковой филь-

трации. Эти эффекты обусловлены блокадой АТ 1 -рецепторов, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. При солевой нагрузке эти эффекты ослабевают.

У больных с АГ и ХПН антагонисты АТ^рецепторов поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации.

Ренопротективное действие антагонистов АТ^рецепторов проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.

Почечные эффекты антагонистов АТ 1 -рецепторов наблюдаются в меньших дозах, чем гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой ХПН или сердечной недостаточностью, тогда как иигибиторы АПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой гипотонии.

Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов антагонистов рецепторов АТП от ингибиторов АПФ:

1) устранение биологических эффектов АТП в тканях, опосредуемое через блокирование АТ 1 - рецепторов (более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТП);

2) усиление влияния АТП на АТ2 -рецепторов, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффект;

3) более мягкое влияние на почечную гемодинамику (благодаря отсутствию изменения активности внутрипочечной кининовой системы);

4) отсутствие антиишемического действия вследствие неимения влияния на активность кининовой системы;

5) отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией брадикининовой системы.

ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП определяется липофильностью (табл. 8.9). Липофильность антагонистов АТ1- рецепторов характеризует не только благоприятную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РААС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан - наиболее липофильным.

Таблица 8.9

Сравнение липофильности антагонистов рецепторов АТП

Примечание. Отрицательные значения указывают на гидрофильность.

Сравнительная фармакокинетика антагонистов АТ 1 -рецепторов представлена в табл. 8.12. Антагонисты АТ 1 -рецепторов по фармакокинетическим характеристикам различаются биодоступностью, периодом полувыведения (Т1/2), метаболизмом, однако клиническое значение этих различий до конца не изучено.

Первые антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью; новые препараты отличаются улучшенной стабильной биодоступностью. После приема внутрь максимальная плазменная концентрация (Т тах) достигается через 1-2 ч; при длительном регулярном применении стационарная концентрация (C steady state ) устанавливается через 5-7 дней.

Антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно с альбуминами, частично с a 1 -кислым гликопротеином, γ-глобулином и липопротеинами. Однако высокая связь с белком не ограничивает плазменный клиренс и объем распределения препаратов, в связи с чем потенциальный риск взаимодействия на уровне связи с белком является низким.

Объем распределения (V d ) антагонистов АТ 1 -рецепторов различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение.

Все антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются большим - от 9 до 24 ч. Однако антагонистов АТ 1 -рецепторов лишь

приблизительно отражает продолжительность действия: их фар-

макодинамический превышает фармакокинетический Т1/2; на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям кратность назначения антагонистов АТ 1 -рецепторов составляет 1 раз в сутки.

Антагонисты АТ 1 -рецепторов отличаются от ингибиторов АПФ путями элиминации, что имеет клиническое значение. Путь элиминации антагонистов АТ 1 -рецепторов преимущественно внепочечный: более 70% элиминирует через печень и менее 30% - почками. Антагонисты АТ 1 -рецепторов подвергаются частичному метаболизму в печени, их элиминация осуществляется преимущественно в активном виде. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой или микросомальной системой печени - цитохромом Р450. Так, цитохромом Р450 участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана, что является причиной лекарственных взаимодействий с другими препаратами.

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности C max и AUC лозартана, валсартана и телмисартана, а также снижение клиренса препаратов. Поэтому они противопоказаны у пациентов с билиарной обструкцией или тяжелой печеночной недостаточностью, но могут с осторожностью применяться у пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью коррекция режима дозирования антагонистов АТ 1 -рецепторов не требуется; однако при тяжелой ХПН может наблюдаться увеличение C max и AUC, что требует осторожности при использовании.

У пожилых больных может наблюдаться увеличение биодоступности, приводящее к удвоению максимальной плазменной концентрации, и замедление скорости всасывания, приводящее к увеличению Т тг1Х и Т1/2. Вместе с тем, учитывая большую широту терапевтического индекса препарата, нет необходимости в снижении доз у пожилых лиц.

Показания: артериальная гипертония; сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия. Пока применение антагонистов рецепторов АТ11 при АГ ограничено случаями непереносимости ингибиторов АПФ.

К настоящему времени антагонисты рецепторов АТ11 активно изучаются в крупных клинических исследованиях для уточнения наличия преимуществ перед другими классами препаратов в лече-

Таблица 8.10

Характеристика клинических исследований антагонистов рецепторов

нии ряда сердечно-сосудистых заболеваний. В таблице 8.11 дана характеристика этих исследований.

Опубликованы результаты первого мета-анализа эффективности антагонистов АТ 1 -рецепторов по основным конечным точкам в клинических исследованиях у пациентов с АГ (табл. 8.11). Эти данные свидетельствуют о наличии определенных преимуществ по всем главным исходам перед другими классами гипотензивных препаратов.

Таблица 8.11

Результаты мета-анализа отдаленной антагонистов рецепторов АТП у

пациентов с АГ

Примечание. ББ - бета-адреноблокаторы, Д - диуретики, ГП - гипотензивные препараты

Таблица 8.12

Сравнительная фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП

Контроль за лечением. При лечении антагонистами рецепторов ATII необходим контроль за уровнем АД особенно у пожилых пациентов и при нарушении функции почек); контроль функции почек (уровень калия, креатинина).

Противопоказания: гиперчувствительность к препаратам, гипотония, гиперкалиемия, дегидратация, стеноз почечных артерий, беременность (I триместр - категория С, II-III триместр - категория D), кормление грудью, детский возраст.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Антагонисты рецепторов ATII обладают благоприятным профилем ПЭ, близким по уровню с плацебо. Наибольшее клиническое значение имеет частота развития кашля, связанного с влиянием брадикинина на бронхомоторику. Антагонисты AT 1 -рецепторов в отличие от ингибиторов АПФ не влияют на метаболизм кининов, однако могут вызывать кашель с частотой, не отличающейся от плацебо, - 1,5-4%. Частота других ПЭ, связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, сыпь), не превышает 1%.

Гипотония «первой дозы», возникающая при приеме ингибиторов АПФ и обусловленная резким гемодинамическим эффектом, менее выражена у блокаторов АТ 1 -рецепторов - частота гипотонии менее 1%.

Синдром отмены не отмечен для антагонистов АТ 1 -рецепторов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Антагонисты рецепторов АТП могут иметь фармакодинамические взаимодействия с изменением выраженности гипотензивного эффекта, с усилением гиперкалиемии при сочетании с калийсберегающими диуретиками и К+-содержащими препаратами.

Фармакокинетические взаимодействия наблюдаются с варфрином, дигоксином (табл. 8.13).

Таблица 8.13

Лекарственные взаимодействия антагонистов рецепторов АТП