Главная Аудитория 4 Что такое геморрагические осложнения. Геморрагический синдром, обусловленный гепарином Геморрагические осложнения на фоне гепаринотерапии при применении

Что такое геморрагические осложнения. Геморрагический синдром, обусловленный гепарином Геморрагические осложнения на фоне гепаринотерапии при применении

Из 5000 первичных или повторных инсультов, диагностируемых в Республике Беларусь ежегодно, 80% составляют инфаркты мозга . Подбор адекватного лечения при ишемических цереброваскулярных заболеваниях зависит от точности определения причин инсульта. Гетерогенная структура инфаркта мозга в настоящее время подразумевает следующие варианты заболевания:

инсульты вследствие стеноза или окклюзии крупных артериальных сосудов каротидного или вертебрального бассейна;
закупорка мелких церебральных артерий;
кардиогенные эмболии;
инфаркты зон смежного кровоснабжения (так называемые гемодинамические);
васкулопатии неатеросклеротического генеза (диссекции артерий, церебральный васкулит, фибромускулярная дисплазия, болезнь мойя-мойя и др.);
инсульты вследствие гиперкоагулянтных состояний;
ишемические инсульты неизвестной этиологии.

В международных научных исследованиях распределение подтипов ишемического инсульта проводят согласно критериям TOAST: атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный и смешанный/неуточненный.

У большинства больных инфарктом мозга имеют место атеросклероз магистральных и внутримозговых артерий и артериальная гипертензия . Локальная ишемия мозговой ткани развивается вследствие атеротромботической закупорки сосудов, артерио-артериальной эмболии оторвавшимися атеросклеротическими бляшками или гипоперфузионных гемодинамических нарушений.

Помимо клинического неврологического осмотра и тщательного сбора анамнеза, основными методами подтверждения диагноза ишемического инсульта служит компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга, так как внутримозговые кровоизлияния в ряде случаев могут давать клиническую симптоматику, схожую с симптомами инфаркта мозга. Для выявления патологии экстра- и интракраниальных артерий, уточнения состояния сердца выполняют ультразвуковое исследование сердца и сосудов.

Больным, госпитализированным в отделение интенсивной терапии, проводят базисную терапию инсульта . После исключения внутричерепных геморрагий начинают дифференцированную медикаментозную терапию, основным направлением которой является использование антитромботических средств следующих групп: антикоагулянтов, фибринолитических средств и антиагрегантов.

Необходимо подчеркнуть, что, по данным современной научной литературы, общепринятых схем антикоагулянтной терапии в остром периоде инфаркта мозга нет . Антикоагулянты инактивируют тромбин, предотвращают образование нитей фибрина внутрисосудистого тромба.

Наибольшее распространение как в нашей стране, так и в зарубежных неврологических клиниках получила антикоагулянтная терапия гепарином .

Гепарин является основным представителем антикоагулянтов прямого действия. Это эндогенное вещество синтезируется в организме человека в печени, легких, слизистой оболочке кишечника, мышцах; является смесью гетерогенных фракций гликозаминогликанов, состоящих из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, с разной длиной полимерной цепи и молекулярной массой от 2000 до 50 000 дальтон. Для клинического применения препарат получают из слизистой оболочки кишечника свиней, а также из легких крупного рогатого скота.

В ангионеврологи используют ведущее действие гепарина, проявляющееся в ингибировании тромбина - основного фермента свертывания крови. Для осуществления антикоагулянтного действия гепарина необходим его кофермент - антитромбин III . Гепарин, изменяя конформацию молекулы антитромбина III, значительно ускоряет связывание кофермента с активными центрами ряда факторов свертывающей системы крови. Торможение тромбообразования развивается в результате инактивации IXa, XIa, XIIa факторов свертывания крови, калликреина, тромбина и фактора Xa. Препарат подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, уменьшает проницаемость сосудистой стенки, тем самым улучшает коллатеральное кровообращение, угнетает липопротеид-липазу, что сопровождается умеренным снижением уровня холестерина и триглицеридов сыворотки крови.

Основными осложнениями медикаментозной терапии гепарином являются кровотечения, тромбоцитопения, а также остеопороз, алопеция и гиперкалиемия при длительном применении. Полагают, что высокие цифры АД существенно увеличивают риск возникновения геморрагий у больных с инсультом. В исследованиях TAIST по лечению гепарином больных с инфарктом мозга показано, что частота развития внутримозговых кровоизлияний достигает 1-7%. При этом риск геморрагических осложнений коррелирует с величиной инфарктного очага.

Вторым опасным осложнением гепаринотерапии у 1-2% больных является гепарининдуцированная тромбоцитопения вследствие повышенной агрегации тромбоцитов. В связи с этим в инсультных отделениях введение гепарина пациентам должно проводиться на фоне систематического (каждые 2 дня) контроля числа тромбоцитов в общем анализе крови . Это связано с тем обстоятельством, что в ряде случаев на 6-8-е сутки антикоагулянтной терапии гепарином может развиться тромбоцитопения иммунного генеза , вызванная иммуноглобулинами IgG и IgM.

Противопоказаниями к введению гепарина служат кровотечения любой локализации, гемофилия, геморрагические диатезы, повышенная проницаемость сосудов, кровоточащие язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, подострый бактериальный эндокардит, тяжелые нарушения функции печени и почек, острые и хронические лейкозы, острая аневризма сердца, венозная гангрена, аллергические реакции.

Требует осторожности проведение гепаринотерапии, назначаемой по жизненным показаниям, при высоком артериальном давлении (200/120 мм рт. ст.), беременности, варикозном расширении вен пищевода, в ближайшем послеродовом и послеоперационном периоде.

Растворы гепарина вводят внутривенно или под кожу (в околопупочную жировую клетчатку живота). Дозы и способы применения гепарина подбирают индивидуально в зависимости от патогенетического варианта инфаркта мозга, клинических и лабораторных показателей, результатов нейровизуализации, наличия сопутствующих заболеваний.

При внутривенном способе гепаринотерапии вводят внутривенно струйно 5000 ЕД препарата, после чего переходят к внутривенному струйному введению со скоростью 800-1000 ЕД/ч. При внутривенном введении гепарина антикоагулянтное действие развивается сразу и длится 4-5 ч. При подкожной инъекции гепарина антикоагулянтный эффект начинается через 4060 мин и длится до 8 ч.

Активность гепарина выражается в единицах действия и определяется спектрофотометрически или по способности удлинять частичное тромбопластиновое время свертывания крови (АЧТВ). Для достижения терапевтического эффекта АЧТВ поддерживают на уровне, в 1,5-2 раза превышающем нормальные значения показателя. При титровании дозы гепарина забор крови для определения АЧТВ проводят каждые 6 ч, в последующем - ежедневно в течение всего периода гепаринотерапии.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат . При развитии кровоизлияний на фоне гепаринотерапии 5 мл 1%-ного протамина разводят в 20 мл физиологического раствора хлорида натрия и медленно вводят внутривенно. Максимальная доза протамина не должна превышать 50 мг в течение 10-минутного времени введения или 200 мг в течение 2 ч.

В 1980-е гг. разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ) - специальные лекарственные средства, отличающиеся от нефракционированного гепарина (НФГ) постоянством молекулярной массы (4000-5000 дальтон) и обладающие высокой антитромботической активностью. НМГ в большей степени, чем нефракционированный гепарин, инактивируют фактор Ха, в то же время НМГ в меньшей степени, чем НФГ, инактивируют тромбин, поэтому риск геморрагических осложнений при их применении снижается . Кроме того, не наблюдаются тромбоцитопения и остеопороз. Период полувыведения НМГ составляет 1,5-4,5 ч, что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки.

Одним из основных представителей НМГ является фраксипарин (надропарин кальция). Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон и характеризуется высокой анти-Ха-факторной активностью, сохраняющейся около суток после введения препарата. Фраксипарин отличают высокая биодоступность (98%), быстрое развитие антикоагулянтного действия и его пролонгированный эффект, комплексный механизм действия, меньшая связь с белками крови, эндотелием и макрофагами.

В настоящее время опубликованы результаты международных исследований TAIST, HAEST, TOPAS, убедительно свидетельствующих об эффективном применении фраксипарина в остром периоде ишемического инсульта . Препарат можно назначать уже в первые 24 ч заболевания. В мультицентровом рандомизированном триале FISS (Fraxiparine in Ischemic Stroke Study) установлено, что в группе лиц, леченных фраксипарином по поводу инфаркта мозга, доля лиц с летальным исходом или тяжелым неврологическим дефицитом была на 20% меньше, чем в группе больных, получавших плацебо.

Значительным преимуществом фраксипарина и других препаратов из группы НМГ (клексан, фрагмин и др.) является их более избирательное влияние на процесс образования сгустка крови . По сравнению с НФГ они в меньшей степени влияют на содержание тромбоцитов и тромбина и, соответственно, реже провоцируют тромбоцитопению и кровотечения. Поэтому фраксипарин в настоящее время рекомендован к применению у пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией, которые должны получать терапию прямыми антикоагулянтами по поводу инфаркта мозга. Высокая биодоступность и длинный период полувыведения НМГ по сравнению с НФГ были подтверждены при профилактике и лечении венозного тромбоза у больных с инсультом.

К настоящему времени опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования по применению фраксипарина при остром инфаркте мозга. В качестве первой точки был определен неблагоприятный исход - общая летальность и неспособность к самообслуживанию в течение 6 месяцев после рандомизации. В качестве второй точки был установлен неблагоприятный исход в течение последующих 3 месяцев. Через 6 месяцев отмечено значительное дозозависимое уменьшение частоты неблагоприятных исходов ишемического инсульта у больных, леченных фраксипарином.

В январе 2006 г. широкой медицинской общественности доложены результаты испытания PROTECT, в котором больным с ишемическим инсультом для профилактики тромботических и эмболических осложнений назначали новый низкомолекулярный гепарин - Certoparin.

При анализе летальных случаев, обусловленных инфарктом мозга, показано, что 20% больных погибают в течение первых 30 дней . При этом у половины умерших причиной смерти являются потенциально курабельные медицинские причины. Частота развития пневмонии, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии составляет соответственно 30%, 10 и 5%. В исследованиях зарубежных неврологов установлено, что при лечении больных с инсультом фраксипарин существенно лучше, чем НФГ, предупреждает развитие тромбоза глубоких вен и эмболии легких.

Проводится многоцентровое испытание гепариноида органон 10 172 при инфаркте мозга. Опубликованы результаты I и II фаз исследований. В процессе лечения у нескольких пациентов наблюдались геморрагические осложнения, но в целом лекарственный препарат признан безопасным, в течение 3 месяцев у пациентов наблюдалась положительная динамика клинических симптомов инсульта.

Крупные рандомизированные исследования позволили сократить показания к лечению ишемического инсульта НФГ. Полагают, что сразу после диагностики ишемического инсульта больному должна быть назначена ацетилсалициловая кислота (аспирин) в дозе 50-325 мг один раз в день.

При малом или среднем размере инфаркта мозга антитромботическую терапию начинают с немедленного внутривенного введения гепарина или фраксипарина, если есть угроза существенного нарастания первичного неврологического дефицита. В 2004 г. опубликованы рекомендации VII Международной конференции по антитромботической и тромболитической терапии по лечению пациентов с острым инфарктом мозга. Всех пациентов предлагают стратифицировать по степени риска тромбоэмболических осложнений. С профилактической целью при высоком риске эмболии (Grade 1A) показано подкожное введение НФГ, НМГ или гепариноида.

О. Д. Виберс и др. (2005) основными показаниями к назначению прямых антикоагулянтов считают:

состояние после перенесенной транзиторной ишемической атаки (ТИА);
учащение ТИА, увеличение продолжительности и степени тяжести;
прогрессирующий инсульт при стенозе крупных артерий;
наличие тромба в просвете магистральной или внутримозговой артерий;
при операциях на артериях головы и шеи;
церебральный венозный синус-тромбоз;
инсульты вследствие гиперкоагуляции.

При кардиоэмболическом ишемическом инсульте эффективность применения гепарина еще не доказана. Более того, в 1994 г. Совет по инсульту Американской кардиологической ассоциации рекомендовал избегать использования гепарина при кардиоэмболическом инсульте. В то же время есть данные об относительной безопасности применения гепарина у больных с небольшими и средними по величине эмболическими инфарктами мозга, главным условием которой должен быть тщательный контроль АЧТВ. В случае обширного кардиоэмболического инфаркта мозга (который захватывает всю зону кровоснабжения средней мозговой или внутренней сонной артерий), в первые дни инсульта внутривенное лечение гепарином не используют. Через несколько дней проводят повторное компьютерно-томографическое сканирование головного мозга. При отсутствии геморрагической трансформации инфаркта начинают внутривенное введение гепарина в дозе 1000 мг/ч, обеспечивая тщательное мониторирование АЧТВ.

В отечественной неврологии наряду с инфузионным капельным введением гепарина применяют подкожные инъекции гепарина в дозе 5000 ЕД 2-4 раза в день или фраксипарин подкожно 1 раз в сутки в дозе 0,3-0,6 мл в течение 10 дней, что соответствует 2850-5700 МЕ анти-Ха-фактора.

С 10-14 дня после кардиоэмболического инсульта при отсутствии противопоказаний назначают лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарином). Целесообразность предварительного назначения НМГ в течение 5-7 дней до назначения варфарина в настоящее время является предметом клинических исследований. Первичная и вторичная профилактика инсульта у больных с фибрилляцией предсердий без поражения клапанов, с ревматическим поражением клапанного аппарата или протезированными клапанами сердца подразумевает собой прием прямых и непрямых антикоагулянтов. При приеме пероральных антикоагулянтов у взрослого пациента средняя доза варфарина составляет 5,0-7,5 мг в первые 2 суток, затем - по 2,5-5,0 мг в день. Ежедневно контролируют международное нормализованное отношение (МНО). Рекомендуемый уровень МНО для первичной или повторной профилактики инфаркта мозга составляет от 2,0 до 3,0 единиц. При высоком риске повторного кардиоэмболического инсульта у больных с искусственными клапанами сердца, повторными кардиогенными эмболиями - от 3,0 до 4,5 единиц МНО. Введение гепарина продолжают 5-7 дней на фоне приема варфарина до достижения терапевтических значений МНО. В течение первой недели варфаринотерапии контроль показателей свертываемости осуществляют ежедневно или через день, при стабилизации показателя МНО - 1 раз в месяц. В случае длительного лечения антикоагулянтами риск развития геморрагических осложнений равен 0,5-1,5% в год. Превышение рекомендуемых уровней гипокоагуляции, преклонный возраст больных и высокие значения АД повышают риск возникновения кровоизлияний на фоне варфарина.

В исследовании European Atrial Fibrillation Trial (1994) было продемонстрировано, что у пациентов с малыми инсультами или ТИА на фоне мерцательной аритмии антикоагулянты на 62% эффективнее снижают риск повторного инфаркта мозга , чем аспирин.

К экспериментальным методам нормализации кровотока в окклюзированных церебральных сосудах при ишемическом инсульте относится тромболизис с помощью урокиназы, стрептокиназы, активатора тканевого плазминогена, применение фибринолитических препаратов (анкрод), ингибиторов миграции/адгезии нейтрофилов (анти-ММА антитела), ингибиторов тромбина (ксимегалатран). В мультицентровых испытаниях изучают эффективность этих препаратов при инфаркте мозга.

Таким образом, вопрос о целесообразности назначения гепарина в остром периоде инфаркта мозга до сих пор является спорным. В то же время признано, что антикоагулянтная терапия - один из немногих реальных способов профилактики и лечения тромбоэмболического инсульта . Установленными показаниями к терапии прямыми антикоагулянтами являются случаи инфаркта мозга, когда существует угроза нарастания неврологического дефицита. Исследования последних лет характеризуются применением при инфаркте мозга НМГ (фраксипарина и др.) в связи с их более избирательным действием на механизм гемокоагуляционного каскада и низким количеством геморрагических осложнений. Особые перспективы применения фраксипарина могут быть связаны с профилактикой и лечением кардиоэмболических ишемических инсультов у больных с нарушением сердечного ритма, острым коронарным синдромом и застойной сердечной недостаточностью.

Гончар И. А., Лихачев С. А., Недзьведь Г. К. РНПЦ неврологии и нейрохирургии МЗ РБ.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 6, декабрь 2006 года.

Гепарин используется для профилактики и лечения венозных тромбозов и ТЭЛА. Он также применяется при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, для предотвращения острой реокклюзии после пластики сосудов или стентирования, для предупреждения тромбоза во время операций на сосудах, а в больших дозах - для проведения гемодиализа или экстракорпорального кровообращения. У больных с ДВС-синдромом гепарин может использоваться для уменьшения активации гемостаза.

Гепарин используется для антикоагулянтной терапии при беременности. В данной ситуации он является антикоагулянтом выбора, так как варфарин противопоказан во время беременности из-за его тератогенного действия. Гепарин не проникает через плаценту и не вызывает никакого антикоагулянтного эффекта у плода. Однако, он может увеличить риск возникновения кровотечения в родах, поэтому его введение прекращают незадолго до начала родов или планового оперативного родоразрешения.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений гепарин применяется подкожно в дозе 5000 ед. каждые 8-12 часов; у больных с более высоким риском более адекватен 8-часовой режим введения. Для лечения венозной тромбоэмболии гепарин применяется по следующей схеме (уровень доказательств – I): 5000 ед. в\в болюсно с последующей в\в инфузией 1680 ед\час. При нестабильной стенокардии или остром инфаркте миокарда без проведения тромболитической терапии гепарин вводится 5000 ед. в/в болюсно, а затем 32000 ед. за 24 часа инфузионно (уровень доказательств – I) . Если при инфаркте миокарда проводится тромболитическая терапия, то гепарин вводится 5000 ед. в/в болюсно, а затем 24000 ед. за 24 часа инфузионно (уровень доказательств – I) .

Осложнения гепаринотерапии

Основные осложнения гепаринотерапии представлены в таблице 3.2.

Таблица 3.2. Осложнения гепаринотерапии

Гепарин-ассоцированные кровотечения. В среднем развиваются у 5% пациентов, получающих терапевтические дозы гепарина. Развитие кровотечений зависит в большей степени от общей суточной дозы, а не от метода введения гепарина. Риск геморрагий увеличивается при одновременном назначении антитромбоцитарных препаратов, тромболитиков и других препаратов, потенцирующих антикоагулянтный эффект гепарина. Риск геморрагических осложнений повышается при почечной недостаточности, пептической язве, открытой раневой поверхности (после операции), пожилом возрасте или сопутствующем гемостатическом дефекте.

Гепарин - индуцированный остеопороз. Уменьшение плотности костной ткани наблюдается у 30% пациентов, получающих гепарин в течение 1 месяца и более. Гепарин приводит к остеопорозу, уменьшая остеогенез и увеличивая резорбцию костей. Вызванный гепарином остеопороз разрешается долго (возможно потому, что гепарин связывается с костной тканью).

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Развивается при терапии гепарином у 1-5 % пациентов. I тип ГИТ вызван прямым проагрегационным эффектом гепарина. Характеризуется умеренной тромбоцитопенией (количество тромбоцитов > 100 тыс/мкл) и не требует специфической терапии.

II тип ГИТ развивается спустя 4-14 дней после начала введения гепарина и имеет иммунный патогенез - развитие аутоантител против комплекса фактора 4 тромбоцитов и гепарина. Антитела активируют тромбоциты, систему комплемента, вызывают повреждение эндотелиоцитов с экспозицией тканевого фактора и коллагена, тем самым способствуя развитию тромбозов. Тромбоцитопения в этом случае существенная (часто < 100 тыс/мкл). Необходима немедленная отмена гепарина и продолжение антикоагулянтной терапии рекомбинантным гирудином, данапароидом или фондапарином.

Низкомолекулярные гепарины

Наличие клинических проблем при терапии гепарином (непредсказуемые абсорбция и биодоступность при подкожном введении, осложнения) стало причиной разработки и внедрения в практику низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Низкомолекулярные гепарины получают путем химической или ферментативной переработки гепарина с целью уменьшения размера полисахаридных цепей, в результате чего образуются вещества с низкой молекулярной массой (в среднем приблизительно 4000–5000 кДa) (таблица 3.3).

Таблица 3.3. Препараты группы НМГ

Подобно нефракционированному гепарину (НФГ), антикоагулянтный эффект НМГ проявляется через их взаимодействие с антитромбином III. В присутствие НМГ антитромбин III инактивирует фактор Xa, как и нефракционированный гепарин, но меньше способен инактивировать тромбин вследствие более короткой длины полисахарида. Сравнение важных клинических свойств гепарина и НМГ показано в таблице 3.4.

Таблица 3.4. Сравнительная характеристика НМГ и НФГ

	НФГ	НМГ
Молекулярная масса	15-20 тыс. кДа	В среднем 5000 кДа
Биодоступность	30%	100%
Период полураспада	1-2 ч	3-5 ч
Элиминация из организма	Клеточная сатурация	В основном почки
Дозозависимый клиренс	+	-
Способность связываться с эндотелиальными клетками	+	-
Противотромботический эффект обусловлен	В основном антитромбиновой активостью	30% анти-Xа-активность, 70% - через высвобождение ИТФ
Удлинение АЧТВ	выраженное	минимальное
Рикошетные тромбозы	вызывает	не вызывают
Аутоиммунная тромбоцитопения	+	не значительная
Необходимость лабораторного контроля	+	-
Трансплацентарный переход	+	-
Повышение проницаемости сосудистой стенки	+	-
Осложнения применения: геморрагии, аллопеция, остеопороз	+	-

Препараты НМГ могут применяться внутривенно, но обычно их вводят подкожно из-за их почти полной абсорбции и очевидного удобства такого пути введения. Кроме того, в отличие от гепарина, НМГ намного меньше связываются с белками плазмы и клетками крови. Следовательно, их концентрация в плазме и эффекты более предсказуемы. Также у НМГ более длительный период полураспада, чем у нефракционированного гепарина. На основании этого, возможно подкожное введение НМГ один – два раза в сутки. НМГ выводятся преимущественно через почки, поэтому у больных с нарушением функции почек необходим контроль уровня анти-Xa активности и коррекция дозы. Больные, страдающие ожирением, также представляют определенные трудности при подборе необходимой дозы.

Частота применения НМГ нарастает, охватывая все больше областей, в которых раньше традиционно использовался НФГ. Проведено множество клинических исследований по применению НМГ с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. Режимы дозирования препаратов НМГ, одобренных для использования в России, представлены в таблице 3.5.

Общая хирургия - средний риск венозных тромбоэмболий (ВТЭ)
Дальтепарин (фрагмин)	2500 ед п/к за 1-2 ч до операции и 1 раз в день после операции
Эноксипарин (клексан)	20 мг п/к за 1-2 ч до операции и 1 раз в день после операции
Надропарин (фраксипарин)
Общая хирургия - высокий риск ВТЭ
Дальтепарин (фрагмин)	5000 ед п/к за 8-12 ч до операции и 1 раз в день после операции
Эноксипарин (клексан)	40 мг п/к за 1-2 ч до операции и 1 раз в день после операции
Надропарин (фраксипарин)	2850 ед п/к за 2-4 ч до операции и 1 раз в день после операции
Травматология и ортопедия
Дальтепарин (фрагмин)	5000 ед п/к за 8-12 ч до операции, через 12-24 ч после операции и далее 1 раз в день
Эноксипарин (клексан)	40 мг п/к за 10-12 ч до операции и 1 раз в день после операции
Надропарин (фраксипарин)	54 ед/кг п/к за 12 ч до операции и 1 раз в день после операции

Фармакокинетические свойства препаратов НМГ позволяют вводить их подкожно для лечения острого венозного тромбоза и ТЭЛА; клинически были установлены эффективность и безопасность этого способа введения (уровень доказательств – I) :

Эноксапарин – 1 мг\кг (100 ед\кг) через 12 часов подкожно;

Надропарин –90 ед\кг через 12 часов подкожно;

Дальтепарин – 100 ед\кг через 12 часов подкожно.

Аналогичные дозы используются при лечении острых коронарных синдромов; клиническими исследованиями получена более высокая эффективность НМГ по сравнению с НФГ у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.

Основным осложнением при применении НМГ является кровотечение. Выраженное кровотечение встречается приблизительно с той же самой частотой, что и при лечении НФГ в сходных группах пациентов. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения встречается намного реже при лечении НМГ (примерно на 10%-15%), чем при лечении гепарином, однако, из-за наличия перекрестной реактивности к антителам, НМГ не являются оптимальными препаратами для проведения длительной антикоагулянтной терапии у больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Остеопороз при применении НМГ наблюдается намного реже, чем при использовании НФГ, однако клинических данных относительно этого еще не достаточно.

Список литературы

1. Anand S.S., Brimble S., Ginsberg J.S. Management of iliofemoral thrombosis in a pregnant patient with heparin resistance. Arch Intern Med 1997; 157:815-816.

2. Becker R.G., Corrao J.M., Bovill E.G. et al. Intravenous nitroglycerin-induced heparin resistance: a qualitative antithrombin III abnormality. Am Heart J 1990; 119:1254-1261.

3. Bhandari M., Hirsh J., Weitz J. et al. The effects of standard and low molecular weight heparin on hone nodule formation in vitro.Thromb Haemost 1998; 80:413-417.

4. Bjornsson T.O., Wolfram B.S., Kitchell B.B. Heparin kinetics determined by three assay methods. Clin Pharmacol Ther 1982; 31:104-113.

5. Blajchman M.A., Young E., Ofosu F.A. Effects of unfractionated heparin, dermatan sulfate and low molecular weight heparin on vessel wall permeability in rabbits. Ann NY Acad Sci 1989; 556:245-254.

6. Clowes A.W., Karnovsky M.J. Suppression by heparin of smooth muscle cell proliferation in injured arteries. Nature 1977; 265:625-626.

7. Cruickshank M.K., Levine M.N., Hirsh J. et al. A standard heparin nomogram for the management of heparin therapy. Arch Intern Med 1991; 51:333-337.

8. Dahlman T., Lindvall N., Helgren M. Osteopenia in pregnancy during long-term heparin treatment: a radiological study post-partum. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97:221-228.

9. de Swart C.A.M., Nijmeyer B., Roelofs J.M.M. el al. Kinetics of intravenously administered heparin in normal humans. Blood 1982; 60:1251-1258.

10. Doyle D.J., Turpie A.G.C., Hirsh J. el al. Adjusted subcutaneous heparin or continuous intravenous heparin in patients with acute deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 1987; 107:441-445.

11. Edson J.R., Krivit W., White J.G. Kaolin partial thromboplastin time: high levels of procoagulants producing short clotting times or masking deficiencies of other procoagulants or low concentrations of anticoagulants. J Lab Clin Med 1967; 70:463-470.

12. Eika C. Inhibition of thrombin-induced aggregation of human platelets in heparin. Scand J Hematol 1971; 8:216-222.

13. Fisher A.R., Bailey C.R., Shannon C.N. et al. Heparin resistance after aprotinin. Lancet 1992; 340:1230-1231.

14. Francis C.W., Berkowitz S.D. Antitrombotic and thrombolytic agents. In: Kitchens C.S., ed. Consultative Hemostasis and Thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 375-393.

15. Ginsberg J.S. Thromboembolism and pregnancy. Thromb Haemost 1999; 82:620-625.

16. Gould M.K., Dembitzer A.D., Sanders G.D. et al. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 1999; 130:789-700.

17. Hirsh J., Salzman E.W., Murder V.J. Treatment of venous thromboembolism. In: Colman B.W., Hirsh J., Murder V.J. et al. (eds.). Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia, PA: Lippincott; 1994. 1346-1366.

18. Hirsh J., Warkentin Т.Е., Shaughnessy S.G. et al. Heparin and low-molecular-weight heparin. Mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001;119(suppl):64-94.

19. Hull R.D., Raskob G.E., Hirsh J. el al. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986; 315:1109-1114.

20. Hull R.D., Raskob G.E., Rosenbloom D. et al. Heparin for five days as compared with ten days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med 1990; 322:1260-1264.

21. Kaplan K.L., Francis C.W. Heparin-induced thrombocytopenia. Blood Rev 1999; 13:1-7.

22. Kelton J.G., Hirsh J. Bleeding associated with antithrombotic therapy. Semin Hematol 1980; 17:259-291.

23. Koopman M.M.W., Prandoni P., Piovella F. et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. N Engl J Med 1996; 334:682-687.

24. Lane D.A. Heparin binding and neutralizing protein. In: Lane D.A., Lindahl U. (eds.). Heparin, chemical and biological properties, clinical applications. London, UK: Edward Arnold; 1989. 363-374.

25. Levine M.N., Hirsh J., Cent M. et al. A randomized trial comparing activated thromboplastin time with heparin assay in patients with acute venous thromboembolism requiring large daily doses of heparin. Arch Intern Med 1994; 154:49-56.

26. Levine M., Gent M., Hirsh J. et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334:677-681.

27. Levine S.P., Sorenson R.R., Harris M.A. et al. The effect of platelet factor 4 on assays of plasma heparin. Br J Hematol 1984; 57:585-596.

28. Lijnen H.R., Hoylaerts M., Collen D. Heparin binding properties of human histidine-rich glycoprotein: mechanism and role in the neutralisation of heparin in plasma. J Biol Chem 1983; 258:3803-3808.

29. Lindahl U., Backstrom G., Hook M. et al. Structure of the antithrombin-binding site of heparin. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76:3198-3202.

30. Marci C.D., Prager D. A review of the clinical indications for the plasma heparin assay. Am J Clin Pathol 1993; 99:546-550.

31. McLean J. The thromboplastic action of cephalin. Am J Physiol 1916; 41:250-257.

32. Olson J.D., Arkin C.A., Brandt J.T. et al. College of American Pathologists Conference XXXI on Laboratory Monitoring of Anticoagulant Therapy: laboratory monitoring of unfractionated heparin therapy. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:782-798.

33. Olsson P., Lagergren H., Ek S. The elimination from plasma of intravenous heparin: an experimental study on dogs and humans. Acta Med Scand 1963; 173:619-630.

34. Pini M., Pattacini C., Quintavalla R. et al. Subcutaneous vs intravenous heparin in the treatment of deep venous thrombosis: a randomized clinical trial. Thromb Haemost 1990; 64:222-226.

35. Prandoni P., Lensing A.W., Buller H.R. et al. Comparison of subcutaneous low molecular weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep vein thrombosis. Lancet 1992; 339:441-445.

36. Raschke R.A., Reilly B.M., Guidry J.R. et al. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a "standard care" nomogram. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1993; 119:874-881.

37. Rosenberg R.D., Bauer K.A. The heparin-antithrombin system: a natural anticoagulant mechanism. In: Column R.W., Hirsh J., Marder V.J. et al. (eds.). Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: JB Lippincott; 1994. 837-860.

38. Shaughnessy S.G., Young E., Deschamps P. el al. The effects of low molecular weight and standard heparin on calcium loss from the fetal rat calvaria. Blood 1995; 86:1368-1373.

39. Visentin G.P., Ford S.E., Scott J.P. et al. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia/ thrombosis are specific for platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelial cells. J Clin Invest 1994; 93:81-88.

40. Warkentin T.E. Heparin-Induced Thrombocytopenia. In: Kitchens C.S., ed. Consultative Hemostasis and Thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 355-372.

41. Weitz J.I. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997; 337:688-689.

42. Whitfield L.H., Lele A.S., Levy G. Effect of pregnancy on the relationship between concentration and anticoagulant action of heparin. Clin Pharmacol Ther 1983; 34:23-28.

43. Young E., Prins M.H., Levine M.N. et al. Heparin binding to plasma proteins, an important mechanism for heparin resistance. Thromb Haemost 1992; 67:639-643.

44. Young E., Wells P., Holloway S. et al. Ex-vivo and in-vitroevidence that low molecular weight heparins exhibit less binding to plasma proteins than unfractionated heparin. Thromb Haemost 1994; 71:300-304.

Форма выпуска: Жидкие лекарственные формы. Раствор для инъекций.

Общие характеристики. Состав:

Действующее вещество: 5000 ЕД гепарина в 1 мл раствора.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Гепарин является антикоагулянтом прямого действия. Связывается с антитромбином III, вызывает конформационные изменения в его молекуле и ускоряет комплексирование антитромбина III с сериновыми протеазами системы коагуляции; в результате блокируется тромбин, ферментативная активность факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина. Тромболитического действия гепарин не оказывает. Введение в кровь препарата в малых дозах сопровождается незначительным и непостоянным повышением фибринолитической активности крови; большие дозы гепарина вызывают, как правило, торможение фибринолиза.

Гепарин снижает вязкость крови, препятствует развитию стаза. Гепарин способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов. Молекулы гепарина, имеющие низкое сродство с антитромбином III, вызывают торможение гиперплазии гладких мышц, а также подавляют активацию липопротеинлипазы, чем препятствуют развитию . Гепарин обладает противоаллергическим эффектом: связывает некоторые компоненты системы комплемента, понижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин. Угнетает активность гиалуронидазы. Оказывает слабое сосудорасширяющее действие.

У больных с ИБС (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) уменьшает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Снижает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда. В высоких дозах эффективен при эмболиях легочных сосудов и венозном тромбозе, в малых - для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.

Гепарин действует быстро, но относительно кратковременно. При внутривенном введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном - через 15 -30 мин, при подкожном введении - через 40 - 60 мин, после ингаляции максимальный эффект наблюдается через сутки; продолжительность антикоагуляционного эффекта, соответственно, составляет 4- 5 ч, 6 ч, 8 ч, 1 - 2 недели, терапевтический эффект (предотвращение тромбообразования) сохраняется значительно дольше. I в плазме или в месте может ограничить антитромботический эффект гепарина.

Фармакокинетика. При подкожном введении биодоступность низкая, Сmax достигается через 2 - 4 ч; Т1/2 составляет 1 - 2 ч. В плазме гепарин находится в основном в связанном с белками состоянии; интенсивно захватывается эндотелиальными клетками мононуклеарно-макрофагальной системы, концентрируется в печени и селезенке; при ингаляционном способе введения поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов.

Подвергается десульфатированию под влиянием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов. Десульфатированные молекулы под влиянием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Экскретируется почками в виде метаболитов, и только при введении высоких доз возможна экскреция в неизмененном виде. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса. Не выделяется с грудным молоком.

Показания к применению:

Способ применения и дозы:

Гепарин вводят внутривенно или внутримышечно (через каждые 4 часа), подкожно (через каждые 8—12 часов) и в виде внутриартериальной инфузии, а также методом электрофореза. При остром инфаркте миокарда в первый день первую дозу (10000—15000 ЕД) вводят внутривенно, затем продолжают дробное внутривенное или внутримышечное введение препарата в дозе 40000 ЕД в сутки, с таким расчетом, чтобы время свертывания крови в 2,5—3 раза превышало нормальные величины. Начиная со 2-го дня, суточная доза составляет 600 ЕД/кг веса больного (30000—60000 ЕД), так чтобы время свертывания крови было в 1,5—2 раза выше нормы. Лечение гепарином продолжают в течение 4—8 дней. За 1—2 дня до отмены гепарина суточную дозу постепенно снижают (ежедневно на 5000—2500 ЕД на каждую инъекцию без увеличения интервалов между ними) до полной отмены препарата, после чего проводят лечение только антикоагулянтами непрямого действия (неодикумарин, фенилин и др.), которые назначают с 3—4 дня лечения.

При использовании гепарина в комплексной консервативной терапии острой венозной или артериальной непроходимости начинают с непрерывной внутривенной капельной инфузии препарата в течение 3-5 суток. Суточную дозу гепарина (400—450 ЕД/кг) разводят в 1200 мл изотонического раствора хлорида натрия или раствора Рингера-Локка и переливают со скоростью 20 капель в минуту. Затем гепарин вводят дробно в дозе 600 ЕД/кг в сутки (по 100 ЕД/кг на одну инъекцию). При невозможности внутривенного введения гепарина, его применяют внутримышечно или подкожно в дозе 600 ЕД/кг в сутки. Гепаринотерапию продолжают 14—16 дней. За 3—4 дня до отмены гепарина суточную дозу снижают ежедневно на 2500—1250 ЕД на каждую инъекцию без увеличения интервалов между ними. После отмены препарата проводят лечение антикоагулянтами непрямого действия, которые назначают за сутки до первого снижения дозы гепарина.

При оперативном лечении указанных заболеваний во время операции непосредственно перед тромбэктомией из магистральных вен или сразу после эмболтромбэктомии из артерий, гепарин вводят в дозе 100 ЕД/кг внутривенно или внутриартериально. Затем, в течение первых 3—5 суток послеоперационного периода вводят гепарин внутривенно капельно со скоростью 20 капель в минуту регионарно в вену, из которой был удален тромб, в дозе 200—250 ЕД/кг в сутки или внутривенно в общий кровоток в дозе 300—400 ЕД/кг в сутки. Начиная с 4—6 дня после операции, гепаринотерапию проводят так же, как при консервативном лечении. После операций, проведенных по поводу острой артериальной непроходимости, гепаринотерапию продолжают в течение 10—12 суток, а уменьшение дозы гепарина начинают с 6—7 дня лечения.

В офтальмологической практике гепарин используют при всех видах окклюзии сосудов сетчатой оболочки глаз, а также при всех ангиосклеротических и дистрофических процессах сосудистого тракта и сетчатки глаза. При острой непроходимости сосудов сетчатки первую дозу гепарина (5000—10000 ЕД) вводят внутривенно. Далее гепарин применяют дробно внутримышечно по 20000—40000 ЕД в сутки. Лечение проводят в соответствии с клинической картиной заболевания в течение 2—7 дней. На вторые-третьи сутки возможно применение гепарина в сочетании с антикоагулянтами непрямого действия.

При прямом переливании крови гепарин вводят донору в дозе 7500—10000 ЕД внутривенно.

Особенности применения:

Лечение гепарином необходимо проводить под тщательным контролем состояния гемокоагуляции. Исследования состояния свертывания крови производят: в первые 7 суток лечения — не реже 1 раза в 2 суток, далее 1 раз в 3 суток; в первый день не реже 2 раз в сутки, во 2-й и 3-й дни — не реже 1 раза в сутки. При дробном введении гепарина пробы крови для анализа берут непосредственно перед инъекцией препарата.

Внезапное прекращение гепаринотерапии может привести к бурной активации тромботического процесса, поэтому дозу гепарина следует уменьшать постепенно с одновременным назначением антикоагулянтов непрямого действия. Исключением являются случаи возникновения тяжелых геморрагических осложнений и индивидуальная непереносимость гепарина.

Геморрагические осложнения могут возникнуть при любом, в том числе и при гиперкоагуляционном состоянии свертывания крови. К мерам предупреждения геморрагических осложнений относятся: применение гепарина только в условиях стационара; ограничение количества инъекций (подкожных и внутримышечных), за исключением инъекций самого гепарина; тщательный контроль за состоянием свертывания крови; при выявлении угрожающей гипокоагуляции — немедленное снижение дозы гепарина без увеличения интервалов между инъекциями. Во избежание образования гематом в местах инъекций лучше использовать внутривенную методику введения гепарина.

Побочные действия:

При применении гепарина могут наблюдаться , головные боли, ранние (2—4 дня лечения) и поздние (аутоиммунные) , геморрагические осложнения — в ЖКТ или в мочевом тракте, ретроперитонеальные кровоизлияния в яичники, надпочечники (с развитием острой надпочечениковой недостаточности), кальцификация мягких тканей, угнетение синтеза альдостерона, повышение уровня трансаминаз в крови, аллергические реакции (лихорадка, высыпания, бронхиальная астма, анафилактоидная реакция), местное раздражение, болезненность при введении).

При индивидуальной непереносимости и появлении аллергических осложнений гепарин отменяют немедленно и назначают десенсибилизирующие средства. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии применяют антикоагулянты непрямого действия.

В зависимости от тяжести возникшего геморрагического осложнения следует либо уменьшить дозу гепарина, либо отменить его. Если после отмены гепарина кровотечение продолжается, внутривенно вводят антагонист гепарина — протаминсульфат (5 мл 1% раствора). При необходимости введение протаминсульфата можно повторить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Эффекты гепарина усиливаются ацетилсалициловой кислотой, декстраном, фенилбутазоном, ибупрофеном, индометацином, варфарином, дикумарином (повышается риск кровотечений), ослабляются — сердечными гликозидами, тетрациклинами, антигистаминными препаратами, никотиновой кислотой, этакриновой кислотой.

Противопоказания:

Применение гепарина противопоказано при индивидуальной непереносимости и следующих состояниях: кровотечениях любой локализации, за исключением геморрагии, возникшей на почве эмболического (кровохарканье) или почек (гематурия); геморрагических диатезах и других заболеваниях, сопровождающихся замедлением свертывания крови; повышенной проницаемости сосудов, например, при болезни Верльгофа; повторяющихся кровотечениях в анамнезе независимо от их локализации; подостром бактериальном эндокардите; тяжелых нарушениях функции печени и почек; острых и хронических лейкозах, апластических и гипопластических анемиях; остро развившейся аневризме сердца; венозной гангрене.

Лекарственное средство применят с осторожностью в следующих случаях: при язвенных и опухолевых поражениях желудочно-кишечного тракта, независимо от ее этиологии, высоком артериальном давлении (выше 180/90 мм рт ст), в ближайшем послеоперационном и послеродовом периоде в течение первых 3—8 суток (за исключением операций на кровеносных сосудах и в тех случаях, когда гепаринотерапия необходима по жизненным показаниям).

Риск неблагоприятных последствий для беременных женщин при применении гепарина колеблется от 10,4 % до 21 %. При нормальном течении беременности он составляет 3,6 %. При применении гепарина риск летального исхода и составляет 2,5 % и 6,8 % и схож с риском в естественной популяции Последствия применения гепарина во время беременности могут включать в себя: кровотечения, тромбоцитопению, остеопороз. Риск развития тромбоэмболических осложнений при беременности, снимаемый применением гепарина более опасен для жизни, поэтому применение гепарина при беременности возможно, но только по строгим показаниям, под тщательным медицинским контролем. Гепарин не проникает через плаценту и побочное влияние на плод маловероятно. Возможно применение в период лактации (грудного вскармливания) по показаниям.

Условия отпуска:

По рецепту

Упаковка:

Раствор для инъекций 5000 ЕД/мл во флаконах 5 мл в упаковке №5

Типичные места для проведения инъекции: наружная поверхность плеча. Наружная поверхность бедра. Подлопаточнаяобласть. Передняя брюшная стенка.

Возможные осложнения:

Инфильтрат– это наиболее частое осложнение подкожных и внутримышечных инъекций. Характеризуется образованием уплотнения в месте инъекции, которое легко определяется при пальпации.

Аллергическая реакция – это повышенная чувствительность организма к введению того или иного препарата. Проявляется сыпью, отеками, зудом, повышением температуры тела.

Абсцесс - гнойное воспаление мягких тканей с образованием полости, заполненной гноем.

Анафилактический шок -(аллергическая реакция)развивается в течение нескольких секунд или минут с момента введения лекарственного препарата.

Гематома.

Медикаментозная эмболия (греч. Embolia — вбрасывание) — это закупорка сосуда лекарственным раствором, например, при введении масляных растворов.

Особенности применения гепарина.

Гепарин - антикоагулянт прямого действия: тормозит образование тромбина, препятствует свертыванию крови.

Дозы устанавливают индивидуально: 5 ООО ЕД через 4 -6 часов вводят в/в или в/м, можно п/к глубоко, в надчревной области - для стимуляции выработки эндогенного гепарина.

Осложнения. При применении гепарина могут возникнуть геморрагические осложнения:

* гематурия (кровь в

* кровоизлияния в суставы,

желудочно-кишечные кровотечения,

* гематомы в месте введения п/к и в/м.

Возможны аллергические реакции:

* крапивница,

* слезотечение.

При передозировке гепарина в качестве его антагониста вводят в/в 5 мл 1% раствора протамина сульфата,1-2 мл дицинона в/в или в/м.

шприц 1-2 мл однократного применения; игла 20 мм, сечением 0,4 мм.

Осложнения антитромботической терапии острого коронарного синдрома.

Заслуженный врач РФ, врач анестезиолог-реаниматолог ОРиИТ ГБУЗ «Брянский областной кардиологический диспансер»

Основой лечения ОКС (острый коронарный синдром) без подъемов сегмента ST является активная антитромботическая терапия, заключающаяся в применении антитромбоцитарных агентов аспирина и клопидогреля в сочетании с антикоагулянтом - гепарином (нефракционированным или низкомолекулярным) или синтетическим ингибитором Ха фактора (фондапаринукс). Важнейшей составляющей антитромботической терапии при лечении ОКС с подъемом сегмента ST является тромболитическая терапия. Далее будут представлены осложнения антитромботической терапии.

Основные осложнения тромболизиса:

1. Кровотечения (в т. ч. наиболее грозные - внутричерепные) - развиваются вследствие угнетения процессов свертывания крови и лизиса кровяных сгустков. Частота серьезных кровотечений составляет не более 3%. Риск развития инсульта при системном тромболизисе составляет 0,5-1,5% случаев, обычно инсульт развивается в первые сутки после проведения тромболизиса. Наличие у больного возраста старше 65 лет, массы тела менее 70 кг, артериальной гипертонии в анамнезе , а также использование ТАП (тканевой активатор плазминогена) в качестве тромболитика можно рассматривать в качестве факторов риска геморрагического инсульта. Несомненно, важным вопросом профилактики геморрагических осложнений представляется адекватное проведение сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии. Особенно это касается назначения гепарина, так как удлинение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) более 90 с коррелирует с увеличением риска кровоизлияний в мозг. Для остановки незначительного кровотечения (из места пункции, изо рта, носа) достаточно прижатия кровоточащего участка.
При более значимых кровотечениях (желудочно-кишечном, внутричерепном) необходима внутривенная инфузия аминокапроновой кислоты - 100 мл 5% раствора вводят в течение 30 мин и далее 1 г/час до остановки кровотечения, или транексамовой кислоты по 1-1,5 г 3-4 раза в сутки внутривенно капельно, кроме того, эффективно переливание свежезамороженной плазмы. Следует помнить о том, что при использовании антифибринолитических средств возрастает риск реокклюзии коронарной артерии и реинфаркта, поэтому использовать их необходимо лишь при угрожающих жизни кровотечениях.

2. Аритмии, возникающие после восстановления коронарного кровообращения (реперфузионные) являются «потенциально доброкачественными» и не требуют интенсивной терапии.
Это касается медленного узлового или желудочкового ритма (при частоте сердечных сокращений менее 120 в мин и стабильной гемодинамике); наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии (в том числе аллоритмированная); атриовентрикулярной блокаде I и II (типа Мобитц I) степени.
Требуют неотложной терапии: - фибрилляция желудочков (необходимы дефибрилляция, комплекс стандартных реанимационых мероприятий); - двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (показаны дефибрилляция, введение сульфата магния внутривенно струйно); - иные разновидности желудочковой тахикардии (используют введение лидокаина либо проводят кардиоверсию); - стойкая суправентрикулярная тахикардия (купируется внутривенным струйным введением верапамила или новокаинамида); - атриовентрикулярная блокада II (типа Мобитц II) и III степени, синоатриальная блокада (внутривенно струйно вводят атропин в дозе до 2,5 мг, при необходимости проводят экстренную электрокардиостимуляцию).

3. Аллергические реакции.
Частота развития анафилактического шока при применении ТАП менее 0,1 %. Сыпь, зуд, периорбитальный отек встречаются в 4,4% случаев, тяжелые реакции (отек Квинке, анафилактический шок) - в 1,7% случаев. При подозрении на развитие анафилактоидной реакции необходимо немедленно остановить инфузию стрептокиназы и ввести внутривенно болюсом 150 мг преднизолона. При выраженном угнетении гемодинамики и появлении признаков анафилактического шока внутривенно вводят 0,5 - 1 мл 1% раствора адреналина , продолжая введение стероидных гормонов внутривенно капельно. При лихорадке назначают аспирин или парацетамол.

4. Рецидивирование болевого синдрома после проведения тромболизиса купируется внутривенным дробным введением наркотических анальгетиков. При нарастании ишемических изменений на ЭКГ показано внутривенное капельное введение нитроглицерина или если инфузия уже налажена - увеличение скорости его введения.

5. При артериальной гипотонии в большинстве случаев бывает достаточно временно прекратить инфузию тромболитика и поднять ноги пациента; при необходимости уровень АД корректируется введением жидкости, вазопрессоров (допамина или норадреналина внутривенно капельно до стабилизации систолического АД на уровне 90-100 мм рт. ст.).

Тромболитические препараты не применяются при ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ. Данные крупных исследований и метаанализов не выявили преимуществ проведения тромболиза у больных с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, напротив, назначение тромболитических препаратов было связано с увеличением риска смерти и инфаркта миокарда.

Осложнения гепаринотерапии:

кровотечения, в том числе и геморрагический инсульт, особенно у лиц пожилого возраста (от 0,5 до 2,8%); геморрагии в местах инъекций ; тромбоцитопения; аллергические реакции; остеопороз (редко, только при длительном применении).

При развитии осложнений необходимо введение антидота гепарина - протамина сульфата, который нейтрализует анти-ІІа активность нефракционированного гепарина в дозе 1 мг препарата на 100 ЕД гепарина. При этом отмена гепарина и применение протаминсульфата увеличивают риск тромбоза. Развитие осложнений при использовании гепарина в значительной степени связано с особенностями его фармакокинетики. Выведение гепарина из организма проходит в две фазы: фаза быстрого выведения, в результате связывания препарата с мембранными рецепторами клеток крови, эндотелия и макрофагами, и фаза медленного выведения, в основном через почки. Непредсказуемость активности рецепторного захвата, а значит, и связывания гепарина с белками и скорости его деполимеризации обусловливает второю «сторону медали» - невозможность прогнозирования терапевтического (антитромботического) и побочного (геморрагического) эффектов. Поэтому, если нет возможности контролировать АЧТВ, говорить о необходимой дозе препарата, а значит, и о полезности и безопасности гепаринотерапии нельзя. Даже если АЧТВ определяется, контролировать дозу гепарина можно только при внутривенном введении, так как при подкожном введении слишком большая вариабельность биодоступности препарата.

Кроме того, следует отметить, что кровотечения, вызванные введением гепарина, связаны не только с влиянием препарата на свертывающую систему крови, но и на тромбоциты. Тромбоцитопения является достаточно частым осложнением введения гепарина. Препарат следует сразу же отменить при выявлении у больного эритроцитов в моче, петехиальных высыпаний на кожных покровах, необычной кровоточивости десен, носовых, кишечных или других кровотечений, а также при падении числа тромбоцитов в гемограмме вдвое по сравнению с исходным показателем. Через 5-7 дней от начала гепаринотерапии у ряда больных резко возрастает активность аминотрансфераз (особенно аланиновой), что ошибочно трактуют чаще всего как признак текущего гепатита. Использование гепарина свыше 10-15 дней повышает риск возможного развития остеопороза. Значительно реже вызывают тромбоцитопению низкомолекулярные дериваты гепарина. Более длительное торможение активности тромбина и более высокая, сравнительно с гепарином, биодоступность этих антикоагулянтов позволяют назначать их в низких дозах и легче контролировать терапевтическое действие.

Комбинация клопидогреля с аспирином, осложнения.

На основании данных исследования СURE комбинация клопидогреля с аспирином рекомендована всем больным с ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ как в случае проведения КБА (коронарная баллонная ангиопластика), так и без планируемого вмешательства на коронарных артериях. Доза аспирина при комбинации с клопидогрелем не должна превышать 100 мг/сут. Рекомендуемая длительность назначения клопидогреля у больных, перенесших ОКС, составляет до 9 мес при хорошей переносимости препарата и отсутствии риска кровотечений. В случае проведения аортокоронарного шунтирования клопидогрель отменяется за 5–7 дней до операции.

Комбинированная терапия сопровождалась увеличением числа серьезных геморрагических осложнений: 3,7% против 2,7%, р = 0,001, однако статистической разницы по угрожающим жизни кровотечениям выявлено не было (2,2 и 1,8%). Была отмечена зависимость между увеличением числа кровотечений и дозой аспирина при его комбинации с клопидогрелем. Риск кровотечений был почти в 2 раза выше при приеме аспирина >200 мг/сут, чем при <100 мг/сут.

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, осложнения.

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов являются по сути универсальными антитромбоцитарными препаратами, блокирующими конечный этап агрегации тромбоцитов, а именно взаимодействие между активированными рецепторами и адгезивными белками (фибриноген, фактор Виллебранда, фибронектин).

Наиболее частыми осложнениями при применении ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов являются кровотечения и тромбоцитопения. Тромбоцитопения возникает редко, и прекращение инфузии ингибиторов IIb/IIIa рецепторов обычно приводит к нормализации содержания тромбоцитов. Реже при использовании абсиксимаба может потребоваться переливание тромбоцитарной массы. Есть сообщения о снижении риска осложнений при использовании в комбинации с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов низкомолекулярных гепаринов вместо нефракционированного.

Литература

2. Кириченко стенокардия. Учебное пособие. Москва, 1998.

3. Крыжановский и лечение инфаркта миокарда. Киев: Феникс, 2стр.

4. Острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Рекомендации рабочей группы Европейского Кардиологического Общества (ЕКО). Приложение к журналу "Кардиология", 2001, №4. -28с.

5. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система) Выпуск III. - М.: "ЭХО", 20с.

6. Явелов острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2002, т.1, №6, стр.269-274.

7. Явелов аспекты тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда. Фарматека. 2003; №6: 14-24

Врач анестезиолог-реаниматолог ОРиИТ

Главный врач Заслуженный врач РФ