Комплексное лечение заболеваний роговицы ксеротического генеза. Ксерофтальмия - что это такое, причины и лечение Ксероз конъюнктивы

Ксерофтальмия (ксероз), представляет собой пересыхание слизистой оболочки глаза, способное приводить к ее размягчению и распаду.

Как правило, ксерофтальмия бывает обусловлена общими заболеваниями или продолжительным местным повреждающим воздействием на глаз.

К первой группе причинных факторов, относят рубцовые изменения конъюнктивы, которые вызываются: трахомой, пемфигоидом, ожогами, дифтерией и пр. Они начинаются с небольших отграниченных участков, степенно вовлекая в патологический процесс всю конъюнктиву и роговицу. Кроме того, развитию патологии способствуют эктропион и лагофтальм, в следствие которых происходит недостаточное прикрытие глаза веками.

Причины ксероза

Вторая группа причинных факторов ксероза - это дефицит в пище жирорастворимого витамина.

Нарушений функций слезного аппарата, при ксерофтальмии не происходит. Она не возникает и при экстирпации слезной железы, ведь конъюнктива способна весьма эффективно смачиваться собственным секретом. Однако, когда секреторная активность конъюнктивы снижена, то ксероз может наступить даже при нормальной либо высокой секреции слезной жидкости.

Симптоматика

Изменения, при развитии заболевания, происходят в основном в эпителии, который со временем, приобретает схожесть с эпидермисом кожи. Происходит формирование грануляционного и рогового слоев, прекращается секреция слизи. Из-за этого возникает компенсаторная активация мейбомиевых желез, благодаря которой их жирный секрет, покрывает сухую поверхность конъюнктивы. Но в результате слезная жидкость теряет способность смачивать и увлажнять слизистую оболочку. Это дает толчок усиленному росту палочки ксероза (непатогенного микроорганизма конъюнктивальной полости), правда данный сапрофит с заболеванием, причинной связи не имеет.

Не занимайтесь самолечением - это может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения. Если Вы заметили у себя первые признаки ксероза роговицы - обращайтесь в наш офтальмологический центр: это поможет назначить эффективное лечение и избежать развития нежелательных осложнений.

Заболевание, вызванное дефицитом жирорастворимых витаминов имеет легкую форму и наблюдается обычно у детей (мальчиков), сопровождаясь ночной слепотой. Конъюнктива, при этом становится менее прозрачной, сухой. На слизистой оболочке, с внутренней и наружной сторон роговицы появляются маленькие, шероховатые пятна треугольной формы (пятна Искерского-Бито), покрытые пенистым отделяемым, которые не смачиваются слезой. Появление их обусловлено излишками секрета мейбомиевых желез, при моргании взбиваемых в пену и, смешивающихся с приспущенным эпителием роговицы, в процессе оседания на пораженных участках конъюнктивы.

Возникает ксероз глаз в результате длительного раздражения, травмы или ожога оболочки. Патология проявляется сильной сухостью, жжением и светобоязнью. При офтальмоскопии определяются участки с язвами и эрозиями роговицы, которые без необходимого лечения могут провоцировать образование большого количества рубцов и помутнение глаза. Это провоцирует потерю зрения и инвалидизацию пациента.

Заболевание вызвано недостаточной продукцией слезной жидкости.

Причины развития

Спровоцировать ксероз конъюнктивы и роговицы может воздействие на организм человека таких факторов:

• недостаток витамина А в организме;
• ожог;
• травма;
• трахома;
• хирургическое удаление слезной железы;
• аутоиммунные заболевания;
• вегетативная дисфункция нервной системы;
• хроническая лучевая болезнь;
• раздражение;
• гормональный дисбаланс;
• длительно текущие воспаления;
• черепно-мозговая травма;
• воздействие бактериальной или вирусной инфекций;
• плохая переносимость контактных линз;
• возрастная нейроэндокринная инволюция;
• изменения на переднем сегменте глаза;
• курение и воздействие сигаретного дыма на глазное яблоко;
• прием медикаментозных средств.

Патология является результатом плохой выработки слезной жидкости.

Ксероз представляет собой сильную сухость глаза и возникает в результате нарушения продукции слезной жидкости. Это обусловлено снижением стабильности прероговичной слезной пленки. Процесс возникает в результате нарушения объема, состава и продукции слезы, а также повреждающего действия различных факторов на глаз. Все это обусловливает избыточную сухость и нарушение питания органа.

Виды патологии

Ксерофтальмия имеет такие клинические формы:

• Рецидивирующая микроэрозия, которая характеризуется периодами обострения и утихания проявлений и незначительными изменениями на глазном яблоке.
• Рецидивирующая макроэрозия с выраженными нарушениями структуры роговицы.
• Сухая, при которой патология распространяется также на конъюнктиву.
• Нитчатая с выраженными разрастаниями соединительной ткани.

Основные симптомы

Нередко болезнь органов зрения проявляется у человека головной болью.

Ксерофтальмия вызывает развитие у пациента таких клинических проявлений болезни:

• жжение глаз;
• слезотечение;
• светобоязнь;
• головная боль;
• головокружение;
• нарушение общего состояния;
• плохое самочувствие;
• снижение чувствительности глаза к раздражителям;
• тошнота;
• покраснение слизистой;
• ощущение инородного тела в глазу;
• отечность;
• неполное закрытие глазной щели.

С помощью офтальмоскопии определяется уменьшение прозрачности конъюнктивы, она становится сухой и на ней определяются матово-белые пятна, имеющие шероховатую поверхность. Хорошо определяется инъекция глаза, а на роговице определяются единичные эрозивные очаги. При длительном течении заболевания и отсутствии необходимого лечения пациент может потерять зрения в результате сильного рубцевания оболочек глаза.

Как проводится диагностика?

Проведение офтальмоскопии поможет обнаружить проблему.

Заподозрить ксероз можно по наличию у пациента, характерных для этой патологии симптомов. Для подтверждения диагноза необходимо провести офтальмоскопию, с помощью которой определяются участки с эрозиями и язвами роговицы и конъюнктивы. Также нужно сдать общий и биохимический анализ крови для выявления возможной сопутствующей патологии. Проводится ультразвук глазного яблока, а также измерение остроты зрения. При ношении контактных линз нужно определить слезный мениск, который представляет собой утолщение слезной пленки по краю нижнего века.

Нарушения механизма функционирования слезной пленки могут касаться любого его звена: слезопродукцин, распределения СП на поверхности глазного яблока, структуры каждого ее слоя, скорости испарения жидкости, интенсивности процессов отщепления отмирающих клеток эпителия роговицы и, даже, оттока слезы из конъюнктивальной полости.

Большое значение при этом придают интенсивности испарения СП. Следствием этих процессов является ускоренное образование не смоченных слезной пленкой участков эпителия роговицы, то есть нарушение стабильности прекорнеальной СП. Естественно, что оставаясь длительное время нестабильной, СП не выполняет в полной мере своих функций и это служит причиной развития ряда патологических изменений, характерных для синдрома "сухого глаза".

Таким образом, ССГ можно определить, как комплекс признаков выраженного или скрыто протекающего роговичного или роговично-коньюнктивального ксероза, возникающего на почве длительного нарушения стабильности прекорнеальной СП. Разработанная нами клиническая классификация ССГ представлена в табл.1. В ней все случаи ССГ отнесены, в зависимости от этиологии ксеротического процесса, к одной из двух клинических групп: синдромальной или

симптоматической. Под синдромальным подразумевается ксероз, обусловленный снижением секреторной функции слезных и слизистых желез на почве какого-либо системного заболевания. Симптоматический ССГ развивается вследствие "подсыхания" тканей переднего отдела глаза из-за причин локального характера или выраженного авитаминоза А.

Таблица 1

Клиническая классификация роговично-конъюнктивального ксероза типа синдрома "сухого глаза”

____________________ Разграничительные признаки____________________
По этиологии		По патогенезу	По клиническим проявлениям и степени тяжести
Синдромальный	Симптоматический
Обусловлен понижением выделительной функции слезных и слизистых желез на почве некоторых иммунных, эндокринных заболеваний и коллагенозов	Связан с подсыханием тканей переднего отдела глаза вследствие неполного смыкания век, деструктивных и трофических роговичных нарушений, авитаминоза А.	Обусловленный: Дефицитом продукции компонентов СП (слезы, слизи или липидов); Снижением стабильности прекорнеальной СП; Сочетанным воздействием двух основных патогенетических факторов	С макропризнаками ксероза (тяжелый); С микропризнаками ксероза (средней тяжести); С микропризнаками ксероза на фоне гиперлакри- мии (легкий).

Из приведенных выше определений следует, что к первой группе должны быть отнесены пациенты с проявлениями женского и мужского климакса, аутоиммунных заболеваний желез внешней секреции и коллагенозов (синдромы Съегрена, Стивенс-Джонсона и др.), наследственной комплексной дисфункции вегетативной нервной системы (синдрома Райли-Дэя), некоторых диэнцефальных расстройств и прочих подобных состояний (см.

Приложение 1). По данным R.I. Fox (1994), с ССГ связан также еще целый ряд системных заболеваний: инфильтративные процессы (лимфома, амилоидоз, гемохроматоз, саркоидоз), инфекционные заболевания (синдром диффузной инфильтративной лимфаденопатии, вызванный вирусом иммунодефицита человека, гепатит В и С, сифилис, туберкулез), а также аутоиммунный процесс отторжения трансплантата костного мозга. Следует

отметить, что синдром Съегрена, традиционно отождествляемый большинством врачей нашей страны с ССГ, занимает весьма скромную долю в общей структуре рассматриваемой патологии. Одной из причин снижения секреции слезных желез и бокаловидных клеток конъюнктивы, приобретающей в последние годы актуальность, служит и хроническая лучевая болезнь (Gamus D., et al., 1994). Отчасти с ней связаны тиреотоксическая и аутоиммунная офтальмопатии, часто наблюдаемые нами у пациентов с ССГ, направленных из регионов с радиоактивным заражением местности. Однако конкретный механизм возникновения рассматриваемых нарушений у таких пациентов все же пока остается не вполне ясным.

В этиологии симптоматического ССГ ведущую роль играют выраженные анатомические нарушения глазной локализации: неполное смыкание и (или) чрезмерное раскрытие глазной щели на почве рубцового или паралитического лагофтальма, экзофтальма различного генеза, эндокринной (тиреотоксической и аутоиммунной) офтальмопатии, а также буфтальма. В рассматриваемую группу входяттакже случаи ССГ, обусловленные нарушением трофики роговицы, деформацией поверхности глазного яблока врожденного или приобретенного характера (кератоконус, птеригиум, симблефарон) и рубцеванием слезных и слизистых желез конъюнктивы (IV стадия трахомы, IV период ожоговой болезни глаза, пемфигус конъюнктивы). Ксероз может также развиться вследствие функциональной несостоятельности слезной железы после перенесенного дакриоаденита, ее экстирпации в связи со злокачественной опухолью, врожденной алакримии или угнетения секреции слезы в результате длительного применения некоторых фармакологических препаратов или закапывания некоторых из них в конъюнктивальную полость (см. приложение 2).

Резкое снижение продукции слезной жидкости и муцинов происходит также при нарушении иннервации слезной железы (при поражениях лицевого нерва, рассеянном склерозе и др.) и вследствие недостатка в организме витамина А. Определенное значение имеет и выраженная дисфункция мейбомиевых желез

(например, при мейбомиевом блефарите). Наконец, в рассматриваемую группу больных следует включить и пациентов, у которых так называемый транзиторный ССГ стимулируется постоянным или временным повреждением СП внешними артсфициальными факторами. К ним относятся дым, смог, кондиционированный воздух (так называемый «офисный глазной синдром» - «office-eye syndrome»: Sommer HJ. et al., 1994). электромагнитное излучение от мониторов компьютерных или телевизионных систем, ультрафиолетовое облучение (по данным Michalos P., et al.; 1994), лучи с X, = 100-280 нм даже частично поглощаются слезной пленкой), косметические средства и, в особенности, контактные линзы.

Приведенный выше перечень причин, лежащих в основе развития ССГ, свидетельствует о том, что рассматриваемая проблема имеет большое практическое значение. Так по данным R.MarquardtuF.N.Wenz, относящимсяк 1980г., ССГ встречается у каждого третьего пациента, впервые обратившегося к офтальмологу. Проведенные же нами исследования (1988-1996 г.г.) выявили наличие функциональных и клинических признаков этого заболевания у всех пациентов с нарушением целостности эпителия роговицы (острые воспаления, травмы, дистрофии), у 65,2%-91,7% - с хроническими конъюнктивитами и блефароконъюнктивитами различной этиологии, у 90,0% - с хроническим дакриоциститом и у 65,7% - с так называемым рефлекторным слезотечением. На рис.7 графически представлен спектр и частота встречаемости основных нозологических форм, относящихся к ССГ, у обследованных нами 486 таких пациентов. Из графика видно, что наибольший удельный вес в структуре рассматриваемой патологии занимает дисфункция желез Бехера климактерического генеза (у женщин), ожоговая болезнь глаза, лагофтальм различной этиологии, а также транзиторные нарушения стабильности СП вследствие ее повреждения факторами внешней среды.

По современным данным патогенез ССГ не однороден. Обычно он представлен тремя основными клиническими типами. Первый из них обусловлен снижением продукции различных компонентов СП со всеми вытекающими отсюда последствиями. В частности,

падение общей слезопродукции приводит к уменьшению толщины водянистого слоя СП, а сокращение секреции муцинов или липидов - к истончению уже этих ее слоев. Возможны также и различные комбинации рассмотренных выше нарушений. В итоге СП в той или иной мере теряет свои прочностные качества.

Рис. 7. Количественная структура нозологических форм ССГ, диагностированных) 500 обследованных больных.

1 - синдром Съегрена; "2- дисфункция желез Бехера на почве климактерического синдрома; 3- ожоговая болеть глаза; 4- лагофтальм различной этиологии; 5- эндокринная офтальмопатия; 6- отсутствие слезной железы после экстирпации; -7 - нарушение иннервации слезной железы; 8- пемфигус конъюнктивы; 9 - транзиторный ССГ, вызванный инстилляциями бета- адреноблокаторов; 10 - транзиторный ССГ, вызванный длительными инстилляциями кортикостероидов; 11-транзиторный ССГ, стимулированный неблагоприятными факторами внешней среды; 12 -транзиторный ССГ, вызванный ношением контактных линз.13 - транзиторный "наркотический" лагофтальм 14- ССГ недифференцированной аутоиммунной этиологии.

Остановимся более подробно на сути упомянутых выше нарушений. Они сводятся к следующему: 1 - истончение водянистого слоя СП непременно приводит к "слипанию" липидов с муцинами в наиболее "уязвимых" зонах роговицы (чаще - в местах

отщепления отмирающих эпителиальных клеток) и к образованию не смоченных участков ее поверхности (см. рис.6); 2 - локальный дефицит муцинов нарушает смачиваемость эпителия роговицы. В этом месте СП, "разглаженная" предшествующими мигательными движениями век, тут же разрывается, обнажая гидрофобную эпителиальную мембрану; 3 - уменьшение толщины липидной пленки имеет следствием интенсификацию испарения водянистого слоя СП.

Проблеме испаряемости слезы из конъюнктивальной полости при ССГ в зарубежной литературе в последние годы уделяется все большее внимание. По данным A. Heiligenhaus und and. (1995), у 78% больных с ССГ роговично-конъюнктивальный ксероз оказался преимущественно связанным с повышением испаряемости СП и только у 8% - с изолированным дефицитом слезопродукции. При этом величина рассматриваемого показателя даже в норме зависит от направления взгляда (табл.2).

Таблица 2

Зависимость испаряемости слезной жидкости от площади открытой поверхности глазного яблока

(по Tsubota К.., 1994; с уточнениями).

Однако наибольшую значимость рассматриваемая проблема приобретает у пациентов с дефицитом секреции слезной жидкости. Так, при снижении слезопродукции с 12 мкл/мин до 0.12 мкл/мин, только за счет нормальной испаряемости влаги (0.094 мкл/мин), теряется до 78% ее объема. Но если даже испаряемость жидких компонентов слезы компенсаторно снижается (обычно за счет

повышения секреции липидов) до 0.057 мкл/мин, то и в этом случае теряется до 47.5% влаги, находящейся в конъюнктивальной полости (рис.8). В норме же этот показатель не превышает 10% (Tsubota К.. 1994). Для того, чтобы повысить у таких больных стабильность СП, K.Tsubotan K.N akamori(1995) даже предлагают рекомендовать пациентам слегка прищуривать глазную щель и, по возможности, нормализовать частоту мигательных движений.

Рис. 8. Соотношение показателей продукции и испаряемости слезной жидкости в норме (а) и у больных с синдромом "сухого глаза " (б) (по Tsubota К., 1994; с уточнениями).

Снижение секреции одного из компонентов СП стимулирует компенсаторное усиление продукции других ее структурных элементов. В итоге это приводит к развитию рефлекторного слезотечения или слизеотделения в виде нитей, тягостно переносимых больными. Гиперпродукция липидов проявляется образованием на веках (чаще у наружной спайки век) характерной белой "пенки", представляющей скорее косметический недостаток.

Ниже представлен перечень нозологических форм глазной патологии (в порядке убывающей частоты), относящихся к первому патогенетическому типу ССГ, то ecib, с дефицитом

продукции основных компонентов СП. Это обстоятельство обуславливает возможность проявления заболевания в четырех клинических вариантах:

1. С преимущественным уменьшением слезопродукции вследствие одной из следующих причин:

Отсутствия или недоразвития слезной железы (после экстирпации при развитии опухоли, врожденная аплазия или гипоплазия железы (врожденная алакримия, синдром Bonnevie - Ulrich), старческая или идиопатическая атрофия слезной железы);

Нарушения иннервации слезных желез (повреждение секреторных "слезных" волокон во время оперативных вмешательств на височной кости, крылонебной ямке, глазнице, сдавление слезных волокон опухолью, нарушение их кровоснабжения, врожденная аплазия секреторного ядра);

Дисфункции слезной железы после перенесенного дакриоаденита;

Фармакологического угнетения отделения слезы.

Наследственной комплексной дисфункции вегетативной нервной системы (синдром Riley - Day);

2. С преимущественным снижением секреции муцинов на почве дисфункции конъюнктивальных желез Бехера климакгерического генеза, дефицита в пище витамина А или мультиформной экссудативной эритемы (синдром Stevens-Johnson).

3. С нарушением продукции липидов (мейбомиевый блефарит со снижением продукции липидов).

4. Комбинированные формы (синдром Sjogren).

Второй патогенетический тип развития ССГ обусловлен снижением стабильности прекорнеальной СП уже вследствие побочных причин - лагофтальма или патологии эпителиальной мембраны, на которой "полнослойная" СП либо легко рвется, либо не формируется вовсе. Не исключено, что при этом также имеет значение и снижение секреции муцинов эпителиальными клетками конъюнктивы и роговицы. Подобная ситуация, в частности, происходит у больных с чешуйчатой метаплазией конъюнктивального эпителия (на примере недостаточности витамина А, уже упомянутой выше). Сглаживание ворсинок

передней мембраны эпителия, снижение выработки эпителиальными клетками мукополисахаридов имеет следствием истончение муцинового слоя СП и нарушение взаимодействия муцинов с водянистым слоем СП, толщина которой снижается (рис.9).

Рис.9. Схема нарушения структуры слезной пленки у больных с чешуйчатой метаплазией эпителия конъюнктивы (по TsengS.C.G., 1987). а-норма; б- чешуйчатая метаплазия конъюнктивалъного эпителия.

1,2 и 3- липидный, водянистый и муциновый слои СП;

4- гликопротеиновая мембрана эпителиальной клетки, покрытая гликоконъюгатами, удерживающими растворимые в воде муцины.

Кроме того, при рубцах роговицы и симблефароне нарушается конгруэнтность соприкасающихся поверхностей глазного яблока и век, вследствие чего при мигательных движениях век уже не происходит нормального "разглаживания" слезной пленки.

Клинические варианты патологических нарушений, типичных для ССГ рассматриваемого генеза, приводятся (в порядке убывающей частоты) ниже:

1. Лагофтальм различного генеза (рубцовое укорочение век; парез или паралич лицевого нерва; аутоиммунная офтальмопатия

(1-2 (инфильтративная и перехода в фиброз) стадии); тиреотоксическая офтальмопатия; экзофтальм

посттравматической и иной природы; "ночное" и "наркотическое" неполное смыкание век.

2. Патологические изменения поверхностей роговицы и конъюнктивы (рубцы различного генеза; симблефарон; истинный и ложный птеригиум; эпителиопатии различного генеза).

Ксерофтальмией или ксерозом называю пересыхание слизистой оболочки глаза. Появление ксерофтальмии могут вызвать ряд причин.

Это обычно вызвано следующими причинами:

• Продолжительным местным повреждающим воздействием.
• Общими заболеваниями.

В первую группу факторов отнесены рубцовые изменения конъюнктивы, обусловленные:

• Трахомой, ожогами, дифтерией, пемфигоидом и пр. Они начинаются в ви-де ограниченных небольших участков, постепенно вовлекая в патологический процесс все ткани конъюнктивы и роговицы.
• Эктропионом и лагофтальмом, которые становятся причиной неполного прикрытия веками поверхности глазного яблока.

Патологические изменения при развитии ксерофтальмии главным образом возникают в эпителии, который постепенно начинает напоминать эпидермис кожи. Секреция слизи приостанавливается, возникают новые слои - грануляционный и роговой. По этой причине возникает компенсаторное усиление работы мейбомиевых желез, в связи с чем, сухая поверхность конъюнктивы полностью покрывается жирным секретом и слеза утрачивает способность увлажнять слизистую оболочку посредством смачивания. При развитии процесса, отмечается высокий рост палочки ксероза (непатогенной микрофлоры конъюнктивальной полости), хотя названный сапрофит с этим заболеванием причинной связи не имеет.

Необходимо отметить, что при ксерофтальмии, нарушений в работе слезного аппарата не происходит. Заболевания не возникает даже в следствие экстирпации (удаления) слезной железы, так как конъюнктива способна достаточно эффективно смачиваться собственным секретом. Но, когда секреторная функция самой конъюнктивы снижается, ксерофтальмия может наступить в том числе и при нормальной или даже высокой выработке слезной жидкости глаз.

Во вторую группу факторов ксерофтальмии отнесен дефицит в рационе жирорастворимого витамина. Патологический процесс, при этом имеет довольно лег-кую форму, сопровождается сумеречной слепотой и наблюдается обычно у детей, зачастую у мальчиков. Конъюнктива с развитием ксерофтальмии теряет свою прозрачность, становится сухой. На поверхности слизистой оболочки появляются небольшие треугольные, шероховатые пятна, с наружной, а также внутренней сторон роговицы. Пятна покрыты пенистым отделяемым, которое не смывается слезой (т.н. пятна Искерского-Бито). Эти пятна образуются из-за излишков секреторной жидкости мейбомиевых желез, которая при моргании взбивается в пену, а затем смешивается со спущенным эпителием роговицы и оседает на измененных участках сухой, шероховатой конъюнктивы. Подобные изменения у детей характерны для летних месяцев, причем не обязательно связаны с нерациональным питанием. Похожие легкие формы ксерофтальмии, сопровождающиеся ночной слепотой, также нередко выявляются у детей с умственной отсталостью и нередко сочетаются с кератомаляцией или некрозом роговицы.

Обратившись в Московскую Глазную Клинику, каждый пациент может быть уверен, что за результаты лечения будут ответственны одни из лучших российских специалистов . Уверенности в правильном выборе, безусловно, прибавит высокая репутация клиники и тысячи благодарных пациентов. Самое современное оборудование для диагностики и лечения заболеваний глаз и индивидуальный подход к проблемам каждого пациента - гарантия высоких результатов лечения в Московской Глазной Клинике. Мы проводим диагностику и лечение у детей старше 4 лет и взрослых.

3
1 ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург
2 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; ГБУЗ «Мариинская больница», Санкт-Петербург
3 ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Медикаментозная терапия на сегодняшний день занимает ведущее место в лечении больных с синдромом «сухого глаза». Она направлена на восполнение дефицита влаги в конъюнктивальной полости, купирование воспалительного процесса, гиперосмолярности слезной пленки, нормализацию местного иммунитета и др.
Во многом эти задачи решают слезозаменители различного состава. Действенным направлением лечения таких больных служит метаболическая терапия, возможности которой на сегодняшний день расширились в связи с разработкой препарата «искусственной слезы» Стиллавит®, содержащего 0,05% хондроитинсульфат натрия, 0,16% натрия гиалуронат и 1% декспантенол. Эффект препарата проявляется за счет его высоких увлажняющих, противовоспалительных свойств, а также стимуляции репаративных процессов в тканях глазной поверхности.
Ключевые слова: синдром «сухого глаза», ксероз глазной поверхности, препараты «искусственной слезы», Стиллавит.
Для цитирования: Бржеский В.В., Калинина И.В., Попов В.Ю. Новые возможности медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. № 1. С. –46.

Для цитирования: Бржеский В.В., Калинина И.В., Попов В.Ю. Новые возможности медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. №1. С. 39-46

New possibilities of drug-based therapy in patients with corneoconjunctival xerosis

Brzhesky V.V. 1 , Kalinina I.V. 2 , Popov V.Yu. 1

1 Saint Petersburg State Medical Pediatric University, Russia
2 Mariinsky Hospital, St. Petersburg, Russia

Today drug-based therapy is the most convenient treatment in patients with dry eye syndrome (DES). It makes up tear deficiency in the conjunctival cavity, decreases inflammation, hyperosmolarity of the tear film and normalizes the local immunity.
The artificial tears can solve some of these problems. Metabolic therapy is effective in patients with DES. Eye drops Stillavit® contains 0.05% - sodium chondroitin sulfate, 0.16% - sodium hyaluronate and 1% - dexpanthenol, which provides comprehensive pharmacological effect, e.g. moisturizing (due to acid hyaluronic and chondroitin sulfate), stimulation of reparative processes in ocular surface tissue (due to all 3 components), and anti-inflammatory activity (due to chondroitin sulfate).
The paper addresses main directions of drug-based therapy in patients with DES (anti-inflammatory, immunomodulating, metabolic therapy and osmoprotection of ocular surface epithelium).
Keywords : dry eye syndrome, xerosis of the ocular surface, artificial tears, Stillavit.
For citation: Brzhesky V.V., Kalinina I.V., Popov V.Yu. New possibilities of drug-based therapy in patients with corneoconjunctival xerosis // RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. № 1. P. 39–46.

Статья посвящена новым возможностям медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом

На протяжении ряда лет синдром «сухого глаза» (ССГ) не теряет своей значимости в структуре офтальмологической патологии. С одной стороны, это связано с широкой распространенностью рассматриваемого заболевания, с другой – с тяжестью клинического течения и исходов некоторых его клинических форм. В частности, по данным ряда исследователей, ССГ в последние годы наблюдается у 4–8% подростков, 12–22% лиц старше 40 лет, 30–34% – старше 65 лет .
При этом клинические проявления ССГ, заключа­ющиеся в развитии так называемого роговично-конъюнк­тивального ксероза (РКК), нередко сопровождаются не­обратимыми морфологическими изменениями конъюнк­тивы и, главным образом, роговицы. При этом, как показывает практика, их можно встретить в широком диапазоне: от минимальных дистрофических изменений эпителия до глубокого деструктивного процесса: про­грессирующей язвы роговицы или даже кератомаляции .
Как известно, центральным звеном патогенеза ССГ является нарушение стабильности прероговичной слезной пленки (ПСП) с повышением ее испаряемости и увеличением осмолярности. Это сопровождается дегидратацией клеток эпителия глазной поверхности (вследствие перехода влаги из них в гипертоническую слезную пленку), развитием воспалительной реакции роговицы и конъюнктивы. В совокупности эти состояния утяжеляют друг друга, приводя к метаболическим нарушениям в эпителии глазной поверхности, клинически проявляющимся его дегенеративными изменениями. В результате этих процессов стабильность слезной пленки нарушается, ее испаряемость и осмолярность еще более увеличиваются, и порочный круг замыкается.
Соответственно, и лечение таких больных должно предусматривать комплекс мероприятий, направленных на купирование патогенных факторов – звеньев этого порочного круга (рис. 1). Оно включает слезозаместительную, метаболическую, противовоспалительную (при необходимости – иммуносупрессивную) терапию, коррекцию осмолярности слезной пленки и/или клеток эпителия роговицы и конъюнктивы и другие, в т. ч. хирургические лечебные мероприятия.

Безусловно, лечение больных рассматриваемой категории традиционно начинают с медикаментозной терапии, основу которой уже на протяжении многих лет составляет применение препаратов «искусственной слезы». Они призваны восполнить дефицит влаги в конъюнктивальной полости и повысить стабильность ПСП. Кроме того, они «разбавляют» влагу конъюнктивальной полости, снижая ее осмолярность и, соответственно, препятствуют дегидратации эпителия глазной поверхности.
В таблице 1 представлены препараты, зарегистрированные в настоящее время в России. Они отличаются главным образом вязкостью и вариантом химического состава, в конечном итоге определяющим их клинический эффект.

Фармакологический эффект этих препаратов обусловлен их замещающим действием преимущественно на муциновый и водянистый слои ПСП. Входящие в их состав гидрофильные полимеры искусственного происхождения (производные метилцеллюлозы, полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и др.), а также природные мукополисахариды, дисахарид трегалоза и многие другие смешиваются с остатками нативной слезы и стабилизируют ПСП .
«Искусственную слезу» закапывают в конъюнктивальную полость больного глаза, подобно любым другим глазным каплям, с периодичностью 3–4 р./сут. В дальнейшем частоту инстилляций препарата пациент регулирует сам, ориентируясь на возобновление субъективного дискомфорта после предшествующего закапывания.
Рассматриваемые препараты делят на 3 группы: низкой и высокой вязкости, а также глазные гели (табл. 1).
Гелевые препараты обычно инстиллируют реже, чем слезозаместители низкой вязкости. Как показывает практика, в большинстве случаев больным с РКК целесообразно комбинировать глазные гели с препаратами низкой вязкости. При этом в качестве базового препарата пациентам с ксерозом средней и тяжелой степени закапывают гелевый препарат («искусственные слезы» низкой вязкости лишь дополняют терапию), а с ССГ легкой и, напротив, крайне тяжелой степени – слезозаменители низкой вязкости. Гелевый препарат таким пациентам назначают однократно, на ночь. Последней «точкой» в выборе препарата «искусственной слезы» все же является его индивидуальная переносимость конкретным больным.
Многие из перечисленных в таблице 1 препаратов «искусственной слезы» наряду с возможностью стабилизировать слезную пленку обладают и дополнительными свойствами, позволяющими им обеспечивать реализацию некоторых из указанных выше направлений комплексного лечения больных с ССГ.
В частности, целый ряд слезозаменителей, помимо рассмотренных выше качеств, обладает также свойствами стимулировать метаболические процессы в тканях роговицы и конъюнктивы. Подобные препараты содержат вещества, стимулирующие репаративную регенерацию роговицы.
В частности, такими дополнительными ингредиентами слезозаменителей, стимулирующими метаболические процессы, служат декспантенол, гепарин натрия, витамин В12 (цианокобаламин), витамин А, митохондриально-адресованный антиоксидант SkQ1 и др. .
Не менее значимой метаболической активностью обладают также и некоторые полимерные основы препаратов «искусственной слезы», сочетающие функции стабилизации ПСП и стимуляции метаболических процессов в эпителии глазной поверхности.
Среди рассматриваемых полимерных основ слезозаменителей подобным эффектом обладают природные мукополисахариды: гиалуроновая кислота (ГК) (в диапазоне 0,1–0,3%), гидроксипропил гуар, хондроитинсульфат (0,05%), трегалоза (3%) и полисахарид семян тамаринда (TS-полисахарид) .
Из числа «искусственных слез», основанных на природных полисахаридах, наиболее широкое распространение получили препараты ГК. Как известно, наряду с высокой метаболической активностью (стимуляция миграции клеток эпителия роговицы и репаративных возможностей стромы роговицы и бульбарной конъюнктивы, антиоксидантные свойства и др. ), ГК присущ ряд характеристик, определяющих ее увлажняющие свойства. Главными из них являются концентрация ГК в водном растворе слезозаменителя и ее молекулярная масса, прямо пропорциональная длине молекулярной цепи полисахарида. И концентрация, и молекулярная масса определяют реологические свойства таких растворов .
Молекулы ГК закручиваются в водном растворе с образованием пространственной структуры «клубка». При концентрации ≥1 мг/мл (≥0,1%) эти молекулы начинают контактировать между собой, а при более высоких концентрациях их «клубки» взаимно проникают друг в друга и формируют гибкую трехмерную молекулярную сеть – так называемую «молекулярную губку», связывающую воду .
Результатами ряда исследований было установлено, что терапевтической эффективностью при РКК обладают растворы ГК с концентрацией 0,1–0,3% . При этом нижний предел вязкости определяется минимальным фармакологическим эффектом препарата, а верхний – индивидуальной чувствительностью к нему пациента с ССГ, поскольку при дальнейшем увеличении концентрации ГК ухудшается переносимость таких растворов из-за значительного увеличения их вязкости .
Другим природным полимерным соединением является хондроитинсульфат. С этим гликозаминогликаном связан целый ряд клинических эффектов, основными из которых являются противовоспалительное действие и стимуляция репаративной регенерации. В частности, хондроитинсульфат способен связываться с поврежденными коллагеновыми структурами роговицы, уменьшать хемоаттрактацию цитокинов и других медиаторов воспаления в очаге повреждения. Ему также свойственно модулировать репаративные процессы без избыточного рубцевания, за счет связывания протофибрилл в фибриллы и организации фибрилл в волокна коллагена. И, наконец, хондроитинсульфат стимулирует выработку собственных гликозаминогликанов роговицы, которые регулируют процессы заживления и предотвращают излишнее рубцевание и помутнение роговицы .
В составе одного препарата «искусственной слезы» Стиллавит® удалось объединить 0,05% хондроитинсульфат натрия, 0,16% натрия гиалуронат и 1% декспантенол, обеспечив таким образом комплексный фармакологический эффект. Последний проявляется выраженным увлажняющим действием препарата (эффект гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата), стимуляцией репаративных процессов в тканях глазной поверхности (все три компонента препарата), а также противовоспалительным эффектом (хондроитинсульфат).
Показанием к назначению препарата Стиллавит® служит наличие у больного ССГ, сопровождающегося ксеротическими изменениями эпителия глазной поверхности. Однако с учетом того, что Стиллавит® является препаратом «искусственной слезы» низкой вязкости, область его применения может быть закономерно расширена.
Безусловно, терапия больных с ССГ не ограничивается применением слезозаменителей рассмотренной направленности. Ее дополняют метаболические средства(декспантенол, депротеинизированный диализат из крови здоровых молочных телят, гликозаминогликаны сульфатированные, ретинола пальмитат (витамин А) или др.).
Наряду с метаболической терапией все большее клиническое распространение получают лечебные мероприятия, направленные на предотвращение и купирование воспалительного процесса, сопутствующего ССГ (рис. 1).
В частности, пациентам, у которых ССГ связан с повышенной испаряемостью и гиперосмолярностью слезной пленки, показаны слезозаменители, содержащие осмопротекторы: левокарнитин и эритритол либо глицерин. Осмопротекторы, проникая внутрь клеток эпителия глазной поверхности, повышают их осмолярность, предупреждая дегидратацию на почве потери внутриклеточной жидкости в «гиперосмолярную» слезную пленку по осмотическому градиенту .
Важным направлением лечения больных с ССГ является противовоспалительная терапия. Традиционно она базируется на инстилляциях глюкокортикостероидных препаратов. Вместе с тем в лечении больных с РКК их эффект неоднозначен.
С одной стороны, рассматриваемые препараты являются наиболее действенными противовоспалительными средствами, к тому же обладающими антипролиферативным эффектом, препятствующим избыточному рубцеванию тканей глазной поверхности и конъюнктивизации роговицы . С другой стороны, их длительное применение зачастую сопровождается истончением ксеротически измененной роговицы, прогрессированием язвенного процесса с развитием соответствующих осложнений.
С учетом этих обстоятельств назначать официнальные препараты глюкокортикостероидов пациентам с ксерозом роговицы, сопровождающимся клиническими признаками воспаления, следует лишь при ее полной эпителизации. Необходим строгий контроль за толщиной роговицы в ходе лечения. В прочих ситуациях (за исключением случаев обширной деэпителизации роговицы или ее изъязвления) целесообразно ограничиться инстилляциями в конъюнктивальную полость раствора дексаметазона низкой концентрации (0,01%). Причем переносимость этого препарата существенно улучшается при использовании в качестве растворителя лекарственного вещества 6% раствора поливинилпирролидона . Обладая достаточно выраженным противовоспалительным эффектом, препарат имеет свойства «искусственной слезы» (6% поливинилпирролидон), оказывая комплексный терапевтический эффект.
Инстилляции в конъюнктивальную полость глюкокортикостероидных препаратов противопоказаны больным с выраженными деструктивными изменениями роговицы ксеротической природы, в т. ч. обширными эрозиями, язвами и др. В таких случаях на первый план выходят нестероидные противовоспалительные средства. Из них в указанных целях применяется 0,09% бромфенак. Его достаточно закапывать 1 р./сут .
Системное применение тетрациклина (доксициклина, миноциклина) служит дополнением к местной противовоспалительной терапии. В последние годы установлено, что наряду с сомнительным антибактериальным эффектом рассматриваемые антибиотики обладают достаточно ощутимым противовоспалительным действием. В частности, известно, что эти препараты способны ингибировать активность и синтез матричных металлопротеаз, синтез оксида азота и интерлейкина-1, а также фактора некроза опухоли альфа в различных тканях, в т. ч. в эпителии глазной поверхности . Тетрациклин назначают внутрь в таблетках в дозе 50–100 мг/сут, доксициклин – от 40 до 200 мг/сут в течение 2–3 мес., миноциклин – по 100 мг/сут в течение 3 мес. .
И все же, с учетом необходимости профилактики у больных рассматриваемой категории вторичной инфекции, достаточно своевременным явилось назначение инстилляций в конъюнктивальную полость 1% азитромицина, наряду с выраженной антибактериальной активностью также обладающего доказанным противовоспалительным эффектом .
Весьма действенным направлением лечения больных с тяжелым и крайне тяжелым течением РКК служит иммуносупрессивная терапия. Основу данного терапевтического направления сегодня составляют систематические инстилляции в конъюнктивальную полость 0,05% циклоспорина. Зарегистрированный в нашей стране офтальмологический раствор 0,05% циклоспорина инстиллируют в конъюнктивальную полость больного глаза с частотой 2 р./сут в течение 6 мес. . Надо отметить, что инстилляции этого препарата не лишены и побочных эффектов, заключающихся главным образом в его раздражающем действии.
Это обстоятельство явилось стимулом для модификации препаратов циклоспорина в целях улучшения их переносимости, но без снижения эффективности. В частности, разработана катионная эмульсия циклоспорина с улучшенной переносимостью препарата и увеличенной продолжительностью его пребывания в конъюнктивальной полости, что позволило, с одной стороны, повысить дозу циклоспорина в глазных каплях и обойтись однократным его закапыванием в течение дня, с другой.
В ряде случаев прогрессирования язвы роговицы у больных с крайне тяжелой формой РКК проводимую терапию целесообразно дополнить 4–6-кратными инстилляциями в конъюнктивальную полость противоферментных препаратов: апротинина или его аналогов . Основные направления терапевтических мероприятий, осуществляемых пациентам с различными особенностями клинического течения РКК, представлены в таблице 2.
Существенно меньшее практическое применение получили стимуляторы продукции компонентов ПСП (табл. 3). К их числу относится применяемый в нашей стране пентоксифиллин, оказывающий сосудорасширяющее действие, улучшающий микроциркуляцию, реологические свойства крови и снабжение тканей кислородом.

По предложению А.И. Еременко и С.В. Янченко (2010) пентоксифиллин вводят как парабульбарно, в дозе 0,5 мл 2% раствора (10 мг), так и лимфотропно (в смеси с анестетиком), курсами по 8 инъекций . О возможности стимуляции слезопродукции с помощью системного введения пентоксифиллина (внутрь по 100 мг 3 р./сут в течение 1,5–2 мес.) также сообщают Е.Э. Луцевич и соавт. (2005) , Э.А. Матевосова (2009) и др.
Важным аспектом лечения больных с синдромальными формами РКК является терапия системного заболевания, ассоциированного с ССГ, которую назначает и контролирует специалист соответствующего профиля (ревматолог, эндокринолог, гематолог и др.).
В целом медикаментозное лечение заболеваний роговицы ксеротической этиологии представляет собой непростую задачу. Вместе с тем рациональный выбор препаратов «искусственной слезы», в состав которых входят метаболически активные ингредиенты, противовоспалительных, иммуносупрессивных и других препаратов создают оптимальные условия как для профилактики указанных заболеваний, так и для их своевременного лечения. Эти обстоятельства стимулируют к активному назначению больным с ССГ рассмотренных выше препаратов, зарегистрированных в нашей стране, и дальнейшей разработке отечественных препаратов соответствующей направленности.

Литература

1. Tsubota K., Kawashima M., Inaba T. et al. The antiaging approach for the treatment of dry eye // Cornea. 2012. Vol. 31 (1). P. 3–8.
2. Versura P., Profazio V., Giannaccare G. et al. Discomfort symptoms reduction and ocular surface parameters recovery with Artelac Rebalance treatment in mild–moderate dry eye // Europ. J. Ophthalmol. 2013. Vol. 23 (4). P. 488–495.
3. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). Изд-е 2-е., перераб. и доп. СПб.: Левша, 2003 .
4. Бржеский В.В., Калинина И.В. Основные направления медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом // Медицинский совет. 2015. № 11. C. 120–125 .
5. Brzheskiy V.V., Efimova E.L., Vorontsova T.N. et al. Results of a multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled clinical study of the efficacy and safety of visomitin eye drops in patients with dry eye syndrome // Advances in Therapy. 2015. Vol. 32 (12). P. 1263–1279.
6. Skulachev M.V., Antonenko Y.N., Anisimov V.N. et al. Mitochondrial-targeted plastoquinone derivatives. Effect on senescenceandacuteage-related pathologies // Curr. Drug Targets. 2011. Vol. 12. P. 800–826.
7. Li J., Roubeix Ch., Wang Y. et al. Therapeutic efficacy of trehalose eye drops for treatment of murine dry eye induced by an intelligently controlled environmental system // Molec. Vis. 2012. Vol. 18. P. 317–329.
8. Müller-Lierheim W.G.K. Trünenersatzlösungen. Neues über Hyaluronsäure // Aktuelle Kontaktologie. 2015. Vol. 11 (24). P. 17–19.
9. Ridder W.H., Karsolia A. New drugs for the treatment of dry eye disease // Clinical Optometry. 2015. Vol. 7. P. 91–102.
10. Hamano T., Horimoto K., Lee M., Komemushi S. Sodium hyaluronate eye drops enhance tear film stability // Jap. J. Ophthalmol. 1996. Vol. 40 (1). P. 62–65.
11. Тахчиди Е.Х., Горбунова К.С. Применение сульфатированных гликозаминогликанов в офтальмологии // Вестник ОГУ. 2012. № 148 (12). С. 201–204 .
12. Guillon M., Maissa C., Ho S. Evaluation of the effects on conjunctival tissues of Optive eye drops over one month usage // Contact Lens Ant. Eye. 2010. Vol. 33 (2). P. 93–99.
13. De Paiva C.S., Corrales R.M., Villarreal A.L. et al. Apical corneal barrier disruption in experimental murine dry eye is abrogated by methylprednisolone and doxycycline // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. Vol. 47. P. 2847–2856.
14. Fujishima H., Fuseya M., Ogata M., Murat D. Efficacy of bromfenac sodium ophthalmic solution for treatment of dry eye disease // Asia Pac. J. Ophthalmol. 2015. Vol. 4 (1). P. 9–13.
15. Li D.Q., Luo L., Chen Z. et al. JNK and ERK MAP kinases mediate induction of IL-1beta, TNF-alpha and IL-8 following hyperosmolar stress in human limbal epithelial cells // Exp. Eye Res. 2006. Vol. 82. P. 588–596.
16. Aronowicz J.D., Shine W.E., Oral D. et al. Short term oral minocycline treatment of meibomianitis // Brit. J. Ophthalmol. 2006. Vol. 90. P. 856–860.
17. Foulks G.N., Borchman D., Yappert M., Kakar S. Topical azithromycin and oral doxycycline therapy of meibomian gland dysfunction: a comparative clinical and spectroscopic pilot study // Cornea. 2013. Vol. 32 (1). P. 44–53.
18. Perry H.D., Solomon R., Donnenfeld E.D. et al. Evaluation of topical cyclosporine for the treatment of dry eye disease // Arch. Ophthalmol. 2008. Vol. 126 (8). P. 1046–1050.
19. Журова С.Г., Бржеский̆ В.В., Калинина И.В., Ефимова Е.Л. Лечение язвы роговицы ксеротической̆ этиологии // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2010. № 11 (2). С. 49–52 .
20. Rocha E.M., Сotrim A.P., Marques D.L. et al. Secretagogues, mucolytics and anticollagenolytics for dry eye diseases treatment // Ocular surface disorders / Ed by: J.M. Benitez-del-Castillo, M.A. Lemp. London etc.: JP Medical LTD, 2013. P. 263–266.
21. Еременко А.И., Янченко С.В. Оптимизация терапии возрастной формы синдрома «сухого глаза» // Офтальмологические ведомости. 2010. № 3 (2). C. 73–80 .
22. Луцевич Е.Э., Сафонова Т.Н., Лабиди А. и др. Возможности стимуляции слезопродукции // Современные методы диагностики и лечения заболеваний слезных органов. М. 2005. С. 201–204 .
23. Матевосова Э.А. Возможности стимуляции секреции слезы у больных с гиполакримией при синдроме «сухого» глаза: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2009 .