Изменение активности регуляторные молекулы. Гмг-коа редуктазы ингибитор Статины ингибиторы гмг коа редуктазы

Фосфорилирование и дефосфорилирование.

ГМГ-КоA-редуктаза – активна в дефосфорилированной форме и активируется в абсорбтивный период при участии инсулина.

Ингибируется – путем фосфорилирования под действием глюкагона (в постабсорбтивный период и при голодании).

2) Регуляция количества фермента:

а) регуляция на уровне транскрипции:

Стероиды – холестерол и желчные кислоты – подавляют транскрипцию гена ГМГ-КоА-редуктазы и синтез этого фермента.

Эстрогены – индукторы синтеза ГМГ-КоА-редуктазы – повышают синтез этого фермента.

б) регуляция протеолиза ГМГ-КоА-редуктазы :

ХС, желчные кислоты, оксипроизводные ХС и кортикостероиды стимулируют протеолиз молекул ГМГ-КоА-редуктазы , т.е. деградацию функционально активного фермента.

Большая часть синтезированного ХС и ЭХС удаляется из печени в составе ЛПОНП.

В крови ЛПОНП созревают, подвергаются действию ЛП-липазы и превращаются сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП.

После этого  белки апо E и апо C - II переносятся обратно из ЛПНП в ЛПВП.

ЛПНП – основная транспортная форма ХС, в которой он доставляется в ткани.

~ 70% ХС и ЭХС в крови находятся в составе ЛПНП.

Из крови ЛПНП поступают в печень (~ 75%) и другие ткани и доставляют в них ХС.

Захват ЛПНП из кровотока происходит всеми тканями организма с помощью ЛПНП-рецепторов:

ЛПНП-рецепторы помимо ЛПНП могут также захватывать из крови ЛППП, ЛПОНП и ХМ ост. .

ЛПНП-рецепторы взаимодействуют своим N -концевым гидрофобным доменом с белками апо B (B 48 и B 100 ) и апо E на поверхности липопротеинов (в основном: ЛПНП).

После этого  ЛП поглощаются тканями с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза.

«Обратный» транспорт холестерола

В «обратном» транспорте ХС, т.е. выведении избытка ХС из тканей и крови в печень, главную роль играют ЛПВП.

В печени образуются незрелые ЛПВП – ЛПВП-предшественники (ЛПВП предш. )

Они имеют дисковидную форму и состоят из бислоя фосфолипидов, с включенными в него белками-апопротеинами (A - I , С-П, Е).

ЛПВП предш. практически не содержат ХС.

Вначале, поступая в кровь, ЛПВП предш. отдают белки апо C-II и апо E ХМ и ЛПОНП.

Затем, ЛПВП предш. принимают холестерол с мембран клеток и поверхности других липопротеинов (в основном: ЛПНП).

Для этого к поверхности ЛПВП прикрепляется фермент лецитин-холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ) , поступающий в ЛПВП из крови.

Активатор ЛХАТ – белок апо A-I, который располагается на поверхности ЛПВП.

ХС перемещается в оболочку ЛПВП предш. путем облегченной диффузии при участии белка ABC1 (АТФ-связывающий кассетный белок).

ХС, поступающий в оболочку ЛПВП предш. вступает в реакцию этерификации, которую катализирует ЛХАТ :

В результате этой реакции образуются ЭХС, которые погружаются в гидрофобное ядро ЛПВП.

Таким образом, в оболочке ЛПВП предш. освобождается место для поступления следующей порции ХС.

По мере наполнения гидрофобного ядра эфирами холестерола ЛПВП предш. приобретают сферическую форму и превращаются в ЛПВП 3 :

Образованный лизолецитин связывается с альбумином и уносится с поверхности ЛПВП 3 током крови.

ЭХС поступают из ЛПВП 3 на ЛПОНП или ЛППП с помощью апоD-белка – «белка, переносящего ЭХС» (БПЭХ).

А обратно из ЛПОНП или ЛППП – ЛПВП 3 получают ТАГ и фосфолипиды.

=> ЛПВП увеличиваются в размере и превращаются в ЛПВП 2 .

ЛПВП 2 подвергаются действию печеночной липазы, которая гидролизует жиры в ЛПВП 2 , и превращается обратно в ЛПВП 3 , которые могут продолжать забирать ХС из тканей и ЛП.

ГМГ-КоА-редуктазы:

1) увеличение а) инсулин

2) снижение б) глюкагон

в) глюкокортикоиды

г) мевалонат

д) холестерин

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Механизм регуляции ГМГ КоА – редуктазы холестерином:

а) аллостерическая активация

б) ковалентная модификация

в) индукция синтеза

г) репрессия синтеза

д) активация протектором

Тест 18.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Коферментом ГМГ КоА-редуктазы (синтез холестерина) является:

б) НАДФН +Н +

в) НАДН +Н +

д) биотин

Тест 19.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Механизм регуляции синтеза В 100 , Е- рецепторов к ЛПНП холестерином:

а) аллостерическая активация регуляторного фермента

б) ковалентная модификация

в) индукция синтеза

г) репрессия синтеза

д) ингибирование регуляторного фермента по аллостерическому механизму

Тест 20.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Промежуточный продукт синтеза холестерина используется организмом для синтеза:

а) пуринов

б) пиримидинов

в) коэнзима Q

г) орнитина

д) тиамина

Тест 21.

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

Регуляторным ферментом превращения холестерина в желчные кислоты является ________________ .

Тест 22.

Синтез холестерина в печени увеличивается при диете богатой:

а) белками

б) углеводами

в) животными жирами

г) растительными маслами

д) витаминами

УСТАНОВИТЕ СТРОГОЕ СООТВЕТСТВИЕ.

Фермент: Процесс:

1) 7a холестеролгидроксилаза а) синтез эфиров холестерина в клетке

2) АХАТ б) синтез эфиров холестерина в крови

на поверхности ЛПВП

3) 1aхолестеролгидроксилаза в) синтез желчных кислот в печени

4) ЛХАТ г) синтез стероидных гормонов

д) образование активной формы

витамина Д 3 в почках

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Триглицериды хиломикронов и ЛПОНП гидролизуются:

а) панкреатической липазой

б) триацилглицеридлипазой

в) липопротеинлипазой

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

Статины снижают активность ГМГ-КоА-редуктазы по механизму ______________ ____________ ингибирования.

УСТАНОВИТЕ СООТВЕТСТВИЕ

(для каждого вопроса – несколько правильных ответов, каждый ответ может быть использован один раз)

УСТАНОВИТЕ ПРАВИЛЬНУЮ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ.

Поступление холестерина из печени в периферические ткани:

а) образование ЛПНП

б) присоединение в крови Апо С к ЛПОНП

в) образование ЛПОНП

г) действие ЛП-липазы

д) захват липопротеинов специфическими рецепторами тканей

ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.

Функции ЛПВП в крови:

а) транспорт холестерина из внепеченочных тканей в печень

б) снабжение апобелками других ЛП в крови

в) антиоксидантные функции по отношению к модифицированным ЛПНП

г) забирают свободный холестерин и передают эфиры холестерина

ЛП в крови

д) транспорт холестерина из печени в периферические ткани

ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.

Факторами риска развития атеросклероза являются:

а) гиперхолестеринемия

б) курение

в) высокое давление

г) снижение массы тела

д) гиподинамия

Ответы по теме: «ОБМЕН ХОЛЕСТЕРИНА.Липопротеины»

1. д 2 . б 3 . а 4. а

5. б 6. в 7. г 8 . д

9. б 10 .г 11 . б,в,д 12 . а,б,г,д

13. а,б,г,д 14 . 1в,2а,3г,4б

15. мевалонат, ГМГКоА-редуктаза

16. 1а 2бвгд

21. 7α-холестеролгидроксилаза

22. б,в

23. 1в, 2а, 3д, 4б

25. увеличивается

26 . конкурентное обратимое

27. 1ад 2бвг

28. вбгад

29. а,б,в,г

30. а,б,в,д

1. Тема 20. Нарушения липидного обмена

Самостоятельная работа студентов в аудиторное время

Место проведения – кафедра биохимии

Продолжительность занятия – 180 мин.

2. Цель занятия: научить студентов самостоятельной работе со специальной и справочной литературой по предложенной теме посредством решения ситуационных задач, аргументировано выступать по конкретным вопросам, дискутировать в кругу своих коллег и отвечать на их вопросы; закрепить знания по теме «Химия и обмен липидов».

3. Конкретные задачи:

3.1. Студент должен знать:

3.1.1. Строение и свойства липидов.

3.1.2. Переваривание липидов в ЖКТ.

3.1.3. Тканевой обмен жирных кислот (окисление и синтез).

3.1.4. Обмен кетоновых тел.

3.1.5. Синтез триглицеридов и фосфолипидов.

3.1.6. Взаимопревращение азотистых спиртов.

3.1.7. Обмен холестерина. Обмен эфиров холестерина.

3.1.8. ЦТК, как единый путь обмена липидов, углеводов и белков.

3.2. Студент должен уметь:

3.2.1. Анализировать, обобщать и излагать материалы литературы.

4. Мотивация: умение правильно адаптировать материалы справочников и журнальных статей необходимо для работы будущего специалиста; знания липидного обмена, обмена кетоновых тел, холестерина в норме и при патологии обязательны для практической работы врача.

5. Задание для самоподготовки: студенты должны изучить рекомендуемую литературу, используя вопросы для самоподготовки.

Основная:

5.1.1. Лекционный материал и материалы практических работ по теме "Липиды".

5.1.2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. "Биологическая химия". – М., Медицина. – 1998. - С.194-203, 283-287, 363-406.

5.1.3. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С.Северина. – М.: ГЭОТАР-Мед., 2003. – С.405-409, 417-431, 437-439, 491.

Дополнительная:

5.1.4. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. Руководство для врачей, СПб. – 1999. – Питер. - 505 с.

5.2. Подготовиться к тестовому контролю.

6. Вопросы для самоподготовки:

6.1. Синтез кетоновых тел, их использование организмом в норме.

6.2. Понятие кетоацидоза. Причины формирования кетоза, защитные

механизмы, предотвращающие гибельные для организма последствия.

6.3. Что такое b-окисление жирных кислот. Необходимые условия для

процесса.

6.4. Синтез фосфолипидов. Возможности синтеза в организме.

6.5. Взаимопревращение азотистых спиртов.

6.6. Сфинголипидозы, ганглиозидозы. Причины, приводящие к их

возникновению.

6.7. Переваривание липидов в ЖКТ.

6.8. Желчные кислоты. Строение и функции в организме.

6.9. Холестерин. Причины повышения уровня холестерина крови. Синтез, распад и транспорт холестерина.

6.10. Понятие о липопротеинах.

6.11. Причины развития атеросклероза

6.12. Перекисное окисление липидов и биоантиоксиданты.

6.13. Превращения арахидоновой кислоты в организме.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы являются наиболее активными гипохолестеринемическими средствами. Механизм действия :

в процессе образования холестерина в клетке участвует фермент ГМГ-КоА-редуктаза. Статины блокируют активность этого фермента, что приводит к уменьшению образования холестерина;

снижение синтеза холестерина в гепатоцитах сопровождается увеличением синтеза большого количества рецепторов для ЛПНП, вследствие этого происходит повышенное извлечение из крови и дальнейшее снижение уровня ЛПНП;

увеличение числа рецепторов к ЛПНП способствует снижению в крови уровня и их предшественников - ЛПОНП, что также способствует снижению как ЛПНП, так и общего холестерина.

Ловастатин (мевакор) - это неактивный лактон, выделенный из гриба Aspergillus terreus; в печени ловастатин превращается в активное соединение, которое захватывается гепатоцитами и в них осуществляет свое ингибирующее влияние на фермент ГМГ-КоА-редуктазу, в результате чего снижается синтез холестерина и ЛПНП. Ловастатин выпускается в таблетках по 0.02 г.

В начале лечения препарат назначается по 20 мг 1 раз в сутки во время ужина. Установлено, что однократный прием вечером более эффективен по сравнению с утренним приемом. Это объясняется тем, что холестерин синтезируется главным образом в ночные часы. Приблизительно через месяц при отсутствии гипохолестеринемического эффекта дозу увеличивают до 40 мг. Эта доза ловастатина может приниматься в 1 прием во время ужина или в два приема (во время завтрака и ужина). Еще через четыре недели суточную дозу препарата можно повысить до 80 мг, обязательно разделив ее на 2 приема (во время завтрака и ужина).

Лечение ловастатином можно продолжать длительно (несколько месяцев и даже лет), так как препарат является достаточно безопасным.

Закончено также исследование, результаты которого доказали, что ловастатин способен предотвращать и даже вызывать обратное развитие (регрессию) атеросклероза коронарных артерий и уменьшать их стенозирование. Установлено также, что ловастатин замедляет прогрессирование каротидного атеросклероза.

Симвастатин (зокор) - как и ловастатин, получен из грибков, является неактивным соединением, "пролекарством", в печени превращается в активное вещество, ингибирующее ГМГ-КоА-редуктазу. Симвастатин применяется в суточной дозе 20-40 мг. Переносимость препарата хорошая, лечение проводится в течение многих месяцев и даже лет.

По гипохолестеринемическому действию симвастатин считается самым сильнодействующим из ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Установлено, что симвастатин тормозит прогрессирование атеросклероза коронарных артерий и даже может уменьшать степень их стеноза, вызывать обратное развитие атеросклеротического процесса.

Установлено, что лечение симвастатином не только приводит к снижению уровня общего холестерина на 25%, ХС ЛПНП - на 35% при одновременном повышении содержания в крови ХС ЛПВП на 8%, но и значительно повышает выживаемость больных (на 30%) благодаря достоверному снижению смертности от ИБС (на 42%).

Правастатин - является активной формой и в отличие от ловастатина и симвастатина, оказывает антилипидемическое действие без предварительного метаболизма в печени. Является производным грибковых метаболитов. 60% препарата выводится почками, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении им больных с нарушением функциональной способности почек. Суточная доза правастатина составляет 20-40 мг. Под влиянием лечения правастатином ХС ЛПНП снижается на 25-30%, содержание холестерина в крови - на 20-25%, уровень ХС ЛПВП повышается на 5-8%. Одновременно установлены замедление прогрессирования коронарного атеросклероза, положительное влияние на клиническое течение ИБС (меньшая частота развития инфарктов миокарда и случаев смертности как от ИБС, так и "несердечной" смерти). Переносимость препарата хорошая. Лечение может продолжаться несколько месяцев и даже лет.

Флувастатин (лескол) - новый, полностью синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. В отличие от ловастатина, симвастатина и правастатина этот препарат не является производным грибковых метаболитов, основа его молекулы - индольное кольцо. Флувастатин - исходно активный препарат в отличие от других статинов, которые становятся активными, подвергаясь метаболизму в печени. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, выводится из организма преимущественно через желчные пути: с калом выводится 95% всосавшейся дозы и только 5% экскретируется почками.

Флувастатин назначается в вечернее время в суточной дозе 20-40 мг; переносимость и эффективность его не зависят от времени приема пищи. Гиполипидемический эффект флувастатина развивается уже в течение первой недели, достигает максимума через 3-4 недели и сохраняется на достигнутом уровне при продолжении лечения.

Гиполипидемический эффект флувастатина зависит от дозы, общий холестерин крови снижается на 22-25%, ХС ЛПНП - на 24-31%, возможно снижение уровня триглицеридов на 8-16% (этот эффект не всегда достоверно выражен). Увеличивается содержание в крови ХС ЛПВП (на 4-23%).

Установлено улучшение эндотелиальной функции артерий после лечения флувастатином, что способствует уменьшению спастических реакций коронарных артерий. Описана способность флувастатина увеличивать перфузию ишемизированных зон миокарда через 12 недель лечения.

При необходимости снизить высокий уровень не только ХС ЛПНП, но и триглицеридов флувастатин целесообразно комбинировать с безофибратом, соблюдая 12-часовый интервал между приемом этих препаратов.

Эффективным гиполипидемическим действием обладает комбинация флувастатина и никотиновой кислоты.

Флувастатин является эффективным и безопасным гиполипидемическим препаратом, показанным прежде всего для длительной терапии больных с гиперлипопротеинемией IIА типа (повышение уровня общего холестерина и ХС ЛПНП).

Аторвастатин - новый синтетический ингибитор ГМГ-КоА-рсдуктазы с выраженным гипохолестеринемическим эффектом. Кроме того, препарат значительно снижает уровень триглицеридов. Применяется при гиперлипопротеинемии IIА, IIБ, IV типов в дозе 5-10 мг/сут.

Побочные эффекты при лечении статинами

Статины (вастатины) являются достаточно безопасными, хорошо переносимыми гиполипидемическими средствами. Однако иногда могут возникать следующие побочные действия:

Влияние на печень . Статины действуют избирательно в клетках печени. Поэтому примерно у 1% больных возможно повышение содержания в крови АлАТ, обычно при применении больших доз препаратов. Вероятность поражения печени возрастает при сочетанном применении статинов и фибратов. Указанные изменения быстро проходят после прекращения приема препаратов.

Влияние на мышцы . У некоторых больных возможны появление миалгий, болезненности мышц, мышечной слабости, повышение содержания в крови креатинфосфокиназы. Опасность поражения мышц возрастает при одновременном использовании статинов и фибратов.

Желудочно-кишечные расстройства : тошнота, снижение аппетита, запоры, метеоризм.

Расстройства сна . Наблюдаются преимущественно при применении ловастатина и симвастина, при лечении правастати-ном возможна головная боль.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы не оказывают неблагоприятного влияния на углеводный и пуриновый обмен, что позволяет применять эти средства при лечении гиперлипопротеинемии у больных сахарным диабетом, ожирением, подагрой, бессимптомной гиперурикемией.

Сравнительная характеристика эффективности гиполипидемических препаратов

Об эффективности гиполипидемических средств принято судить на основании следующих показателей:

степень снижения в сыворотке крови уровней общего холестерина, ХС ЛПНП, других липидов и липопротеинов;

способность замедлять прогрессирование атеросклеротического процесса (в первую очередь в коронарных артериях) или вызывать его обратное развитие;

влияние длительной терапии на смертность от ИБС, сердечно-сосудистую и общую смертность, а также риск развития ИБС у "бессимптомных" лиц с гиперхолестеринемией.

Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов крови

Препарат, доза	Изменение уровня в крови, %
	Общий ХС	ХС ЛПНП	ХС ЛПВП
Холестирамин, 24 г/сут
Никотиновая кислота, 4 г/сут
Гемфиброзил, 1,2 г/сут
Пробукол, 1 г/сут
Ловастатин, 40 мг/сут
Правастатин, 40 мг/сут
Флувастатин, 40 мг/сут
Симвастатин, 40 мг/сут

Как видно из таблицы, наиболее активно снижают содержание в крови ХС ЛПНП и общего холестерина статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), особенно симвастатин.

Наиболее существенное повышение уровня ХС ЛПВП отмечено при лечении никотиновой кислотой, снижение содержания триглицеридов в крови наиболее характерно для никотиновой кислоты и гемфиброзила.

Согласно данным, по влиянию на уровень ХС ЛПНП 10 мг симвастатина приблизительно эквивалентны 20 мг ловастатина, 20 мг правастатина или 40 мг флувастатина в сутки.

Как указывалось выше, целью гиполипидемической терапии у больных ИБС является снижение и поддержание ХС ЛПНП на уровне ниже 100 мг/дл (< 2.6 ммоль/л), что может быть достигнуто лишь с помощью препаратов, способных снижать этот показатель на 20-35%. Этим требованиям соответствуют лишь ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) в дозах: ловастатин - 30 мг/сут, правастатин - 20 мг/сут, симвастатин - 15 мг/сут согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1994).

Большое практическое значение имеет тот факт, что активная гиполипидемическая терапия, снижающая уровень ХС ЛПНП не менее чем на 20%, оказывает положительное влияние на состояние коронарных артерий. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - ловастатин и симвастин - это первые гиполипидемические препараты, которые в качестве монотерапии способны предотвращатьпрогрессирование коронарного атеросклероза и даже вызывать обратное развитие его у больных ИБС с гиперлипидемией.

Симвастатин соответствует всем трем условиям, предъявляемым современным гиполипидемическим средствам:

снижает уровень ХС ЛПНП в сыворотке крови не менее, чем на 20%, а во многих случаях обеспечивает длительное поддержание нормохолестеринемии (уровень общего холестерина ниже 5.2 ммоль/л);

замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и даже способствует обратному его развитию;

снижает риск развития фатальных и нефатальных осложнений ИБС, улучшает выживаемость больных с небольшой или умеренной гиперхолестеринемией.

Выбор гиполипидемических препаратов с учетом содержания в крови холестерина и триглицеридов (Национальная образовательная программа по холестерину, США)

Дифференцированное применение гиполипидемических средств

Гиполипидемические средства следует назначать с учетом типа гиперлипидемии, а также уровня в крови общего холестерина и триглицеридов.

В некоторых случаях показана комбинированная медикаментозная гиполипидемическая терапия:

при очень выраженной гиперхолестеринемии в целях снижения уровня ХС ЛПНП часто используют диетотерапию и два препарата, рекомендуют сочетание секвестрантов желчных кислот с никотиновой кислотой или ловастатином;

при одновременном повышении уровня ХС ЛПНП и триглицеридов рекомендуется сочетание секвестрантов желчных кислот с никотиновой кислотой или гемфиброзилом.

Другие гиполипидемические средства

Бензафлавин - производное рибофлавина. Препарат обладает В2-витаминными свойствами, повышает содержание в печени флавинов, восстанавливает энергетический обмен в митохондриях печени. Кроме того, бензафлавин понижает содержание в крови глюкозы, холестерина, триглицеридов, бета-липопротеинов. Начало гиполипидемического действия отмечается уже на 2-4-й день лечения, уровень холестерина снижается на 23%, бета-ЛП - на 21%, триглицеридов - на 30%, указанные эффекты сохраняются в течение всего срока лечения. Бензафлавин назначается внутрь по 0.04-0.06 г 1-2 раза в день. Переносимость препарата хорошая, побочных эффектов нет, лечение продолжается несколько месяцев.

Эссенциале - комплексный препарат, содержащий эссенциальные фосфолипиды, ненасыщенные жирные кислоты, витамины В6, В12, никотинамид, натрия пантотенат.

Препарат усиливает катаболизм холестерина. Наиболее эффективен при IIА и IIБ типах гиперлипопротеинемии. Назначают по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2-3 месяцев 3-4 раза в год.

В последние годы установлено, что эссенциальные фосфолипиды улучшают способность ЛПВП извлекать из артерий и транспортировать холестерин, т.е. эссенциале повышает антиатерогенные холестерин-акцепторные и холестерин-транспортные свойства ЛПВП.

Липостабил - препарат, близкий по механизму действия к эссенциале. Применяется для лечения гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, но чаще при IIА и IIБ типах гиперлипопротеинемии. Обычно применяется внутрь в капсулах - 1-2 капсулы 3 раза в день в течение 3 месяцев.

1 капсула содержит эссенциальных фосфолипидов - 300 мг, теофиллина - 50 мг.

1 ампула (10 мл) содержит эссенциальных фосфолипидов - 500 мг, витамина В6 - 4 мг, никотиновой кислоты - 2 мг, аденозин-5-монофосфата - 2 мг.

Поливитаминные сбалансированные комплексы

Поливитаминотерапия целесообразна в комплексном лечении больных атеросклерозом, так как способствует катаболизму атерогенных липопротеинов и улучшает метаболические процессы в миокарде, печени, головном мозге.

Эфферентная терапия

Эфферентная терапия в комплексной терапии больных атеросклерозом способствует выведению из организма холестерина и атерогенных липопротеинов. Используется следующие методы эфферентной терапии: энтеросорбция, гемосорбция, ЛПНП-аферез.

Гепатотропная терапия

Печень является главным органом, принимающим участие в синтезе и обмене липопротеинов. Коррекция нарушенной функциональной способности печени способствует проявлению положительного эффекта комплексной гиполипидемической терапии. Положительное гепатотропное влияние оказывают эссенциале, липостабил, поливитаминные комплексы, коферментные препараты (кокарбоксилаза, липоевая кислота, пиридоксальфосфат, фла-винат, кобамамид).

Пиридоксальфосфат - является коферментной формой витамина В6, назначается внутрь по 0.02-0.04 г 3-4 раза в день в течение 1-1.5 месяца.

Флавинат - коферментная форма витамина В2, вводится внутримышечно по 0.002 г (предварительно содержимое ампулы растворяется в 2 мл воды для инъекций) 2-3 раза в день в течение 1-1.5 месяца.

Кобамамид - коферментная форма витамина В12, применяется внутрь по 0.0005-0.001 г 3-6 раз в день в течение 1-1.5 месяцев.

Полезно также лечение рибоксином (предшественником АТФ, стимулирующим синтез белка). Применяется по 0.2-0.4 г 3 раза в день в течение 1-1.5 месяцев.

28. Опишите механизм действия ингибиторов ГМГКоА редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина).

Эти вещества дозозависимо ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, необходимую для превращения 3-ГМГ-КоА в предшественник холестерина мевалонат (см.

Рис 37). Тем самым уменьшается продукция ЛПНП и образование атеросклеротических бляшек

29. Обсудите влияние статинов (например, правастатина, ловаспм- тина) на толщину внутренней и средней оболочки коронарных артерий

Показано, что вещества этой группы при длительном применении значительно уменьшают толщину внутренней и средней оболочки артерий. Соответственно сни- жается частота инсультов и инфарктов и смертность от них.

30. Обсудите побочные эффекты ингибиторов ГМГ КоА редуктазы.

Побочные эффекты сводятся к диспепсии, запорам и метеоризму. Описаны и о°" лее серьезные осложнения - закупорка почечных канальцев, рабдомиолиз и миоп*" тия. Чаще всего это наблюдается при одновременном применении средств, тормоз*"

Мегаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, системных противо- ®0А - препаратов или антибиотиков макрсшидов), а также при потреблении

эв. Может иметь место и повышение уровня ферментов печени (напри

мер, трансаминаз).

31. Обсудите взаимодействие блокаторов кальциевых каналов с ин- гнйиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Верапамил и дилтиазем, действуя на цитохром СУРЗА4, тормозят метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при их первом прохождении через печень.

32. Почему при применении статинов противопоказаны грейпфру-

33. Опишите влияние правастатина на уровень ЛПВП.

Показано, что правастатин повышает уровень ЛПВП у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, равно как при дислипопротеинемиях типа 2а и 26 (по классификации Фредериксона)

Еще по теме ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ:

1. С10. ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ.С10А. ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КОНЦЕНТРАЦІЮ ХОЛЕСТЕРИНУ ТА ТРИГЛІЦЕРИДІВ У СИРОВАТЦІ КРОВІ. С10АА. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази
2. Нарушения митохондриального р-окисления жирных кислот Среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы недостаточность

Статины являются структурными ингибиторами фермента ГМГ-КоА-редуктазы, который регулирует биосинтез холестерина в гепатоцитах.

Первый статин (компактин) был синтезирован в 1976 году, но клинического применения не получил, хотя продемонстрировал свою высокую эффективность на клеточных культурах и in vivo. В 1980 году из грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор гидрокси-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) ловастатин, который нашел клиническое применение в 1987 году.

Кроме гиполипидемического действия, статины обладают плейотропным эффектом, улучшая функцию эндотелия, снижая уровень С-реактивного протеина, являющегося маркером воспалительной реакции в сосудистой стенке, подавляют агрегацию тромбоцитов, ослабляют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Статины в значительной степени (до 65%) снижают уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), причем, каждое удвоение дозы препарата дополнительно снижает уровень ХС ЛНП на 6%. Уровень триглицеридов (ТГ) статины снижают на 10-15%, содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) статины повышают на 8-10%.

Ловастатин обладает слабым воздействием на липиды, поэтому практически вышел из применения.

Правастатин принимать следует натощак. Препарат назначают в качестве вторичной профилактики больным после ИМ с нормальным исходным уровнем ХС. Доказано, что регулярный прием правастатина в суточной дозе 40 мг в течение 5 лет снижает общую (20%), сердечнососудистую смертность (20-30%), количество госпитализаций, развития сахарного диабета (30%), замедляет прогрессирование атеросклероза в сонных и коронарных сосудах, снижает риск нефатального и фатального инсульта (22%).

Симвастатин является на данный момент наиболее изученным препаратом из класса статинов, снижая общую (30%) и сердечнососудистую (42%) смертность у больных с высоким уровнем ХС, которые перенесли ИМ, и получали сомвастатин в ежесуточных дозах 20-40 мг на протяжении 5 лет.

Симвастатин назначают в начальной дозе 20 мг/сутки, с последующим увеличением дозы до 40 мг/сутки. Симвастатин в дозе 80 мг/сутки назначается больным с выраженной ГХС с соблюдением мер предосторожности по причине высокого риска развития миопатии.

Флувастатин является синтетическим препаратом, оказывает выраженный холестеринпонижающий эффект, по своей эффективности несколько уступающий эффекту других статинов.

Особенности флувастатина:

• биологическая усвояемость препарата не зависит от приема пищи;
• обладает наименьшим риском мышечных нежелательных явлений (5,1%) в дозировке 80 мг/сут;
• оказывает минимальный риск межлекарственного взаимодействия с фибратами.

Аторвастатин получают из грибковых метаболитов. Препарат обладает более выраженным действием на уровень липидов плазмы крови, по сравнению с другими статинами. Лекарственная терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сутки в течение 1,5 лет по своим конечным результатам превосходит ангиопластику коронарных артерий.

В большинстве случаев аторвастатин назначают в дозировке 10 мг/сутки, при высоком риске развития атеросклероза дозировку увеличивают до 20-80 мг/сутки, при этом, пациенты, получающие дозировку 80 мг/сутки, должны один раз в 3 месяца проходить наблюдение у специалистов на предмет выявления возможных побочных реакций.

Наиболее мощным статином, который способен снижать уровень ХС ЛНП на 63%, является розувастатин , который показан пациентам с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa) или смешанной (тип IIb), а также пациентам с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией (рекомендованная доза 5-40 мг; стартовая - 5-10 мг).

Показания :

• гиперхолестеринемия типов IIa, IIb при отсутствии эффекта от диетотерапии;
• комбинированная гиперхолестеринемия с гипертриглицеридемией (гиперлипопротеинемия типа IIb);
• атеросклероз.

Противопоказания:

• гиперчувствительность;
• нарушения функции почек;
• выраженная печеночная недостаточность;
• стойкое повышение уровня трансаминаз в плазме крови;
• беременность, грудное вскармливание;
• детский возраст.

Побочные эффекты статинов :

• нарушение функции печени;
• повышение уровня трансаминаз;
• диспепсия, тошнота, рвота, изжога, сухость во рту, нарушения вкуса;
• анорексия, запор, диарея, гепатит;
• головные и мышечные боли, миопатия, рабдомиолиз;
• общая слабость, боли в груди, артралгия;
• бессонница, парестезии, головокружение;
• психические расстройства, судороги;
• атрофия зрительного нерва, катаракта;
• аллергические реакции.

Лекарсвенное взаимодействие :

• желчные кислоты усиливают эффект статинов;
• циклоспорин повышает уровень активных метаболитов ловастатина;
• непрямые антикоагулянты (кумарины) увеличивают риск кровотечений;
• риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивают фибраты, ниоцин, итраконазол, эритромицин, циклоспорин.

ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте сайт носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!