Время проведения химиотерапии мочевого пузыря. Внутрипузырная химиотерапия мочевого пузыря. Схемы и курсы

Внутрипузырная химиотерапия (химиотерапия непосредственно в мочевой пузырь) выполняется пациентам с поверхностным раком мочевого пузыря (стадия Т1). Ее назначение - снижение рисков рецидива заболевания после проведения ТУР мочевого пузыря. Данная процедура обычно делается в адъювантном режиме лицам, входящим в группы умеренного и высокого риска повторного развития заболевания. По данным многочисленных исследований, это позволяет на 50% уменьшить риски развития рецидивов. Продолжительность лечения занимает от 4 до 8 недель.

Основной препарат выбора при проведении интравезикальной химиотерапии - антибиотик митомицин с противоопухолевым действием. Лечебная дозировка митомицина С, разведенного в 50 мг дистиллированной воды - 40 мг.

Терапия митомицином С на ранней стадии заболевания дает возможность уменьшить вероятности развития рецидивов рака мочевого пузыря на 15%. Благодаря использованию митомицина С возможно получить результаты, сходные с теми, которые дает курс профилактической иммунотерапии.

Также для профилактики рецидивов рака мочевого пузыря могут использоваться и другие средства (доксорубицин, гемцитабин, эпирубицин и etc).

При введении цитостатика в мочевой пузырь, последний начинает взаимодействовать с раковыми клетками, находящимися на слизистой оболочке органа. Здесь есть некоторые отличия от внутривенной терапии, которую в некоторых стационарах назначают при лечении инвазивных форм рака мочевого пузыря. Поскольку цитостатик проникает внутрь органа, не попадая в кровоток, у пациента отсутствуют побочные эффекты вроде выпадения волос или тошноты.

Многим пациентам назначается всего лишь одна процедура после операции. При рисках рецидива процедур может быть больше.

При промежуточном риске, то есть при грибоподобном папиллярном раке Та, прогрессирующем во внутреннем слое стенки мочевого пузыря, имеющем 1 или 2 степень развития опухоли, при размере более 3 см, назначается курс лечения, один раз в неделю, на протяжении около двух месяцев.

Проведение внутрипузырной химиотерапии при раке мочевого пузыря

Химиотерапия проводится через несколько часов после операции, если ее назначил лечащий врач. Процедура может быть перенесена на другой день, если в моче обнаружены примеси крови или инфекционные процессы. В случае необходимости может быть назначен амбулаторно дополнительный курс лечения цитостатиками. После завершения курса терапии пациент выписывается из стационара. Может потребоваться ограничение приема воды вплоть до курса химиотерапии, так как большой объем лишней жидкости может вызвать дискомфорт или нарушить концентрацию цитостатика.

Пациентам, принимающим мочегонные средства, необходимо перенести их прием на более поздние часы. Лечащего врача необходимо поставить в известность о всех лекарственных препаратах, которые пациент принимает по тем или иным причинам. Препарат будет попадать в мочевой пузырь через катетер. После введения цитостатика катетер удалят. Желательно не мочиться в течение часа после процедуры, чтобы началось действие препарата.

• вымыть тщательно руки после туалета;
• тщательно вымыть кожу гениталий с мылом, смыв все следы препарата;
• пить не менее 2-3 литров жидкости в течение двух суток после каждой процедуры химиотерапии, чтобы вывести остатки препарата из мочевого пузыря.

Возможные побочные эффекты

Действие препарата может вызвать цистит, воспаление стенки мочевого пузыря (цистита). Его симптомы - гематурия, частое мочеиспускание, боли при мочеиспускании.

Однако пациент должен почувствовать себя лучше в течение суток. Для того, чтобы сняь раздражение, рекомендуется выпить большое количество жидкости. Также может принести пользу прием болеутоляющих препаратов. В некоторых случаях возможно появление на конечностях красной сыпи, так бывает. Об необходимо сразу сообщить лечащему врачу. Также к врачу необходимо обратиться, если состояние не улучшается, если поднимается температура тела, если моча поменяла запах или цвет, так как эти симптомы могут свидетельствовать о развитии в моче инфекционных процессов.

Проявление заботы о партнере

После химиотерапии можно продолжать вести половую жизнь, однако нужно будет обязательно пользоваться презервативом, чтобы защитить партнера от агрессивного действия препарата, который может находиться в вагинальной жидкости или в эякуляте.

Предохранение

Внутрипузырная химиотерапия противопоказана при беременности, так как препараты представляют для плода опасность. Поэтому в ходе терапии необходимо использовать проверенные средства контрацепции. В случае какой-то неуверенности лучше обсудить этот вопрос с лечащим врачом.

Химиотерапия при инвазивных формах рака мочевого пузыря

Химиотерапия - это борьба с злокачественными клетками при помощи лекарств-цитостатиков. При инвазивных формах рака препараты назначаются внутривенно, благодаря чему лекарство, попадая в кровоток, может бороться с раковыми клетками в любой части организма.

• Еще до операции или облучения, чтобы уменьшить размер новообразования и снизить вероятность развития рецидива;
• Наряду с радиотерапией для увеличения результативности лечения;
• Как основной метод лечения метастатического рака;
• После проведения операции, если существует вероятность рецидива;

Обычно пациентам назначаются комбинации

• метотрексата, цисплатина и винбластина;
• метотрексата, цисплатина, винбластина и доксорубицина.

Протяженность такой терапии занимает несколько недель подряд.

Химиотерапия при метастазах в мочевом пузыре

Курс терапии цитостатиками может быть назначен, когда новообразование вышло за границы мочевого пузыря и перешло на другие части организма. Используя химиотерапию можно снизить или замедлить рост опухоли, делая проявления болезни менее выраженными.

Тактика лечения выбирается в зависимости от состояния пациента и от размеров распространения рака. Известно, что химиотерапия вызывает целый ряд побочных эффектов, однако ими можно управлять при помощи других лекарств. Пациент может принять решение об отказе от химиотерапии и использовании альтернативных препаратов. Врачи обязательно подскажут все доступные методы лечения. Также пациент может посоветоваться со своими родственниками и друзьями.

Современные методы лечения

Лечебная микроволновая гипертермия - метод лечения злокачественных опухолей, который заключается в использовании термического воздействия на раковые клетки. В ходе процедуры пораженные участки организма обрабатывают высокотемпературным воздействием, что позволяет существенно повысить отдачу от использования радиотерапии, химиотерапии или лучевой терапии.

Поскольку высокая температура по-разному воздействует на здоровые и пораженные раком клетки, удается дифференцировать приложение тепловой энергии. Недоброкачественные клетки опухоли из-за действия гипертермии разрушаются, а здоровые клетки остаются целыми.

В ходе процедуры в мочевой пузырь вводится зонд, по которому тепло направляется на слизистую органа. Одновременно с этим внутрь вводится химический препарат.

Внутрипузырная электростимуляция

Некоторые методики предполагают кроме введения в мочевой пузырь цитостатиков использовать электрическую стимуляцию. Это позволяет клеткам активнее усваивать химические вещества. Как известно, цитостатики могут в ряде случаев вызвать осложения, но с этим можно бороться при помощи других лекарственных препаратов. Важно знать, что внутрипузырная электростимуляция наряду с очевидными достоинствами имеет также и побочные эффекты. Рассмотрим их детальнее.

Анемия

Малокровие развивается на фоне уменьшения числа красных кровяных телец, вызвая одышку, усталость, разбитое и подавленное состояние пациента. В случае, когда число эритроцитов снизится до критического уровня, будет необходимо провести процедуру переливания крови.

Возможность занесения инфекции

Этот вид лечения может уменьшить производство белых клеток крови костным мозгом, что открывает организм для инфекций. Подобные проявления возникают примерно спустя неделю после начала терапии, а резистентность организма к заболеваниям снижается до нуля уже через две недели. После этого количество кровяных клеток крови увеличивается и чаще всего приходит в норму в течение месяца.

Ощущение тошноты или рвоты

Данные признаки могут возникнуть через несколько часов, продолжаясь в течение ближайших суток. Однако у врачей в арсенале есть весьма действенные лекарственные средства, с помощью которых можно уменьшить или даже исключить эту симптоматику.

Кровотечение и гематомы

Курс химической терапии при раке мочевого пузыря может вызвать сокращение синтеза тромбоцитов, помогающих процессу свертывания крови. Пациенту необходимо поставить в известность своего лечащего врача о всех фактах появления кровоподтеков или кровотечения десен, носа и т.д.

Выпадение волос

Некоторые группы цитостатиков могут стать причиной выпадения волос. Некоторых пациентов-мужчин это совершенно не беспокоит. Однако, для тех лиц, которые трепетно относятся к состоянию своей внешности, могут быть рекомендованы как временная мера парики или шиньоны. В большинстве случаев после завершения химиотерапии волосы снова начинают расти.

Воспаления

Возможно развитие в ротовой полости воспалений с формированием небольших изъязвлений слизистой. Свести к минимуму вероятность их появления можно, употребляя в течение дня значительное количество жидкости и ежедневно ухаживая за состоянием ротовой полости. Лучше всего для этой цели использовать зубную щетку с мягким ворсом. При необходимости лечащий врач может назначить препараты для предотвращения развиия инфекции.

Понижение аппатита и вялость

Пациент может столкнуться с ощущением вялости и безразличности, выражаемых в потере вкусовых ощущений. Для того, чтобы организм получил все необходимые вещества и микроэлементы, необходимо заменить исключаемые из рациона блюда их альтернативой в виде питательных напитков.

Ощущение разбитости и усталости

Многие пациенты ощущают себя в процессе лечения совершенно разбитыми. Для того, чтобы справиться с этими ощущениями, необходимо попытаться чередовать отдых с физическими нагрузками типа спортивной гимнастики, если к этому нет противопоказаний.

Развитие ранней менопуазы

У пациенток, которые в силу возраста еще не вошли в период менопуазы, она может быть спровоцированна курсом химиотерапии. Основная симптоматика - появление сухости во влагалище и периодические ощущения жара. В подобной ситуации необходима консультация урогинеколога.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря считается одним из основных методов лечения. Медикаментозное воздействие на аномальные клеточные структуры противоопухолевыми препаратами применяется как для улучшения показателей хирургического воздействия, так и для купирования мучительной симптоматики этого заболевания в случае невозможности проведения операции. И хотя эта методика имеет большое количество негативных последствий, без неё полное разрушение злокачественных новообразований затруднительно.

Противоопухолевое лечение заключается во введении в организм человека различных токсических веществ, способных результативно разрушать клетки, подвергнувшиеся процессу мутации, что прекращает их дальнейший рост и подавляет активность. противоопухолевыми препаратами назначается каждому онкобольному в индивидуальном порядке. Такая терапия состоит нескольких курсов, так как однократное введение лекарств не способно оказать нужного лечебного эффекта.

Стоит знать! В настоящее время для противоопухолевого медикаментозного лечения рака мочевого пузыря применяется новый и достаточно перспективный метод, дающий ведущим онкологам надежду на достижение практически полной излечимости злокачественных новообразований в будущем. Данную методику, являющуюся альтернативой стандартного общепринятого лечения, называют таргетной терапией. Во время её проведения, введённое в организм онкобольного лекарственное средство оказывает целенаправленное действие на определенные опухолевые структуры и свойственные именно им процессы, чем замедляет разрастание и агрессию новообразования.

Вред и польза лечения химиопрепаратами

Данная разновидность терапевтического воздействия, имеющая большое число неоспоримых преимуществ, очень часто угрожает пациентам возникновением негативных и нередко непоправимых последствий.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря характеризуется следующими достоинствами, за которые в клинической онкологической практике ей нередко отдают предпочтение:

• аномальные клетки благодаря такому методу лечения зачастую разрушаются полностью;
• химия позволяет эффективно контролировать развитие онкологического процесса, так как все препараты для химиотерапии замедляют рост мутировавших клеточных структур. Это даёт возможность специалистам отслеживать их распространение и своевременно уничтожать вторичные злокачественные очаги;
• медикаментозное противоопухолевое лечение способствует облегчению мучительной симптоматики, которая сопровождает , так как уменьшает размеры злокачественного новообразования, и оно перестаёт оказывать давление на мышечные структуры и нервные окончания;
• этот способ терапии может использоваться не только как основной метод лечения, но и в сочетании с оперативным вмешательством и облучением.

Вышеперечисленные достоинства химии, с помощью которой устраняется любая , свидетельствуют о том, что системная, эндолимфатическая и локальная или, как её называют, интравезикальная химиотерапия занимают одно из основных мест в борьбе с раком мочевого пузыря. Чтобы получить шанс продлить себе жизнь или полностью излечиться от этой онкологической патологии с помощью химии многие люди платят огромные деньги. Хотя, как свидетельствует статистика, положительные результаты зачастую бывают призрачными. Нередко лечение высокотоксичными препаратами продлевает жизнь лишь на несколько месяцев, а в некоторых случаях и вовсе приближает летальный исход за счёт того, что способствует усилению роста метастазов. Самый большой вред, который эта процедура способна нанести организму человека, заключается в том, что химиопрепараты уничтожают здоровые клетки, находящиеся в фазе митоза (деления) наравне с злокачественными, делящимися всегда. Самое пагубное воздействие оказывается противоопухолевыми препаратами на пищеварительную и репродуктивную системы, а также на костный мозг, принимающий непосредственное участие в производстве красных кровяных телец. Зачастую такое влияние химии оказывается для человека фатальным.

Важно! Несмотря на то, что о вреде химии наслышаны многие, категорически отказываться от такой разновидности лечения не стоит. Зачастую только препараты химиотерапии при раке мочевого пузыря, несмотря на множественные побочные реакции, способны продлить жизнь человека с сохранением её качества. Следует неукоснительно помнить, что польза химии имеет непосредственную зависимость от того, насколько точно будут выполняться рекомендации врача, который в процессе подбора курса и схемы противоопухолевого лечения учёл особенности организма человека, его возраст, а также стадию развития и характер онкоопухоли.

Подготовка и проведение химиотерапии

Диагноз онкология свидетельствует о том, что иммунные силы организма очень сильно истощены, а физическое состояние организма находится на одном из этапов распада. В это время проведение химиотерапии, основными составляющими которой являются биологические или синтетические яды и цитотоксические средства изнашивает ресурсы тела ещё сильнее, поэтому перед началом лечебного курса онкобольным требуется специальная подготовка. В первую очередь необходимо на время химии оформить отпуск или больничный, что позволит максимально снизить физическую активность.

Во-вторых, необходимо в обязательном порядке выполнить следующие рекомендации специалиста:

• пройти обязательный курс лечения заболеваний, сопутствующих патологическому состоянию;
• произвести чистку организма от токсинов, скапливающихся в нём в результате . Это поможет достигнуть от приёма противоопухолевых препаратов максимального эффекта;
• обеспечить защиту мочевыделительной системы, печени и органов ЖКТ с помощью лекарственных средств, порекомендованных лечащим врачом;
• пообщаться с психологом и людьми, прошедшими химию, что позволит подготовиться морально.

Первая процедура противоопухолевого медикаментозного лечения проводится в стационарных условиях, под наблюдением ведущего онколога. Это позволяет врачу отследить воздействие химиопрепаратов и в случае необходимости произвести замену на аналоги. В дальнейшем при раке мочевого пузыря чаще всего допускается амбулаторное проведение системной химии. Пероральные препараты пациент принимает в домашних условиях, а в клинику приезжает для выполнения в/м или в/в инъекций, сдачи регулярных анализов крови и прохождения осмотра. В том случае, когда планируется большое количество курсов медикаментозного лечения, в вену пациента устанавливают специальный катетер. Он позволяет избежать дополнительного травмирования и случайного занесения инфекции.

Схемы и курсы

После того, как проведена и установлен точный диагноз, специалист подбирает для пациента более подходящий в каждом конкретном случае лечебный протокол с помощью химиопрепаратов. Он заключается в назначении определённого режима приёма подобранных в индивидуально лекарственных средств. При раке мочевого пузыря современная медицина применяет такие противоопухолевые лекарства, как , VM-26, Фторафур, Дийодбензотэф, Митомицин С, . Их дозы подбираются в зависимости от основных характеристик злокачественного новообразования и общего состояния человека, а название схемы состоит из первых латинских букв препаратов.

Для наиболее эффективного разрушения злокачественных опухолей мочевого пузыря специалисты обычно назначают режим химии, называемый в клинической практике MVAC.

Это комбинация из четырех противоопухолевых лекарств, вводимых индивидуальными для каждого конкретного пациента циклами:

• М – Метотрексат.
• V – .
• А – Доксорубицин.
• С – Цисплатин.

Но здесь имеются исключения. Так при наличии в анамнезе онкобольного заболеваний сердца недопустимо применение , а при патологиях почек Цисплатина. Чаще всего химиолечение сопровождает . При раке мочевого пузыря такое обоюдное воздействие медикаментозных препаратов и радиационного излучения бывает наиболее результативным. Курсы терапии, способной разрушить онкоопухоль в мочевом пузыре, имеют непосредственную зависимость от места её локализации и распространённости злокачественного процесса. Обычно их количество колеблется от 3 до 6 с обязательным интервалом для отдыха в 2-4 недели.

Реабилитация: питание, возможные диеты

После проведения лечебного курса с помощью токсических цитостатиков онкобольному в обязательном порядке требуется восстановление организма. Реабилитация человека, прошедшего химиолечение, заключается в поднятии его иммунитета. Это возможно не только при помощи приёма определённых витаминных комплексов и медикаментозных средств, но и посредством ведения здорового образа жизни, а также коррекции . Ежедневный пищевой рацион пациента, которому проводится химиотерапия при раке мочевого пузыря, должен содержать продукты из четырех основных продуктовых групп.

Причём его следует неукоснительно поддерживать как во время курсов, так и в перерывах между ними:

1. Молочная. Продукты из этой группы необходимы человеку, проходящему химию, не менее двух раз в день. Особое внимание следует обращать на кисломолочные продукты, обогащённые бифидобактериями.
2. Фруктово-овощная. В неё входят как свежие, так и сухие или прошедшие тепловую обработку овощи и фрукты, а также соки и фреши из них. Их кушают не менее трёх раз в сутки.
3. Хлебно-крупяная. Любые злаки и семена, которые лучше всего употреблять пророщенными, крупы и хлебобулочные изделия.
4. Белковая. В неё входят нежирные сорта рыбы и мяса, печень, яйца, бобовые, орехи.

Из этих продуктов легко можно составить полноценное и вкусное меню на каждый день. В него в обязательном порядке следует включать растительное и сливочное масло, а также майонез. Это необходимо для повышения калорийности пищи. В дополнение к такому рациону питания необходимы микроэлементы и поливитаминный комплекс, которые порекомендует лечащий врач. Также следует усилить питьевой режим за счёт компотов и натуральных соков.

Особенности питания во время химиотерапии

Химиотерапия, разрушающая опухоль мочевого пузыря, оказывает неблагоприятное воздействие на органы ЖКТ, что препятствует нормальному питанию. В то же время от правильного и полноценного пищевого рациона зависит общее хорошее состояние онкобольного и, соответственно, повышение восприимчивости его организма к воздействию противоопухолевых препаратов.

1. Пища, предназначенная для человека с онкоопухолью в мочевом пузыре, должна быть только что приготовленной и исключительно из свежих продуктов.
2. Рацион питания допустим только сбалансированный. Бутерброды, фаст-фуд и перекусы на бегу категорически запрещаются.
3. Продукты необходимо подбирать исходя из того, чтобы они несли как можно меньшую нагрузку на почки и печень, являющиеся мишенью для первого удара химии.
4. В обязательном порядке следует соблюдать равновесие между расходуемой больным и поступающей с пищей энергией.
5. Категоричному исключению из рациона подлежат полуфабрикаты, консервация, копчёности, жирные, солёные и острые блюда.

Важно! При соблюдении правильного рациона можно снизить количество таблетированных микроэлементов, минералов и витаминов, которые в ряде случаев могут нанести вред. Всё это будет поступать в организм онкобольного с продуктами, подобрать которые в каждом конкретном случае поможет профессиональный диетолог.

Осложнения и последствия лечения химиотерапией рака мочевого пузыря

Сильные противоопухолевые препараты способны вызвать тяжёлые явления, избавиться от которых достаточно трудно. Обычно пациентов, проходящих курс химии, мучают многие физиологические осложнения.

В клинической практике отмечаются следующие последствия химиотерапии при раке мочевого пузыря:

1. Риск присоединения вторичного инфицирования. Во время химиолечения снижается продуцирование лейкоцитов и, как следствие, ослабляется иммунная защита организма.
2. Ни с чем не связанное возникновение кровотечений и гематом. Тромбоцитопения, сопровождающая противоопухолевое лечение, провоцирует снижение свёртываемости крови.
3. Тошнота и рвота. На их появление непосредственное влияние оказывает повышение в организме человека, проходящего химиолечение, уровня токсинов.
4. Химиотерапия при провоцирует угнетение сперматозоидов, что приводит к снижению их количества и повреждению генетического аппарата. Как следствие этого у сильной половины человечества после курса химии развивается бесплодие.
5. Химиотерапия при заканчивается ранней менопаузой, что также провоцирует нарушение репродуктивной функции.
6. Потеря аппетита, появляющаяся из-за атрофии вкусовых ощущений.
7. Алопеция (облысение). Это негативное последствие химии длится около полугода после окончания курса, а затем волосы снова начинают отрастать.

Следует отметить, что внутрипузырная химиотерапия при раке мочевого пузыря последствия имеет точно такие же, хотя они и выражены в этом случае намного слабее. В дополнение к ним эту разновидность химии сопровождают болезненные ощущения и жжение в мочеиспускательном канале. Но, несмотря на это, отказываться от противоопухолевого медикаментозного лечения ни в коем случае не стоит, так как все эти негативные явления после окончания терапевтического курса и адекватного проведения реабилитационных мероприятий проходят. Для полного их купирования обычно требуется от 3 до 6 месяцев.

Информативное видео

Красный С.А., Суконко О.Г., Поляков С.Л., Жуковец А.Г., Ролевич А.И ()

ВВЕДЕНИЕ

Рак мочевого пузыря – одно из частых заболеваний, с которыми встречаются онкоурологи. В структуре онкологической заболеваемости опухоли мочевого пузыря составляют около 4%, а среди онкоурологических заболеваний – примерно 35% . Заболеваемость раком мочевого пузыря увеличивается. Так, в 2002 году заболеваемость этой патологией в Республике Беларусь составила 10,5 на 100 000 населения (3,1% от общего числа заболевших), в то время как в 1991 она была 7,7 на 100 000 (2,8% соответственно).

Наиболее часто встречающийся гистологический тип рака мочевого пузыря – переходноклеточный. Отличительной особенностью этих опухолей является то, что большинство из них (75-85% всех вновь выявляемых опухолей мочевого пузыря) относятся к поверхностным, то есть в стадии Тa, Т1 и Тis (карцинома in situ, CIS). Та – опухоль, ограниченная эпителием; T1 – инвазирующая собственную пластинку, но не мышечный слой мочевого пузыря, карцинома in situ – плоская (не папиллярная) внутриэпителиальная опухоль. Таким образом, при поверхностном раке мочевого пузыря отсутствует инвазия опухоли в мышечный слой мочевого пузыря. Показано, что при таком распространении опухоли регионарные и отдаленные метастазы практически не встречаются, и для лечения таких опухолей вполне достаточно местных воздействий. В большинстве случаев лечение поверхностного рака мочевого пузыря начинают с трансуретральной резекции (ТУР). В зависимости от характеристик группы больных и длительности наблюдения, до 80% поверхностных опухолей рецидивируют и 2-50% прогрессируют в мышечно-инвазивную опухоль . Для предотвращения рецидива и, реже, лечения поверхностного рака мочевого пузыря в настоящее время широко используется внутрипузырная терапия. Существует два основных вида внутрипузырной терапии – химио- и иммунотерапия. Эти два вида лечения отличаются по механизмам действия, по своей эффективности, частоте развития побочных эффектов и их тяжести. Наиболее эффективным иммунологическим препаратом при лечении поверхностного рака мочевого пузыря является вакцина БЦЖ . Несмотря на доказанное многочисленными исследованиями превосходство БЦЖ над различными химиопрепаратами в предотвращении рецидива поверхностного рака мочевого пузыря, считается, что из-за риска развития тяжелых осложнений (БЦЖ-сепсис, инфекционные поражения легких, печени, почек, предстательной железы) БЦЖ следует назначать пациентам с неблагоприятным прогнозом в отношении рецидива и прогрессирования опухоли в мышечно-инвазивный рак . Остальным пациентам после ТУР мочевого пузыря может быть проведен курс внутрипузырных инстилляций различных химиопрепаратов.

ВНУТРИПУЗЫРНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Внутрипузырная химиотерапия исследуется с 60-х гг. ХХ века. Проведено большое количество различных исследований по выяснению эффективности химиопрепаратов, вводимых внутрипузырно, в отношении снижения частоты рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря. Большинство этих исследований имело относительно небольшой срок наблюдения (1-3 года). Анализ результатов лечения 5192 пациентов, участвовавших в контролируемых исследованиях внутрипузырной химиотерапии, показал, что под воздействием адъювантного лечения в сроки от 1 до 3 лет число рецидивов в среднем снижается на 14% . ТиоТЭФ, доксорубицина гидрохлорид, митомицин С, эпирубицина гидрохлорид, и этоглюцид – наиболее часто применяемые препараты – уменьшают кратковременную частоту рецидивов среднем на 17%, 16%, 12%, 12%, и 26%, соответственно (таблица 1). Контролируемые сравнительные исследования химиопрепаратов для внутрипузырного использования в целом не сумели продемонстрировать каких-либо существенных различий между отдельными агентами.

Таблица 1.

Препарат	Кол-во исследований/кол-во пациентов	Контроль (ТУР)		ТУР+химиотерапия		Различие в количестве рецидивов, %
		Кол-во пациентов	Кол-во. рецидивов (%)	Кол-во пациентов	Кол-во. рецидивов (%)
ТиоТЭФ	11/1257	573	347 (61)	684	301 (44)	17
Доксорубицин	6/1446	495	271 (55)	951	374 (39)	16
Митомицин C	7/1505	683	327 (48)	822	294 (36)	12
Этоглюцид	1/226	70	47 (67)	156	121 (41)	26
Эпирубицин	5/758	354	182 (51)	404	156 (39)	12

В 2000-2001 гг. группа исследователей из США под руководством М. Huncharek опубликовала 2 мета-анализа, в которых анализировалась 1-, 2- и 3-х летняя безрецидивная выживаемость в группах с адъювантной внутрипузырной химиотерапией и без нее . Совокупные данные из 11 рандомизированных контролируемых исследований с участием 3703 пациентов с впервые выявленным поверхностным раком мочевого пузыря показали снижение частоты рецидивов при использовании адьювантной внутрипузырной химиотерапии на 30%-80% в течение 1-3 лет по сравнению с только ТУР .

Из всех химиопрепаратов митомицин С оказался наиболее эффективным. Длительные протоколы лечения (т.е. 2 года) были более эффективны, чем короткие курсы инстилляций или однократные инстилляции.

Среди пациентов, леченных по поводу рецидивных опухолей, внутрипузырная химиотерапия снизила частоту рецидивов на 38% на первом году наблюдения по сравнению с только ТУР, в то время как на 2 и 3 году частота рецидивов снизилась на 54% и 65% соответственно. На основании указанных данных был сделан вывод о значительном влиянии внутрипузырной химиотерапии на безрецидивный период у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря.

Отдаленные результаты внутрипузырной химиотерапии были изучены в мета-анализе с участием 2535 пациентов со стадией Та или T1 рака мочевого пузыря включенных в 6 рандомизированных исследований внутрипузырной химиотерапии третьей фазы (медиана наблюдения для определения длительности безрецидивного периода составила 4,6 лет, времени до появления мышечной инвазии – 5,5 лет и продолжительности жизни – 7,8 лет). В результате анализа полученных данных было показано, что в целом проведение адъювантного лекарственного лечения (тиоТЭФ, доксорубицин, эпирубицин, митомицин внутрипузырно или пиридоксина гидрохлорид внутрь) улучшает показатели безрецидивной выживаемости, в частности 8-летней, на 8,2% (44,9% против 36.7%, р<0,01). Наряду с этим, не было выявлено существенной разницы между группами в длительности времени до прогрессирования (появления мышечной инвазии и отдаленных метастазов), а также продолжительности жизни. . Не наблюдалось существенных различий и в частоте возникновения вторых опухолей, что позволяет сделать вывод об отсутствии канцерогенных эффектов от проведенного лечения. Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2.

	Адъювантное лечение (%)	Без адьювантного лечения (%)	Всего (%)
Общее количество больных	1629 (100)	906 (100)	2535 (100)
Рецидивы:
Да	766 (47)	477 (53)	1243 (49)
Нет	863 (53)	429 (47)	1292 (51)
Мышечная инвазия:
Да	189 (12)	80 (9)	269 (11)
Нет	1140 (88)	826 (91)	2266 (89)
Цистэктомия
Да	161 (10)	75 (8)	236 (9)
Нет	1468 (90)	831 (92)	2299 (91)
Выживаемость
Живы	1001 (61)	625 (69)	1626 (64)
Умерли	628 (39)	281 (31)	909 (36)

Действительно, в то время как большинство исследований показывает преимущество химиотерапии в отношении снижения количества рецидивов в течение первых 2-3 лет, мало данных о долговременном снижении числа рецидивов, и совсем не доказано ни снижение частоты прогрессирования болезни, ни смертности. При анализе результатов лечения 3899 пациентов с поверхностным переходноклеточным раком мочевого пузыря включенных в 22 рандомизированных проспективных контролируемых исследования, D. Lamm и соавт. обнаружили, что болезнь прогрессировала у 7,5% больных, получавших внутрипузырную химиотерапию, и у 6,9% леченных только ТУР.

В то время, как такие результаты могут подвергнуть сомнению саму необходимость использования внутрипузырной химиотерапии, в общем считается, что химиотерапия играет определенную роль в лечении поверхностного рака мочевого пузыря. Проведение внутрипузырной химиотерапии приносит очевидную пользу, поскольку это лечение может уменьшить число рецидивов или, по крайней мере, увеличить безрецидивный период. Несмотря на то, что внутрипузырная химиотерапия не в состоянии влиять на прогрессирование болезни, внутрипузырные инстилляции ТиоТЭФ, митомицина C, доксорубицина или эпирубицина рекомендуются пациентам с высоко- и умереннодифференцированными опухолями и стадией Та, у которых при первичном обращении выявляются множественные опухоли или имеется высокая частота рецидивирования в течение периода наблюдения.

Таким образом, существует необходимость повышения эффективности внутрипузырной химиотерапии. Основными путями повышения такой эффективности являются поиск новых химиотерапевтических агентов, комбинированное применение химио- и иммунотерапии, применение модифицирующих воздействий, как, например, гипертермия, а также электрофоретическое введение химиопрепаратов.

ВНУТРИПУЗЫРНАЯ ЭЛЕКТРОХИМОТЕРАПИЯ

Использование электрофореза – электрокинетического перемещения заряженных (ионных) молекул в электрическом поле – для усиления транспорта лекарственных веществ в патологически измененные ткани имеет долгую историю в медицине. В отличие от пассивной диффузии лекарственного препарата, зависящей от градиента концентрации, электрофорез намного более эффективен и, прежде всего, зависит от силы тока и количества подведенного электричества. Положительные ионы лекарственного средства вводятся в ткань анодом (положительный электрод), отрицательные – катодом (отрицательный электрод) . Транспорт незаряженных растворов усиливается двумя дополнительными электрокинетическими явлениями – электроосмосом – транспортом неионизированных молекул в качестве оболочек гидратации ионизированных частиц, и электропорацией – увеличенной проницаемости тканей под воздействием электрического поля. Чтобы описать все эти биофизические явления был предложен термин «лекарственный электрофорез».

До недавнего времени, лекарственный электрофорез прежде всего использовался для увеличения пенетрации лекарственных средств через кожу. Внутриполостной электрофорез может расширять возможности лекарственного электрофореза, увеличивать местные концентрации лекарственного средства без системных побочных эффектов при лечении ряда заболеваний. Поскольку пассивная диффузия внутрипузырно введенных веществ в стенку мочевого пузыря через уротелий незначительна , усиление этого процесса может дать возможность улучшить результаты лекарственной терапии болезней мочевого пузыря.

В 1988 г. K. Thiel сообщил о внутрипузырном электрофорезе положительно заряженного препарата профлавина – хромосомного токсина – для профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря . Этот автор описал специально разработанный внутрипузырный анод и циркулярный внешний катод. В исследовании K. Thiel из 15 пациентов в течение 1 года рецидива не наблюдалось у 40% больных. Местной или системной токсичности не выявлено.

Был проведен ряд экспериментальных исследований, подтверждающих концепцию увеличения транспортировки лекарственных средств через уротелий в более глубокие слои стенки мочевого пузыря (детрузор) с помощью лекарственного электрофореза . Так, S. Di Stasi и соавт. показали значительное увеличенные скорости переноса митомицина С и оксибутинина в жизнеспособную стенку мочевого пузыря под воздействием электрофореза . Лабораторные исследования с использованием препаратов мочевого пузыря человека продемонстрировали, что лекарственный электрофорез увеличивает транспорт митомицина C через уротелий в 6-9 раз по сравнению с пассивной диффузией . Также было показано на животных, что карциноматозные области уротелия в 100 раз более проницаемы для воды и электролитов, чем нормальный уротелий . Весьма вероятно, что карциноматозные области обладают меньшим электрическим сопротивлением, чем нормальный уротелий и, таким образом, отмечается некоторая специфичность для введения препаратов в эти области.

Кроме того, несколько клинических исследований продемонстрировало, что внутрипузырный электрофорез местно-анестезирующих средств приводит к анестезии мочевого пузыря, достаточной для выполнения различных эндоскопических операций (трансуретральная резекция опухолей мочевого пузыря, инцизия шейки мочевого пузыря, гидродистензия мочевого пузыря) . Клинические и цистометрические результаты лекарственного электрофореза бетанехола (bethanechol) значительно превосходили таковые после инстилляции бетанехола без электрофореза . Лекарственный электрофорез лидокаина значительно уменьшал боль, связанную с последующим внутрипузырным введением капсаицина для лечения интерстициального цистита, а также фактически устранял спастические сокращения мочевого пузыря по сравнению с пассивной диффузией лидокаина .

Данных относительно системной абсорбции лекарственных средств и уровней препаратов в крови в процессе электрофореза недостаточно. В двух исследованиях показано, что уровни лидокаина в крови после лекарственного электрофореза находились в пределах от неопределяемого до приблизительно одной трети от терапевтической концентрации. Это позволяет утверждать, что в ходе лекарственного электрофореза может происходить минимальное, но клинически незначительное системное введение лекарственного средства .

В нескольких исследованиях было показано, что лекарственный электрофорез митомицина С может увеличить эффективность этого цитотоксического препарата в лечении поверхностного рака мочевого пузыря (таблица 3). С. Riedl и соавт. провели 91 процедуру 22 пациентам с существующими опухолями мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом и получили 56,6% полных регрессий. Лекарственный электрофорез митомицина C хорошо переносился пациентами, и частота побочных эффектов была довольно низкой (у 4,4% больных умеренная болевая реакция в течение лечения, у 14,3% симптомы нижних мочевых путей в течение менее 24 часов после электрофореза и у 2,2% пациентов в течение более 24 часов). Ни один из этих побочных эффектов не требовал прекращения лечения.

В исследовании M. Brausi и соавт. на модели маркерных опухолей эффективность электрохимиотерапии митомицином (20 минут) была примерно равна эффективности внутрипузырных инстилляций митомицина (2 часа) (частота полных регрессий, полученная в обоих группах составила 40%). Частота рецидивов у ответивших на лечение пациентов была выше в группе инстилляций митомицина (60%) чем в группе электрохимиотерапии (33%). Время до появления рецидива было больше в группе электрохимиотерапии митомицином (в среднем 14,5 месяцев против 10 месяцев). Из-за малого числа пациентов определенные выводы сделать невозможно. Однако, снижение частоты рецидивов и более продолжительный безрецидивный интервал, наблюдаемый в группе пациентов, леченных с использованием электрохимиотерапии можно объяснять большим проникновением митомицина вглубь стенки мочевого пузыря под воздействием электрического тока. Поскольку электрофорез увеличивает транспорт митомицина в 6-9 раз по сравнению с пассивной диффузией, становится возможным развитие системных побочных эффектов. Однако в этом исследовании не наблюдалось существенных системных эффектов или изменений в анализе крови в двух группах пациентов.

R. Colombo с соавт. в своем пилотном исследовании провели лекарственный электрофорез митомицина С 15 пациентам с поверхностным раком мочевого пузыря. Схема лечения отличалась от исследования M. Brausi и соавт. тем, что проводилось 4 сеанса электрофореза вместо 8. В группе электрохимиотерапии отмечено 40% полных регрессий по сравнению с 27,8 % при лечении только митомицином. Существенной токсичности терапии не отмечено. Таким образом, эффективность электрофореза митомицина не снижалась при уменьшении числа процедур, в то время как эффект инстилляций митомицина снизился с 41,6% до 27,8% при проведении 4 инстилляций по сравнению с 8 в исследовании M. Brausi и соавт. . Данное исследование также демонстрирует эффективность электрофореза химиопрепарата по сравнению с обычными инстилляциями. Малое число больных не позволило показать достоверность различий в эффекте указанных методов лечения.

Таблица 3.

	n ВПЭФ/контр	Кол-во сеансов ВПЭФ	Тип исследо-вания	ПР в группе ВПЭФ (%)	ПР в контр группе (%)	% пациентов без рецидива
Thiel К., 1988	15/0	4	А	–	–	40% без рецидива в течение 1 года
Riedl C. et al., 1998	22/0	4 (1-9)	А	–	–	56,6% без рецидива 4-26 мес. (в ср. 14,1 мес.)
Brausi M. et al., 1998	15/13	8	М	6/15 (40,0%)	5/12 (41,6%)	Без рецидива 40% (ВПЭФ) против 33% (контроль) через 7,6 и 6,0 мес.
Colombo R. et al., 2001	15/36	4	М	6/15 (40,0%)	10/36 (27,8%)	–

Сокращения: ВПЭФ – внутрипузырный электрофорез; ПР – полная регрессия; А – адъювантная терапия после ТУР; М – маркерные опухоли.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в немногочисленных исследованиях внутрипузырная электрохимиотерапия показала весьма обнадеживающий эффект. Отсутствие рандомизированных контролируемых исследований и небольшое количество наблюдений не позволяют прийти к какому-либо определенному выводу. Однако предварительные данные свидетельствуют о потенциальной эффективности такого подхода и необходимости дальнейших исследований электрохимиотерапии рака мочевого пузыря.

ЛИТЕРАТУРА

1. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. М., “Вердана”, 2001, 244 с.
2. Мощик К.В., Ванагель С.А., Поляков С.М., Савина И.И. Злокачественные новообразования в Беларуси, 1992-2001 гг./Под редакцией к.м.н. А.А.Граковича и проф. И.В.Залуцкого. - Минск: БЕЛЦМТ, 2002. - 193 с.
3. Kurth K.H. Natural history and prognosis of “untreated” and “treated” superficial bladder cancer: in Pagano F, Fair WR (eds): Superficial Bladder Cancer. Oxford, Isis Medical Media, 1997. pp 42-56.
4. Lamm D.L. Long-term results of intravesical therapy for superficial bladder cancer. Urol Clin North Am, 19: 573-580, 1992.
5. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G., Malmstrom P.-U., Stockle M., Sternberg C. Guidelines on bladder cancer. European Association of Urology, 2002.
6. Lamm D.L., Griffith J.G. Intravesical therapy: does it affect the natural history of superficial bladder cancer? Semin Urol. 1992;10(1):39-44.
7. Huncharek M., Geschwind J.F., Witherspoon B., et al. Intravesical chemotherapy prophylaxis in primary superficial bladder cancer: A meta-analysis of 3,703 patients from 11 randomized trials. J Clin Epidemiol 53: 676-680, 2000.
8. Huncharek M., McGarry R., Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy on recurrence rate of recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder: Results of a meta-analysis. Anticancer Res 21(1B): 765-769, 2001.
9. Pawinski A., Sylvester R., Kurth K.H., et al. A combined analysis of EORTC/MRC randomized clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaT1 bladder cancer. J Urol. 1996; 156(6): 1934-1940.
10. Lamm D.L., Riggs D.R., Traynelis C.L., et al. Apparent failure of current intravesical chemotherapy prophylaxis to influence the long-term course of superficial TCC of the bladder. J Urol. 1995; 153(5): 1444-1450.
11. Stillwell G.K. Electric stimulation and iontophoresis. In: Handbook of Physical Medicine and Rehabilitation, 2nd ed. Edited by F. H. Rrussen. St. Louis: W. B. Saunders Co., chapt. 14,1971
12. Teruo M., Watanabe H., Kobayashi Т. Absorption of anti-cancer drugs through bladder epithelium. Urology, 27: 148, 1986.
13. Hicks R.M., Ketterer В., Warren R.C. The ultrastructure and chemistry of the luminal plasma membrane of the mammalian urinary bladder: a structure with low permeability to water and ions. Phil. Trans. Roy. Soc. London Biol. Sci., 268: 23, 1974
14. Thiel К.H. Die intravesikale antineoplastische lontophorese- Ein unblutiges Verfahren zur Therapie und Rezidivprophylaxe des Blasenkarzinoms. In: Verhandlungsbericht der Deutschen Gesellschaft fur Urologie, 40. Tagung, Springer Veriag, 1988.
15. Lugnani F., Mazza G., Cerull, N., Rossi C., Stephen R.L. Iontophoresis of drugs in the bladder wall: equipment and preliminary studies. Artif. Org., 17: 8, 1993.
16. Gurpinar Т., Truong L.D., Wong H.Y., Griffith D.P. Electromotive drug administration to the urinary bladder: an animal model and preliminary results. J. Urol., 156: 1496, 1996.
17. Riedl C.R., Knoll M., Pfluger H. Detrusor stimulation by intravesical EMDA of bethanechol. J. Endourol., suppl. 10: P7-236, 1996.
18. Di Stasi S.M., Vespasiani G., Giannantoni A., Massoud R., Doici S., Micali F. Electromotive delivery of mitomycin C into human bladder wall. Cancer Res., 57: 875, 1997.
19. Di Stasi S.M., Giannantoni A., Massoud R., Cortese C., Vespasiani G., Micali F. Electromotive administration of oxybutynin into the human bladder wall. J. Urol., 158: 228, 1997.
20. Di Stasi S.M., Castagnola M., Vespasiani G., Giannantoni A., Cancrini A., Micali F., Stephen R.L. In vitro study of passive vs electromotive mitomycin С diffusion in human bladder wall. Preliminary results. J Urol 151: 447A, 1994.
21. Dasgupta P., Fowler C.J., Hoverd P., Haslam C., Penberthy R., Shah J., Stephen R.L. Does electromotive drug administration (EMDA) with lidocaine before intravesical capsaicin confer benefit? J. Urol., part 2, 157: 186, abstract 724, 1997.
22. Gurpinar Т., Wong H.Y., Griffith D.P. Electromotive administration of intravesical lidocaine in patients with interstitial cystitis. J. Endourol., 10: 443, 1996.
23. Fontanella U.A., Rossi C.A., Stephen R.L. Bladder and urethral anesthesia with electromotive drug administration (EMDA): a technique for invasive endoscopic procedures. Brit. J. Urol., 79: 414, 1997.
24. Jewett M.A.S., Valiquette L., Katz J., Fradet Y., Redelmeier D.A., Sampson H.A. Electromotive drug administration (EMDA) of lidocaine as an alternative anesthesia for transurethral surgery. J. Urol., part 2, 157: 273, abstract 1059, 1997.
25. Fontanella U.A., Rossi C.A., Stephen R.L. Iontophoretic local anesthesia for bladder dilatation in the treatment of interstitial cystitis. Brit. J. Urol., 69: 662, 1992.
26. Sant G.R., LaRock D.R. Standard intravesical therapies for interstitial cystitis. Urol. Clin. N. Amer., 21: 73, 1994.
27. Huland H., Otto U. Mitomycin C instillation to prevent recurrence of superficial bladder carcinoma. Results of a controlled, prospective study in 58 patients. Eur. Urol., 9: 84, 1983.
28. Tolley D.A., Hargreave Т.В., Smith P.H., Williams J.L., Grigor K.M., Parmar M.К.В., Freedman L.S., Uscinska B.M. Effect of intravesical MMC on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: interim report from the Medical Research Council Subgroup on Superficial Bladder Cancer (Urological Cancer Working Party). Brit. Med. J., 296:1759, 1988.
29. Riedl C.R., Knoll M., Plas E., Pfluger H. Intra­vesical electromotive drug administration technique: Preliminary results and side effects. J Urol 1998:159:1851-1856.
30. Brausi M., Campo B., Pizzocaro G., Rigatti P., Parma A., Mazza G., Vicini A., Stephen R.L. Intravesical electromotive administration of drugs for treatment of superficial bladder can­cer: A comparative phase II study. Urology 1998:51:506-509.
31. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L.F., Salonia A., Montorsi F., Scattoni V., Roscigno M., Rigatti P. Thermo-Chemotherapy and Electromotive Drug Administration of Mitomycin С in Superficial Bladder Cancer Eradication. A Pilot Study on Marker Lesion. Eur. Urol 2001;39:95-100

6033 0

Показания для внутрипузырной химиотерапии

Результаты хирургического лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (РМП) являются неудовлетворительными.

В течение первых 6-12 мес в 41-83% случаев после трансуретральной резекции (ТУР) происходит развитие рецидива, в 12-26% случаев заболевание переходит в мышечно-инвазивную форму.

Такое положение вещей обусловлено биологическими особенностями опухоли, поскольку РМП - заболевание всего переходноклеточного эпителия мочевых путей.

В идеале для профилактики рецидива необходимо воздействие на всю слизистую оболочку.

Использование лечебных приемов, которые позволят уменьшить частоту прогрессирования и рецидивирования, было основой научных исследований по мышечно-неинвазивному раку мочевого пузыря начиная с 50-х годов XX в. Таким образом, основным показанием внутрипузырной химиотерапии (ВПХТ) было применение ее в адъювантном режиме.

Привлекательность ВПХТ была обусловлена следующими факторами:

Локально создается высокая концентрация лекарственного вещества.
Системное действие препарата ограничено за счет невысокой всасываемости стенкой мочевого пузыря (МП) .
внутрипузырная химиотерапия позволяет действовать на субклинические очаги поражения.
За счет разности биологических свойств опухоли действие химиопрепарата выше на опухолевую ткань, чем на неизмененную, здоровую слизистую оболочку.
Возможно неоднократное внутрипузырное введение химиопрепаратов.
В большинстве случаев внутрипузырное введение химиопрепарата является удобным для врача.

Задачами ВПХП являются следующие:

Снижение частоты рецидивов и прогрессии после хирургического лечения.
Разрушение субклинических опухолевых очагов.
Получение лечебного эффекта с минимальной частотой осложнений и побочных эффектов.
Профилактика имплантации опeхолевых клеток после ТУР.

Показания для проведения внутрипузырной химиотерапии на основании распределения больных по группам риска

Вся когорта больных мышечно-неинвазивным РМП является разнородной. Для определения показаний и агрессивности адъювантной терапии производится распределение больных по группам риска. Для этого оцениваются следующие клинические и морфологические признаки: стадия, степень дифференцировки, размер и количество опухолей, частота рецидивов, ассоциация с раком in silu.

На основании этого больных традиционно разделяют на следующие группы:

Группа низкого риска: стадия рТа, дифференцировка G1 или G2, единичная опухоль, безрецидивный период не менее 3 мес после трансуретральной резекции. В данной группе достаточно однократного введения химиопрепарата после ТУР.

Группа промежуточного риска: pTG2, множественные опухоли рТ, с множественными рецидивами, pTG4, адъювантная ВПХТ показана всем больным.

Группа высокого риска: pT,G3; рТг множественные опухоли; рТ1 при возникновении рецидива в течение 6 мес после операции; рТis, диффузный характер. Эти больные прогностически наиболее неблагоприятны. Однозначно требуется проведение адъювантной терапии. Более эффективна БЦЖ-терапия. В том случае, если принято решение о внутрипузырной химиотерапии, стоит выбирать более длительную схему лечения. Важно отметить, что при неэффективности органосохранного лечения данная категория больных является первым кандидатом для органоуносящей операции.

Европейское общество урологов провело метаанализ результатов лечения 2596 пациентов Тa-Т1 в крупных рандомизированных исследованиях. На основании этого была разработана шкала оценки риска развития прогрессии и рецидивиро-вания и более точная стратификация больных (табл. 3.5-3.7).

Таблица 3.5. Подсчет баллов риска прогрессирования и рецидивирования у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря

Таблица 3.6. Распределение больных по группам риска рецидива

Таблица 3.7. Распределение больных по группам риска прогрессии

Однократное непосредственное введение химиопрепаратов показано всем больным после трансуретральной резекции. На основании метаанализа 7 рандомизированных исследований отмечалось снижение частоты рецидивов на 12%. Однократное введение также показано у всех больных после ТУР-биопсии МП с подозрением на рак. При невозможности проведения ВПХТ непосредственно после трансуретральной резекции введение химиопрепара-та должно проводиться в течение первых 24 ч, в противном случае риск рецидива увеличивается вдвое. Существенных различий при использовании митомицина, эпирубицина и доксорубицина не получено.

В основном профилактическое влияние интравезикальной терапии реализуется непосредственно после ее проведения. Поэтому в случаях отсутствия развития рецидива более чем через 6 мес после вмешательства дальнейшее применение внутрипузырной терапии не показано.

К сожалению, в настоящее время применение ВПХТ только снижает частоту рецидивов, однако не отмечено влияния на прогрессию.

Продолжительность и интенсивность схем проведения схем внутрипузырной химиотерапии в настоящее время не определены вследствие противоречивости данных. Ниже будут приведены наиболее принятые в России схемы.

Общие принципы проведения внутрипузырной химиотерапии

Абсолютным противопоказанием является внутри- и экстраперитонеальная перфорация. Относительные противопоказания к проведению ВПХТ - выраженная макрогематурия, тяжелая дизурия.

Химиопрепарат разводится, как правило перед введением в мочевой пузырь, соответствующим растворителем. Катетеризируется МП с соблюдением правил асептики и антисептики тонким уретральным катетером или специальным катетером для внутрипузырной химиотерапии. Препарат вводится внутрипузырно, после чего уретральный катетер удаляется.

Пациенту рекомендуют не мочиться в течение необходимого для экспозиции времени, а также периодически изменять положение тела с целью равномерного воздействия химиопрепарата на все стенки мочевого пузыря. Для соблюдения необходимой концентрации непосредственно в МП больному рекомендуется ограничить потребление жидкости за несколько часов до процедуры.

При выработке тактики лечения у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря требуется точная оценка факторов риска для правильной стратификации больных по группам прогноза. Это позволит избежать наиболее частых клинических ошибок при ВПХТ: больным групп умеренного и высокого риска не проводится адъювантная терапия, проведение адъювантной химиотерапии целесообразно у больных с хорошим прогнозом. Важно соблюдать правильные дозу, концентрацию и время экспозиции препарата, а также количество введений препарата.

Схемы проведения внутрипузырной химиотерапии

В качестве внутрипузырно го химиопрепарата было предложено несколько десятков различных химических соединений. Широкое распространение получили порядка десяти химиотерапевтических препаратов. Ниже представлены самые распространенные.

Митомицин - противоопухолевый антибиотик. Принцип действия: при проникновении внутрь клетки проявляет свойства би- и трифункционального алкилирующего агента, за счет чего избирательно ингибирует синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) . В высоких концентрациях вызывает супрессию клеточной рибонуклеиновой кислоты (РНК) и синтез белка, в большей степени в фазе G1 и S. Разовая доза 40 мг. Препарат растворяется в 40 мл изотонического раствора натрия хлорида. Первая инсталляция - в день выполнения ТУР, далее 1 раз в неделю интравезикально 6-10 доз. Экспозиция - 1-2 ч. Частота рецидива после комбинированного лечения - 7-67% (табл. 3.8).

Таблица 3.8. Сравнение эффективности только трансуретральной резекции и трансуретральной резекции + митомицин С у больных поверхностным раком мочевого пузыря (результаты рандомизированных исследований)

Тиофосфамид - трифункциональное алкилирующее цисклоспецифическое соединение из группы этилениминов, нарушающее обмен нуклеиновых кислот, блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Вводится по 20-60 мг 1-2 раза в неделю инравезикально. Экспозиция - до 2 ч, курсовая доза - 200-220 мг. Частота рецидива (трансуретральная резекция + химиотерапия) составляет 39-58%. Недостатком является хорошая проницаемость через стенку МП, что вызывает системные побочные эффекты (лейко-, тромбоцитопении).

Доксорубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Механизм действия основан на образовании свободных радикалов при взаимодействии с ДНК, непосредственном воздействии на мембрану клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот, ингибировании топоизомеразы II. Схема введения: 30-50 мг ежедневно № 10, либо 20-50 мг 2-3 раза в неделю. Частота рецидива - 25-56%.

Эпирубицин - также противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, за счет интеркаляции между основными нуклеотидными парами в ДНК, приводит к нарушению ДНК, РНК и белков. Схема введения: 30-80 мг ежедневно № 3, перерыв 4 дня, еще 3 инсталляции. Экспозиция - 1-2 ч. Частота рецидива после адъювантной химиотерапии составляет 25-56%.

Гемцитабин - антиметаболит группы аналогов пиримидина, циклоспецифичен к фазе SfGyS. Схема введения: 1000-3000 мг 1-2 раза в неделю. Экспозиция - 1-2 ч. Частота полного ответа - 22-56%.

Говорить о каком-либо препарате как о «золотом стандарте» пока не представляется возможным, так как не накоплен достаточный клинический материал, на основании которого можно сделать такой смелый вывод. Тем более что эффективность ВПХТ в целом оставляет желать лучшего.

Возможные пути развития внутрипузырной химиотерапии

Представленные ниже направления в настоящее время находятся на уровне клинических исследований.

Применение молекулярно-биологических маркеров. Успехи молекулярной медицины, по-видимому, позволяют более точно распределить больных по группам риска развития рецидива и прогнозировать чувствительность к тому или иному химиопрепарату.

ВПХТ + фотодинамическая терапия (ФДТ) : целью данной комбинации является потенцирование эффектов обоих лечебных приемов за счет лучшего проникновения химиопрепарата в опухолевую ткань.

ВПХТ + ультразвуковая (УЗ) терапия: под воздействием ультразвука увеличивается проницаемость клеточной мембраны. Таким образом, увеличивается биодоступность препарата в стенку МП.

ВПХТ + гипертермическая терапия: раствор химиопрепарата, введенный внутрипузырно, подогревают с использованием специального оборудования. В результате увеличивается проникновение химиопрепарата в ткани, однако повышается токсичность.

Электрохимиотерапия: отдельные исследования показали большую эффективность по сравнению со стандартной внутрипузырной химиотерапии и увеличение безрецидивной выживаемости.

Как было сказано ранее, внутрипузырная химиотерапия не влияет на прогрессирование опухоли. Возможно, многочисленные исследования по внутрипузырной иммунотерапии позволят ограничить распространение ВПХТ. По мере накопления клинического материала можно надеяться на выработку «золотого стандарта» внутрипузырной химиотерапии. Наверное, это станет возможным за счет выработки точных показаний по интенсивности и продолжительности химиотерапии, либо за счет разработки новых химиопрепаратов.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков

Адъювантная химио- и иммунотерапия

Несмотря на то что радикально выполненная ТУР, как правило, позволяет полностью удалить поверхностные опухоли мочевого пузыря, тем не менее, они часто (в 30-80% случаев) рецидивируют, а у части больных заболевание прогрессирует.

На основании результатов 24 рандомизированных исследований, в которых участвовали 4863 больных с поверхностными опухолями мочевого пузыря, Европейская организация по исследованию и лечению рака мочевого пузыря в 2007 г. разработала методику проспективной оценки риска рецидивирования и прогрессирования опухолей. В основе методики лежит 6-балльная система оценки нескольких факторов риска: количество опухолей, максимальные размеры опухоли, частота рецидивов в анамнезе, стадия заболевания, наличие CIS, степень дифференциации опухоли. По сумме этих баллов определяют риск рецидивирования или прогрессирования заболевания в %.

Система расчёта факторов риска рецидивирования и прогрессирования поверхностных опухолей мочевого пузыря

Фактор риска	Рецидивирование	Прогрессирование
Количество опухолей
Единственная
Диаметр опухоли
Отмечаемое ранее рецидивирование
первичный рецидив
менее 1 рецидива в год
более 1 рецидива в год
Стадия заболевания
Степень дифференцировки
Всего баллов		Группы поверхностных опухолей мочевого пузыря в соответствии с факторами риска Опухоли малого риска: единственные; высокодифференцированные; размером Опухоли высокого риска: низкодифференцированные; множественные; высокорецидивные; Опухоли промежуточного риска: Та-Т1; среднедифференцированные; множественные; размером >3 см. Из приведённых выше данных становится понятной необходимость адъювантной химио- или иммунотерапии после ТУР мочевого пузыря практически у всех больных с поверхностным раком. Цели и предположительные механизмы местной химио- и иммунотерапии заключаются в предупреждении имплантации раковых клеток в ранние сроки после ТУР. уменьшении возможности рецидивирования или прогрессирования заболевания и абляции резидуальной опухолевой ткани при неполном её удалении («гемиреэекция»). Внутрипузырная химиотерапия Существуют две схемы внутрипузырной химиотерапии после ТУР мочевого пузыря по поводу поверхностного рака: однократная инсталляция в ранние сроки после операции (в течение первых 24 ч) и адъювантное многократное введение химиопрепарата. Однократная инстилляция в ранние сроки после операции Для внутрипузырной химиотерапии с одинаковым успехом применяют митомицин, эпирубицин и доксорубицин. Внутрипузырное введение химиопрепаратов осуществляют при помощи уретрального катетера. Препарат разводят в 30-50 мл 0.9% раствора натрия хлорида (или дистиллированной воды) и вводят в мочевой пузырь на 1-2 ч. Обычные дозы для митомицина составляют 20-40 мг, для эпирубицина - 50-80 мг. для доксорубицина 50 мг. С целью предупреждения разведения препарата мочой больным в день инстилляции резко ограничивают приём жидкости. Для лучшего контакта химиопрепарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря рекомендуют часто менять положение тела до мочеиспускания. При использовании митомицина следует учитывать возможность аллергической реакции с покраснением кожи ладоней и гениталий (у 6% больных), что легко предупредить тщательным мытьём рук и гениталий сразу же вслед за первым мочеиспусканием после инстилляции препарата. Серьёзные местные и даже системные осложнения обычно возникают при экстравазации препарата, поэтому ранняя инсталляция (в течение 24 ч после ТУР) противопоказана при подозрении на вне- или внутрибрюшинную перфорацию мочевого пузыря, что обычно может происходить при агрессивной ТУР мочевого пузыря. В связи с опасностью системного (гематогенного) распространения местная химио- и иммунотерапия противопоказаны также при макрогематурии. Однократная инсталляция химиопрепарата снижает риск рецидивирования на 40-50%, на основании чего её осуществляют практически у всех больных. Однократное введение химиопрепарата в более поздние сроки уменьшает эффективность метода в 2 раза. Снижение частоты рецидивирования происходит в течение 2 лет, что имеет особое значение у больных с малым онкологическим риском, для которых однократная инсталляция стала основным методом метафилактики. Однако однократная инсталляция недостаточна при среднем и, особенно, высоком онкологическом риске, и такие больные в связи с большой вероятностью рецидивирования и прогрессирования заболевания нуждаются в дополнительной адъювантной химио- или иммунотерапии. Адъювантное многократное введение химиопрепарата Лечение рака мочевого пузыря заключается в многократном внутрипузырном введении тех же химиопрепаратов. Химиотерапия эффективна с точки зрения уменьшения риска рецидивирования. но недостаточно эффективна для предупреждения прогрессирования опухоли. Данные об оптимальной продолжительности и частоте внутрипузырной химиотерапии противоречивы. Согласно рандомизированному исследованию Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, ежемесячная инсталляция в течение 12 мес не улучшала результаты лечения по сравнению с таковой в течение 6 мес при условии, что первую инсталляцию осуществляли сразу после ТУР Согласно другим рандомизированным исследованиям. частота рецидивирования при годовом курсе лечения (19 инсталляций) была ниже по сравнению с 3-месячным курсом (9 инстилляции) приёма эпирубицина. Внутрипузырная иммунотерапия Для больных с поверхностным раком мочевого пузыря с высоким риском рецидивирования и прогрессирования наиболее эффективный метод метафилактики внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ, введение которой приводит к выраженному иммунному ответу: в моче и стенке мочевого пузыря происходит экспрессия цитокинов (интерферон у, интерлейкин-2 и др.). стимуляция клеточных факторов иммунитета. Этот иммунный ответ активирует цитотоксические механизмы, которые составляют основу эффективности БЦЖ в предупреждении рецидивирования и прогрессирования заболевания. Вакцина БЦЖ состоит из ослабленных микобактерий. Её разработали в качестве вакцины для туберкулёза, но она также обладает противоопухолевой активностью. Вакцина БЦЖ - лиофилизированный порошок, который хранят в замороженном виде. Её выпускают различные фирмы, но все производители используют культуру микобактерий. полученную в институте Пастера во Франции. Вакцину БЦЖ разводят в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида и сразу же вводят в мочевой пузырь по уретральному катетеру под силой тяжести раствора. Адъювантное лечение рака мочевого пузыря начинают через 2-4 нед после ТУР мочевого пузыря (время, необходимое для реэпителизации) для уменьшения риска гематогенного распространения живых бактерий. В случае травматичной катетеризации процедуру инстилляции откладывают на несколько дней. После инстилляции в течение 2 ч больной не должен мочиться, необходимо часто менять положение тела для полноценного взаимодействия препарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря (повороты с одного бока на другой). В день инстилляции следует прекратить приём жидкости и диуретиков для уменьшения разведения препарата мочой. Больных следует предупредить о необходимости мытья унитаза после мочеиспускания, хотя риск бытовой контаминации считают гипотетическим. Несмотря на преимущества БЦЖ по сравнению с адъювантной химиотерапией, общепризнано, что иммунотерапия рекомендована лишь больным с высоким онкологическим риском. Это связано с вероятностью развития различных, в том числе и грозных, осложнений (цистит, подъём температуры, простатит, орхит, гепатит, сепсис и даже летальный исход). Из-за развития осложнений часто приходится прекращать адъювантную терапию. Именно поэтому её назначение больным с низким онкологическим риском не оправданно. Основные показания к назначению вакцины БЦЖ: наличие резидуальной опухолевой ткани после ТУР; метафилактика рецидивиривания опухолей у больных с высоким онкологическим риском. Большое значение придают применению вакцины БЦЖ у больных с высоким риском прогрессирования заболевания, так как доказано, только этот препарат способен уменьшить риск или отстрочить прогрессирование опухоли. Абсолютные противопоказания к БЦЖ-терапии: иммунодефицит (например, на фоне приёма цитостатиков); сразу после ТУР; макрогематурия (риск гематогенной генерализации инфекции, сепсиса и смерти); травматичная катетеризация. Относительные противопоказания к БЦЖ-терапии: инфекция мочевыводящих путей; заболевания печени, исключающие возможность применения изониазида в случае туберкулёзного сепсиса; туберкулёз в анамнезе; тяжёлые сопутствующие заболевания. Классическую схему адъювантной БЦЖ-терапии эмпирически разработал Morales более 30 лет тому назад (еженедельная инсталляция в течение 6 нед). Однако в дальнейшем установили, что 6-недельного курса лечения недостаточно. Существуют несколько вариантов этой схемы: от 10 инсталляций в течение 18 нед до 30 инсталляций в течение 3 лет. Хотя оптимальная общепризнанная схема применения БЦЖ ещё не разработана, большинство экспертов сходятся во мнении, что при её хорошей переносимости продолжительность лечения должна составлять не менее 1 года (после первого 6-недельного курса проводят повторные 3-недельные курсы через 3, 6 и 12 мес). При низком или среднем риске рецндивирования и очень низком риске прогрессирования необходимо обязательно осуществлять однократную инсталляцию химнопрепарата. При низком или среднем риске прогрессирования независимо от степени риска рециднвнровання. после однократного введения химнопрепарата необходима поддерживающая адъювантная внутрипузырная химио- (6-12 мес) или иммунотерапия (БЦЖ в течение 1 года). При высоком риске прогрессирования показана внутрипузырная иммунотерапия (БЦЖ по крайней мере в течение 1 года) либо немедленная радикальная цистэктомия. При выборе той или иной терапии необходимо оценивать возможные осложнения. Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4) Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4) - системная химиотерапия рака мочевого пузыря. Примерно у 15% больных при выявлении рака мочевого пузыря также диагностируют региональные либо отдалённые метастазы, и почти у половины больных метастазирование происходит после радикальной цистэктомии или лучевой терапии . Без дополнительного лечения выживаемость таких больных незначительная. Основной химиопрепарат при системной химиотерапии цисплатин, однако в виде монотерапии результаты лечения значительно уступают таковым по сравнению с комбинированным применением этого препарата с метотрексатом, виноластином и доксорубицином (MVAC). Однако лечение рака мочевого пузыря MVAC сопровождается выраженной токсичностью (смертность на фоне лечения составляет 3-4%). В последние годы предложили использовать новый химиопрепарат гемцитабин в сочетании с цисплатином, что позволило достичь аналогичных MVAC результатов при существенно меньшей токсичности. Комбинированная химиотерапия у 40-70% больных частично или полностью эффективна, что и послужило основанием для её применения в сочетании с иистэктомией или лучевой терапией в режиме неоадъювантной или адъювантной терапии. Неоадъювантиая комбинированная химиотерапия Показана больным со стадией Т2-Т4а до радикальной цистэктомии или лучевого лечения и направлена на лечение рака мочевого пузыря возможных микрометастазов, снижение вероятности реиидивирования. а у части больных на сохранение мочевого пузыря. Больные переносят её легче до основного лечения (цистэктомия или облучение), однако рандомизированные исследования выявили её незначительную эффективность либо отсутствие таковой. У некоторых больных (опухоль малых размеров. отсутствие гидронефроза, папиллярное строение опухоли, возможность полного визуального удаления опухоли путём ТУР) в 40% случаев адъювантная химиотерапия в сочетании с облучением позволила избежать цистэктомии, однако для подобной рекомендации необходимы рандомизированные исследования. Адъювантная системная химиотерапия Различные её схемы (стандартный режим MVAC, те же препараты в высоких дозах, гемцитабин в сочетании с цисплатином) находятся на стадии изучения в рандомизированном исследовании Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, что пока не позволяет рекомендовать один из её вариантов. Схема MVAC при метастатическом поражении была эффективна лишь > 15-20% больных (продление жизни только на 13 мес). При этом результаты были лучше у больных с метастазированием в региональные лимфатические узлы по сравнению с метастазированием в отдалённые органы. При неэффективности сочетания MVAC была выявлена высокая эффективность замены режима на гемцитабин и паклитаксел. В качестве первичной терапии хорошие результаты были получены при сочетании цисплатина гемцитабина и паклитаксела. В заключении следует отметить, что системная химиотерапия не показана пои инвазивном раке мочевого пузыря без наличия метастазов. Оптимальные показания к её применению можно будет определить только после завершения рандомизированных исследований.