Парекоксиб (династат) Набуметон ()Релафен)

VIII. Прочие

Набуметон (роданол S) Бензидамин (тантум)

*анальгетики-антипиретики,(практически не обладают противовоспалительным действие

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ

I Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1-0,2 в сутки)

II Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0-3,0 в сутки и более) Фенилбутазон Ибупрофен Кетопрофен Напроксен Нифлумовая кислота Пироксикам Лорноксикам Диклофенак

Индометацин и ряд других НПВС

III Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Мелоксикам

Нимесулид

Набуметон

IV Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2

Целекоксиб

Парекоксиб

V Селективные ингибиторы ЦОГ-3(?)

Ацетаминофен

Метамизол

Применение НПВС для лечения человека насчитывает несколько тысячелетий. Цельс (1 век до н.э.) описал 4 классических признака воспаления: гиперемия, повышение температуры, боль, отек и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов.

В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин.

В 1869 г. сотрудник компании «Bayer» (Германия) Феликс Хофман синтезировал ацетилсалициловую кислоту (по просьбе отца, страдающего тяжелым ревматизмом) с более приемлемым вкусом, чем чрезвычайно горький экстракт коры ивы.

В 1899 г. компания Bayer начала коммерческое производство аспирина.

В настоящее время насчитывается более 80 нестероидных противовоспалительных препаратов Препараты получили общее название нестероидные противовоспалительные, поскольку отличаются от

стероидных противовоспалительных глюкокортикоидов по химическим свойствам и механизму действия. Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 миллионов человек, из них 200 миллионов приобретают препараты без рецепта врача.

30 млн. человек вынуждены принимать их постоянно

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

ВОСПАЛЕНИЕ

Основные компоненты воспаления

Альтерация, -гиперемия, -экссудация -пролиферация.

Совокупность этих явлений лежит в основе местных признаков воспаления: -покраснение, -повышение температуры, -отёк, -боль,

Нарушение функции.

В результате генерализации процесса наряду с местными изменениями развиваются и общие -интоксикация, -лихорадка, -лейкоцитоз,

Реакция иммунной системы.

По характеру течения воспаление может быть острым и хроническим . Острое воспаление длится от нескольких дней до нескольких недель. Для него характерны:

Яркая выраженность признаков воспаления и -преобладание либо альтерации, либо сосудисто-экссудативных явлений.

Хроническое воспаление – это более вялый, длительно текущий процесс. Преобладают:

Дистрофические и -пролиферативные явления.

В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов

(микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны)

включается «каскад» арахидоновой кислоты

(при воспалении высвобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов). 1) активируется фосфолипаза А 2 , которая из фосфолипидов клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту.

Арахидоновая кислота - предшественник простагландинов (ПГ) – медиаторов воспаления. 2)Простагландины в очаге воспаления принимают участие в развитии -вазодилатации, -гиперемии, -лихорадки.

3)Арахидоновая кислота вовлекается в процесс метаболизма : циклооксигеназный и липооксигеназный.

При участии циклооксигеназы арахидоновая кислота превращается в медиаторы воспаления -циклические эндопероксиды1 -простагландины2 -простациклины -тромбоксаны 3

При участии липооксигеназы

Арахидоновая кислота превращается в лейкотриены - медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.

Циклооксигеназа (ЦОГ) - ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты.

Этот фермент катализирует две независимые реакции:

1) циклооксигеназную

присоединение молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГG2

Нестероидные противовоспалительные препараты нового поколения без преувеличения являются самыми ходовыми лекарственными средствами во всем мире.

Нет ни одной медицинской отрасли, где бы при том или ином заболевании в стандарте лечения не был бы прописан представитель данной группы.

Они обладают большой эффективностью, но при этом их применение в большинстве стран ограничено выпиской рецептов, так как самостоятельный прием данной группы лекарственных средств может принести вред.

Какие средства относятся к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП)

Представителей данной группы чуть более 30, однако, широко используются около 10 лекарственных средств.

К группе НПВП относятся лекарственные средства, которые ингибируют фермент циклооксигеназу, она участвует в синтезе маркеров воспаления: простагландины, тромбоксаны и простациклины. Эти вещества участвуют в процессе повышения температуры и болевого синдрома. Существуют три вида фермента (изоформы) циклооксигеназы, которые имеют различные функции.

Циклооксигеназа 1 типа – постоянно присутствует в организме, она задействована в синтезе простагландинов и подобных веществ, защищающих желудок, почки, а также регулирующие процессы микроциркуляции.

Циклооксигеназа 2 типа – образуется в организме при воспалении, присутствует непостоянно. Синтезирует вещества, участвующие в процессах воспаления и деления клеток.

Циклооксигеназа 3 типа – рецепторы данного фермента преимущественно находятся в нервной системе, третья изоформа участвует в процессах повышения температуры и играет роль в появлении болевого синдрома.

В соответствии с тем, что имеется 3 типа фермента, существуют 3 группы НПВП.

1. Селективные (избирательные) блокаторы ЦОГ 1 – самый популярный представитель всех НПВП – аспирин.
2. Неселективные (неизбирательные) блокаторы ЦОГ 1 и ЦОГ 2 – большинство НПВП: диклофенак, индометацин, кетопрофен, кеторолак, пироксикам.
3. Селективные ингибиторы ЦОГ 2 –нимесулид, мелоксикам, рофекоксиб, целекоксиб.
4. Селективные ингибиторы ЦОГ 3 – парацетамол, анальгин.

Селективные ингибиторы ЦОГ 1 и неселективные ингибиторы ЦОГ 1, 2 являются «старым» поколением данной группы лекарственных средств. Аспирин широко применяется в небольших дозах в качестве антиагрегантного средства (кроверазжижающего средства) в профилактике сердечно-сосудистых катастроф.

Ингибиторы ЦОГ 3 являются отдельной группой, причем следует отметить, что анальгин (метамизол натрия) не разрешен к применению в большинстве стран, в нашей стране разрешен к применению. А парацетамол широко применяется в качестве обезболивающего препарата в Европе и США.

Новое поколение ингибиторов ЦОГ, механизм действия

Ингибиторы ЦОГ 2 – это нестероидные препараты так называемого «нового» поколения, они в основном и используются в практике современного врача.

Ингибиторы ЦОГ 2 делятся на:

• Препараты с преимущественным ингибированием ЦОГ 2 – нимесулид, мелоксикам. Они все же оказывают незначительное ингибирующее действие на ЦОГ 1, особенно при длительном приеме.
• Высокоселективные ингибиторы ЦОГ 2 — целекоксиб, рофекоксиб.

Механизм действия ингибиторов ЦОГ 2 (нимесулид, мелоксикам)

В процессе воспаления образуется изоформа циклооксигеназы 2, при приеме ингибитора ЦОГ 2, он быстро всасывается из пищеварительного тракта, 89% действующего вещества попадает в кровь. Попадая в кровоток, препарат замещает рецепторы, которые являются рецепторами для ЦОГ 2, таким образом уменьшается количество воспалительных маркеров (простагландинов).

Помимо блокады данных рецепторов, также частично происходит конкурентное замещение рецепторов ЦОГ 1, особенно оно увеличивается при длительном приеме препаратов данной группы или при превышении терапевтической дозировки.

Особенность этой группы — снижение селективности при длительном применении или применении препарата в больших дозах. Что соответственно увеличивает частоту побочных эффектов, так как в данных условиях могут проявляться ЦОГ 1 – зависимые нежелательные действия лекарств.

Механизм действия высокоизбирательных ингибиторов ЦОГ 2 (целекоксиб, рофекоксиб)

При попадании в организм, препарат всасывается из пищеварительного тракта, попадая в системный кровоток, конкурентно блокирует рецепторы ЦОГ 2. В стандартных терапевтических концентрациях не действует на ЦОГ 1.

Чем отличаются ингибиторы «старые» от «новых» препаратов?

В отличие от селективных ингибиторов ЦОГ 1 и неселективных ингибиторов ЦОГ 1 и 2, селективные и высокоселективные ингибиторы изоформы циклооксигеназы 2 в процессе лечения не уступают по эффективности «старому» поколению, а частота поражения пищеварительной системы в четыре раза ниже по сравнению с неселективными ингибиторами, у некоторых, например, целекоксиба, в семь раз.

Также отличием от ингибиторов ЦОГ 1 является отсутствие действия на свертывающую систему крови (это ЦОГ 1 – зависимый эффект), поэтому частота побочного эффекта – в виде повышения свертывания крови встречается у препаратов этой группы гораздо реже.

При применении ингибиторов ЦОГ 2 реже возникают эффекты бронхоспазма, ухудшение бронхиальной астмы или сердечной недостаточности. Также отмечен более безопасный прием у лиц пожилого возраста.

Современные исследования открывают НПВП ингибиторы ЦОГ 2 с другой стороны – в роли возможных противоопухолевых средств. В лабораторных исследованиях целекоксиб показал антипролеферативный и противоопухолевый эффект.

Общие противопоказания и показания для использования селективных ингибиторов ЦОГ 2

Показания для приема ингибиторов НПВП очень обширны. В официальных инструкциях для применения этой группы препаратов в основном превалируют различные заболевания суставов и позвоночного столба, так как подавляющее большинство исследований выполнено именно в этой сфере и это самая частая причина болевого синдрома.

Показания

• Болевой синдром.
• Заболевания суставов: ревматоидный артрит, артриты, остеоартроз, последствия травм, подагра и т. д.
• Болевой синдром в неврологической практике.
• Зубная боль.
• Менструальная боль.
• Головная боль.
• В качестве обезболивающего в послеоперационный период.

Противопоказания

Совмещены все противопоказания лекарственных препаратов данной группы:

• «аспириновая триада»: бронхиальная астма, непереносимость аспирина, полипоз носа и околоносовых пазух;
• язвенное поражение пищеварительного тракта в обострении;
• кровоизлияние в головной мозг;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• гемофилия;
• период после операции аорто-коронарного шунтирования;
• беременность и лактация;
• наркомания и алкоголизм.

Особенности использования ингибиторов ЦОГ 2

Хоть побочный эффект от данной группы препаратов значительно менее выражен, чем при применении неселективных ингибиторов ЦОГ, все же большинство побочных эффектов блокады ЦОГ 2 имеются. Поэтому прием ингибитора ЦОГ 2 должен быть через, минимум, полчаса после приема пищи, если имеется язвенный дефект в каком-либо отделе желудочно-кишечного тракта, то прием ингибитора ЦОГ 2 сочетают с профилактическим приемом блокатора протонной помпы (омепразол, пантопразол и т. д.), причем прием в сутки должен быть двух кратный.

Допустим длительный прием данной группы препаратов, однако следует помнить, что в этом случае повышается риск развития нежелательных эффектов прямо пропорционально продолжительности терапии.

Некоторые представители «новых» нестероидных препаратов

Целекоксиб

Это высокоизбирательный ингибитор ЦОГ 2. При приеме внутрь легко всасывается, доходя до максимальной концентрации через 3 часа в крови. Препарат применяется после еды, при приеме совместно с жирной пищей существенно замедляется всасывания лекарства.

Согласно официальной инструкции, целекоксиб применяется при ревматоидном артрите, остеопорозе, псориатическом артрите, болезни Бехтерева. Самый частый побочный эффект – головная боль, диспепсия. Целекоксиб принимается внутрь в дозе 200 мг х 2 раза в сутки, максимально допустимая доза 400 мг х 2 раза в день.

Мелоксикам

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, максимальный уровень достигается через 5 часов, при этом в плазме оказывается 89% препарата. Согласно инструкции, мелоксикам применяется при воспалительных процессах в суставах, артритах, артрозах, неуточненных болезнях суставов.

Препарат выпускается в виде таблетированной формы, инъекционного препарата, ректальных свечей. Мелоксикам назначается один раз в день. Рекомендуется прием препарата во время еды. Самый частый нежелательный эффект от приема Мелоксикама – диспепсические явления, головная боль. При длительном приеме мелоксикама или применении выше терапевтических доз его селективность уменьшается.

Нимесулид

Самый частый селективный ингибитор ЦОГ 2. Максимальное значение достигается в плазме крови через 1.5 – 2 часа от приема, при одновременном приеме пищи время всасывания значительно увеличивается. В показаниях к применению данного препарата, в отличие от остальных представителей, входит боль, вызванная различными причинами.

Самые частые нежелательные эффекты: диарея, тошнота, рвота, повышение печеночных трансаминаз. Препарат принимается внутрь, существуют водорастворимые формы, максимально в сутки возможен прием 200 мг нимесулида.

Почему эти препараты выписывают по рецепту?

Казалось бы, побочных эффектов меньше, принимать можно долго и по любому поводу, так почему же в некоторых аптеках эта группа отпускается по рецепту врача? Для каждого лекарства существуют определенные показания, которые может выставить только врач.

Принимать НПВП нового поколения по незначительному поводу нельзя, так как у этой группы есть множество тяжелых индивидуальных побочных эффектов, например – внезапная острая почечная недостаточность, лекарственный гепатит и т. д. которые могут возникнуть внезапно у молодого, здорового человека и привести к его гибели.

Также у большого количества людей низкий порог болевой чувствительности, и они склонны принимать обезболивающие по любому незначительному болевому синдрому, а на группу НПВП возникает со временем привыкание, организм уже не может нормально функционировать без очередной дозы лекарства, это происходит из-за адаптации рецепторов циклооксигеназы к ингибированию НПВП.

Также обыватель, не связанный с медициной, не сможет оценить все риски одновременного приема препарата с другими лекарствами. Например, прием блокаторов ЦОГ 2 уменьшает действие от некоторых препаратов, снижающих давление. Поэтому самостоятельное использование данных лекарств не может быть оправдано ни в одном случае.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются основным классом лекарственных средств, используемых в терапии ревматических заболеваний. По противовоспалительной и анальгезирующей активности они не уступают как традиционным, так и специфическим («высокоселективным») ингибиторам ЦОГ-2, превосходя их по степени безопасности использования и наименьшему числу побочных эффектов. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 от национальных фармацевтических производителей являются эффективными и доступными средствами для терапии широкого спектра ревматических заболеваний.

Во всем мире непрерывно растет заболеваемость населения ревматическими болезнями, что обусловлено, с одной стороны, постарением населения, а с другой — неблагоприятным влиянием техногенных факторов.

По данным российских авторов, к 20 годам жизни каждый второй житель России имеет то или иное ревматическое заболевание, а к 65 годам этот показатель достигает 100% . В Украине только остеоартрозом страдают 3,5 млн (2,2%) человек, ревматоидным артритом — 170 тыс. человек (0,4%) .

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются основным классом лекарственных средств, с успехом используемых в лечении большинства больных ревматическими заболеваниями. Это прежде всего обусловлено их клинической эффективностью, непосредственным влиянием на проявления основного патологического процесса (боль, отек, лихорадка), быстрым появлением клинического эффекта, отсутствием снижения эффективности при продолжительном приеме и формирования феномена зависимости. И что не менее важно, НПВС, кроме собственно противовоспалительного и анальгезирующего действия, содействуют торможению патологического процесса, уменьшая тканевую деструкцию суставного хряща за счет торможения клеточной пролиферации.

Самой значительной проблемой длительного, а иногда и кратковременного приема НПВС является развитие гастропатий, способных значительно ухудшить качество жизни пациентов, заставить отказаться от дальнейшего приема препаратов. Иногда гастропатии могут реально угрожать жизни пациентов с ревматическими заболеваниями.

У пациентов с ревматическими заболеваниями, которые часто принимают НПВС, частота эрозивно-язвенных изменений практически равна частоте подобной патологии у пациентов гастроэнтерологического профиля. Многочисленные эрозии и язвы с высоким риском развития тяжелых осложнений отмечаются в 22,2% случаев .

Исходя из потенциальной возможности поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта, назначая НПВС, следует учитывать возможные факторы риска, которые подразделяют на неконтролируемые и контролируемые .

К неконтролируемым (не зависящим от действий врача и пациента) факторам риска НПВС-гастропатий относят:

— возраст и пол пациента;

— характер и тяжесть основного заболевания;

— наличие в анамнезе язвенной болезни;

— наличие сопутствующих заболеваний.

К контролируемым (таким, которые могут быть изменены врачом и пациентом) факторам риска относят:

— дозу препарата;

— продолжительность лечения;

— связь употребления НПВС с приемом пищи;

— форму препарата и способ введения;

— одновременный прием других препаратов;

— класс препарата;

— наличие хеликобактерной инфекции.

За исключением хеликобактерной инфекции контроль эффективности сводится к назначению эффективных и безопасных лекарственных средств.

До открытия роли циклооксигеназы (ЦОГ) в развитии эрозивно-язвенных повреждений гастродуоденальной зоны считали, что причиной этих повреждений является прямое раздражающее воздействие, поэтому были определены следующие пути уменьшения повреждающего влияния:

— уменьшение дозы препарата;

— использование усовершенствованных лекарственных форм (препаратов с покрытием, быстрорастворимых форм);

— изменение пути введения препарата (с перорального на парентеральный или ректальный);

— замена одного противовоспалительного препарата на другой.

Применение высоких доз НПВС обычно ассоциируется с повышенным риском развития НПВС-гастропатий. Однако, как оказалось, при использовании НПВС в дозах выше и ниже среднетерапевтических частота эрозий и язв статистически не отличалась, что дает основания считать, что ульцерогенность НПВС остается на приблизительно одинаковом уровне в достаточно широком диапазоне их доз.

Риск возникновения НПВС-гастропатий часто также связывают с формой лекарственного средства и путем его введения. Считали, что усовершенствование лекарственной формы (например, создание быстрорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты (АСК), АСК с энтеральным покрытием) или же изменение пути введения препарата будет способствовать снижению частоты гастроинтестинальных осложнений.

Однако выяснилось, что достаточно высокий риск развития НПВС-гастропатий сохраняется как при применении быстрорастворимых форм АСК и АСК с энтеральным покрытием, так и при парентеральном введении НПВС . Поражения пищеварительного тракта отмечаются у 10-40% больных и могут возникнуть при любом пути введения препаратов .

При парентеральном введении могут возникать местные осложнения в виде гематом, индурации или подкожных узелков. Применение НПВС в виде мазей иногда приводит к местной эритеме, экземе или отеку .

Поражения кишечника при ректальном приеме НПВС могут проявляться в виде неспецифического колита (АСК, ибупрофен, напроксен, фенилбутазон, индометацин), терминального илеита (диклофенак натрия, ибупрофен, мефенамовая кислота), ульцерации или перфорации кишечника, кишечным кровотечением.

Поскольку изменение пути введения и использование быстрорастворимых форм и форм с энтеральным покрытием проблему безопасности применения НПВС не решили, основным путем приема лекарств остается пероральный при условии приема препаратов, которые не оказывали бы неблагоприятное влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Возможность применения таких лекарств появилась с открытием физиологической роли ЦОГ и ее изоформ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Выяснилось, что преобладающее большинство противовоспалительных средств, одновременно с их противовоспалительным действием (за счет блокады ЦОГ-2), осуществляют ряд нежелательных эффектов (за счет блокады ЦОГ-1), которые в первую очередь приводят к развитию НПВС-гастропатий вследствие угнетения образования простагландинов, обеспечивающих гастропротекцию. Выяснилось, что повреждающее влияние НПВС на слизистую оболочку определяется не столько их прямым повреждающим действием, сколько системным влиянием, которое не зависит от способа введения препарата в организм.

Выяснение значения ЦОГ и ее изоферментов привело к открытию нового класса препаратов — ингибиторов ЦОГ, подразделяющихся на 4 группы :

1) селективные ингибиторы ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота в низких дозах);

2) ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (большинство классических стандартных НПВС);

3) преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 — нимесулид, мелоксикам;

4) специфические («высокоселективные») ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб, парекоксиб.

Хотя по логике наиболее эффективными и безопасными НПВС должны быть специфические ингибиторы ЦОГ-2, существует точка зрения, что именно преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют перевес перед специфическими. Доказательством такого преимущества являются данные, что в развитии воспаления и боли принимает участие не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. С другой стороны, не существует прямой зависимости между степенью угнетения ЦОГ-2 и уровнем цитопротекции, а значительное угнетение ЦОГ-2 неблагоприятно влияет на овуляцию, а также на образование простациклина клетками сосудистого эндотелия .

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 со времени их открытия и внедрения в клиническую практику доказали свою эффективность и безопасность по сравнению с другими НПВС.

Нимесулид синтезирован в 1985 году и является одним из первых селективных ингибиторов ЦОГ-2 с оригинальной структурой, при изучении которого была отмечена его более высокая селективность к ЦОГ-2, чем к ЦОГ-1. По химической структуре нимесулид принадлежит к сульфонамидным производным и по своим клиническим эффектам напоминает специфические ингибиторы ЦОГ-2 (в частности, целекоксиб).

В соответствии с материалами, полученными в нескольких крупномасштабных открытых клинических испытаниях (22 239 пациентов с остеоартрозом, которые принимали нимесулид в суточной дозе 100-400 мг в течение 5-21 дня), общая частота побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта, составила 8,2%. При этом развитие побочных эффектов стало основанием для прекращения лечения лишь в 0,2% случаев (у 498 больных), а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (язвы, кровотечения) зарегистрировано не было. По данным другого многоцентрового исследования, в которое вошли 12 607 больных с разными ревматическими и ортопедическими заболеваниями, на фоне лечения нимесулидом частота побочных эффектов была еще ниже (6,8%). При специальном анализе результатов лечения 8 354 больных в возрасте старше 60 лет частота побочных эффектов составила 8,9% и не отличалась от таковой в общей популяции больных.

Высокая безопасность нимесулида доказана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 4 945 пациентов . Также показано, что нимесулид реже вызывает эрозии желудка, чем индометацин, у больных ревматоидным артритом , имеет меньшее ульцерогенное действие по сравнению с диклофенаком, не уступая ему по эффективности .

Терапевтическая эффективность нимесулида определяется рядом механизмов, не связанных с регуляцией синтеза простагландинов (табл. 1).

В последние годы нимесулид начали широко использовать как противовоспалительное и обезболивающее средство при ревматоидном артрите и остеоартрозе. По эффективности нимесулид не уступает таким известным и широко используемым НПВС, как напроксен, ибупрофен, пироксикам. По результатам мультицентрового открытого исследования, которое включало обследование и лечение 23 000 пациентов, больных остеоартрозом, нимесулид был эффективен в 80% случаев . Аналогичные результаты получены в другом двойном слепом исследовании, где сравнивали клинические эффекты нимесулида с плацебо, пироксикамом и кетопрофеном . Исследованиями, проведенными в России и Украине, также подтверждена высокая эффективность нимесулида в терапии больных остеоартрозом, которая обеспечивалась прежде всего его противовоспалительным и анальгезирующим действием .

Отечественный опыт применения нимесулида в форме таблеток и геля доказал высокую эффективность их сочетанного применения, которое позволяет уменьшать дозы перорального приема без снижения терапевтического эффекта.

Мелоксикам используется в клинической практике с 1995 года. Эффективность и безопасность мелоксикама установлены с соблюдением всех современных требований доказательной медицины в более чем 230 клинических исследованиях продолжительностью до 1,5 лет. Результаты клинических исследований подтверждены данными применения препарата в клинической практике.

Среди всех препаратов, выборочно угнетающих ЦОГ-2, лишь мелоксикам рекомендован для лечения остеоартроза, ревматоидного артрита, болезни Бехтерева, и сейчас свыше 100 млн больных большинства стран мира лечатся именно мелоксикамом .

Клиническая эффективность мелоксикама была убедительно доказана в многоцентровом двойном слепом исследовании Meloxicam Large International Study Safety Assessment (MELISSA), проведенном в 27 странах мира с привлечением к исследованию 9 323 пациентов. Результаты засвидетельствовали сравнительно одинаковый терапевтический эффект мелоксикама и так называемого «золотого стандарта» противовоспалительной терапии — диклофенака. Однако частота гастроэнтерологических осложнений была значительно большей при приеме диклофенака (19%), чем мелоксикама (13%). По сравнению с мелоксикамом в два раза более частой была необходимость прекратить лечение из-за развития осложнений у пациентов, которые принимали диклофенак. Важно и то, что пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме мелоксикама возникали в 3 раза реже, чем при лечении диклофенаком, значительно реже возникала необходимость госпитализаций из-за развития угрожающих организму состояний — перфорации или желудочно-кишечного кровотечения (в 0,09% при приеме мелоксикама и в 0,23% при приеме диклофенака) .

То есть в начале ХХІ века появилось достаточно доказательств, свидетельствующих о целесообразности назначения мелоксикама как эффективного и безопасного медикаментозного средства по сравнению с другими НПВС, которое по клинической эффективности не уступает диклофенаку, пироксикаму, напроксену, а по гастроинтестинальной переносимости и безопасности соотносится с целекоксибом и парекоксибом .

На ежегодном Европейском конгрессе ревматологов (Прага, 2001) предметом дискуссии экспертов стали преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикама, целекоксиба) перед «стандартными» НПВС. Был сделан вывод, что эти средства по противовоспалительной эффективности не уступают традиционным, однако сопровождаются меньшим количеством неблагоприятных эффектов со стороны пищеварительного тракта .

Отечественный опыт по изучению эффективности мелоксикама позволил сделать выводы о высокой эффективности и безопасности мелоксикама в лечении больных остеоартрозом и ревматоидным артритом. В отличие от стандартных НПВС, которые приводили к развитию повреждений слизистой оболочки желудка и кишечника, мелоксикам лишь при условии продолжительного применения (свыше 6 мес.) в незначительном ряде случаев провоцировал обострения имеющихся хронических гастритов и язвенной болезни, тогда как стандартные НПВС вызывали гастропатии даже при условии кратковременного приема. Авторы исследования делают вывод, что при необходимости продолжительного использования НПВС у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом предпочтение следует отдавать селективным ингибиторам ЦОГ-2 .

В Украине производство селективных ингибиторов ЦОГ-2 осуществляет один из лидеров национального фармацевтического рынка — ОАО «Фармак». Это нимесулид под торговым названием РЕМЕСУЛИД ® и мелоксикам — торговая марка РЕВМОКСИКАМ ® .

Проведенные нами исследования подтвердили клиническую эффективность и безопасность применения отечественных селективных ингибиторов ЦОГ-2 РЕМЕСУЛИДа ® и РЕВМОКСИКАМа ® .

Недавно проведена оценка 121 случая побочных реакций, вызванных НПВС . Автор делает лишь предварительные заключения, которые свидетельствуют, что при сравнительном анализе наибольшее количество случаев системных проявлений побочных действий приходится на диклофенак и наименьшее — на мелоксикам. Ради истины следует отметить, что, вероятно, значительно большее количество пациентов принимали диклофенак, чем нимесулид или мелоксикам, поэтому при анализе частоты повреждений следует учитывать общее количество пациентов, которые принимали участие в исследовании. Случаи побочных действий проанализированы по картам-сообщениям, которые поступили от врачей и региональных отделений ГФЦ МЗ Украины из ряда областей. Однако, к сожалению, врачи и пациенты часто отмечают лишь манифестные проявления, которые ухудшают качество жизни. При тщательном целенаправленном обследовании больных с проведением эндоскопических исследований и морфологическим исследованием биоптатов слизистой оболочки желудка гастропатии обнаруживаются более чем у половины больных, которые принимают стандартные НПВС .

Наверное, также целесообразно при изучении побочных эффектов определять не только то, какое действующее вещество или препарат вызвали побочный эффект, но и производителя.

При проведенном нами сравнительном анализе диклофенака и мелоксикама (РЕВМОКСИКАМа ® производства ОАО «Фармак») установлено, что у больных остеоартрозом эффект терапии РЕВМОКСИКАМом ® по результатам теста Ли, Станфордской анкеты (основной и дополнительной шкал), индекса Ричи, утренней скованности суставов не уступал по эффективности диклофенаку. Однако частота побочных эффектов при приеме диклофенака была значительно большей (52,4%), чем при приеме РЕВМОКСИКАМа ® (до 20%) . Достаточно высокий процент побочных эффектов обусловлен тщательностью обследования и включения в побочные действия клинических проявлений — изжоги, сухости во рту, урчания в животе, ощущения переполнения желудка, боли в эпигастральной области, а также результатами проведенного по завершении лечения эндоскопического исследования с морфологическим анализом биоптатов.

Проведенный анализ дает все основания считать, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются эффективным и перспективным классом лечебных средств в терапии ревматических заболеваний, а препараты отечественной фармакологической индустрии РЕМЕСУЛИД ® и РЕВМОКСИКАМ ® можно на сегодняшний день считать «золотой серединой» по безопасности среди НПВС. И по эффективности они не уступают препаратам, определенным как «золотой стандарт» противоревматической терапии.

Список литературы

1. Дмитриев М.Т. // Новые лекарственные препараты. — 1987. — №5. — С. 17-19.

2. Ждан В.М., Катеренчук І.П., Ярмола Т.І. Діагностика, профілактика і лікування НПВП-гастропатій. — Полтава, 2005. — 135 с.

3. Зупанець І.А., Коваленко В.М., Дзяк Г.В. та ін. Раціональне застосування нестероїдних протизапальних препаратів при лікуванні захворювань суглобів: Метод. рекомендації. — Київ; Харків, 2002. — 23 с.

4. Исследование IMPROVE: пациенты отмечают большее удовлетворение от мелоксикама, по сравнению с другими НПВП // Медицина світу. — 2001. — Т. 11, Ч. 3. — С. 1-4.

5. Каратаев А.Е., Насонова В.А. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами // Российск. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000. — №4. — С. 34-39.

6. Катеренчук І., Ткаченко Л., Ярмола Т., Стародубцев Г. Ефективність і безпечність застосування мелоксикаму у терапії хворих на остеоартроз // Ліки України. — 2005. — №4. — С. 115-117.

7. Кашуба О. Оцінка побічної дії окремих протизапальних засобів // Ліки України. — 2005. — №12. — С. 101-105.

8. Коваленко В., Іваницька Л., Шуба Н. та ін. Вплив тривалого застосування деяких нестероїдних протизапальних препаратів на розвиток та загострення гастропатій у ревматологічних хворих // Ліки України. — 2004. — №1. — С. 87-88.

9. Коваленко В.Н., Шолохова Л.Б. Эффективность селективных ингибиторов ЦОГ-2 при лечении больных с остеоартрозом // Укр. ревматол. журн. — 2000. — №1. — С. 37-40.

10. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Балабанова Р.М. и др. Новые аспекты противовоспалительной терапии ревматических болезней: терапевтические предпосылки и клиническое применение мелоксикама // Клин. мед. — 1996. — №4. — С. 1-5.

11. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Ганджа И.М., Сейфулла Р.Д. Фармакологическая регуляция воспаления. — Киев, 1987. — 212 с.

12. Цветкова Е.С., Панасюк Е.Ю., Иониченко Н.Г., Рубцов О.В. Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы-2 при остеоартрозе // Consilium melicum. — 2004. — №6.

13. Шуба Н.М. Результаты многоцентровых исследований, клиническая эффективность новых противовоспалительных средств // Материалы украинской ревматологической школы. — Киев: Четверта хвиля, 2002. — С. 154-165.

14. Distel M., Mueller C., Bluhmki E. Fries J. Safety of moxicam: a global analysis of clinical trials // Br. J. Phum. — 1996. — V. 35 (Suppl. 1). — P. 68-77.

15. Ferrari E., Pratesi C., Scaricabarossi I. A comparison of nimesulid and placebo in the treatment of minor traumatic soft tissue lesions in children // Arthritis Rheum. — 1993. — V. 28. — P. 197-199.

16. Dreiser R.L. Open long term study in 133 osteoartritic patients // Drugs. — V. 46 (suppl. 1). — P. 195-197.

17. Pochbratsky M.G. et al. Post marketing surves of nimesulidenin the short term treatment o osteoartritis // Drugs Exper. Clin. Res. — 1991. — V. 1. — P. 197-204.

18. Ramella G., Costagli V., Vetere M. et al. A comparison of nimesulid and diclofenac in the prevention and treatment of painful inflammatory postoperative complications of general surgery // Drugs. — 1993. — V. 46, №1. — P. 159-161.

19. Silverstein F.E. Improving the gastrointestinal safety of NSAIDs. The development of misoprostol-from hypotesis to clinical ptactice // Dig. Dis. Sci. — 1998. — V. 43. — P. 447-458.

20. Steil D. Exploring the link between gastrointestinal complications and over-the-counter analgesis: current issues and considerations // Amer.Y. Ther. — 2000. — V. 7. — P. 91-98.

О.В.Котова
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ

Высокая эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при болевом синдроме, воспалении и лихорадке, возможность приобретения лекарства без рецепта объясняет их «популярность» среди разных групп населения. В США ежегодно продают около 30 млрд таблеток НПВП, в развитых странах эти препараты получают 20-30% лиц пожилого возраста, среди которых около 30% вынуждены принимать эти препараты, несмотря на наличие факторов риска развития нежелательных явлений как со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и сердечно-сосудистой системы. Огромный объем потребления НПВП выливается в серьезные клинические и экономические проблемы. В США в 1997 г. НПВП стали причиной 107 тыс. госпитализаций и 16 500 смертей. Для сравнения надо сказать, что от рака шейки матки в том же году умер 4441 человек, от множественной миеломы - 10 503, от ВИЧ-инфекции -16 665 человек. Стоимость лечения НПВП-гастропатии и ее осложнений превышает в США 4 млрд дол. в год.

Циклооксигеназа и побочные эффекты НПВП

История применения НПВП уже прошла вековой рубеж, а механизм их действия был расшифрован сравнительно недавно: в 1971 г. J.Vane, J.Smith и A.Willis объяснили его инги-бицией синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов (ПГ). В последние годы были открыты два основных изоформента ЦОГ: ЦОГ-1, обеспечивающий синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, принимающий участие в синтезе ПГ, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации. ЦОГ-1 - структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов) и регулирующий продукцию ПГ, которые участвуют в обеспечении нормальной функциональной активности клеток. В 1994 г. J.Vane сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, тогда как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: поражения ЖКТ, почек, нарушение аггрегации тромбоцитов (табл. 1) - с подавлением активности ЦОГ-1.

Классификация НПВП

По механизму действия НПВП можно разделить все существующие НПВП на 4 группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 является во многом условным).

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП).
3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам).
4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).

Две последние группы НПВП были разработаны в связи с предположением о том, что противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действия НПВП обусловлены ингибированием ЦОГ-2, а наиболее часто встречающиеся побочные эффекты связаны с подавлением активности ЦОГ-1. Это стало основой синтеза новых НПВП -селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулида, мелокси-кама), а затем и еще более селективных, специфических ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов).

Стремление достичь селективности относительно ЦОГ-2 было продиктовано прежде всего желанием получить препараты не менее эффективные, чем «стандартные» НПВП, но менее опасные в плане нежелательных эффектов, в первую очередь по действию на слизистую оболочку ЖКТ. Сопоставимая терапевтическая эффективность ЦОГ-2-селективных и традиционных НПВП была многократно подтверждена в исследованиях на животных и клинических исследованиях.

Селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид

Нимесулид (4-нитро-2-феноксиметансульфонанилид) -представитель нового класса селективных ингибиторов ЦОГ-2, используется в клинической практике с 1985 г. Впервые он появился на фармацевтическом рынке Италии и в настоящее время зарегистрирован более чем в 50 странах мира. В Российской Федерации препараты нимесули-да появились впервые в 1997 г.

Нимесулид (Найз®) имеет дополнительные ЦОГ-незави-симые эффекты: влияет на продукцию и действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации, что усиливает противовоспалительный и анальгетический эффекты и снижает вероятность гастроинтестинального язвообразования. Преимуществом нимесулида является быстрое начало действия. Также ни-месулид представляет собой высокоэффективное средство для купирования острой боли. Благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать в очаги воспаления и накапливаться в них (например, в воспаленном суставе) в концентрации большей, чем в плазме крови.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в отличие от классических НПВП не оказывают отрицательного влияния на суставной хрящ. Нимесулид, кроме того, ингибирует интер-лейкин-1(5 и фактор апоптоза хондроцитов, подавляет активность металлопротеаз, тем самым оказывая выраженное протективное действие в отношении хряща, что особенно важно для больных с заболеваниями суставов (остеоартро-зом, при поражении суставного аппарата позвоночника).

Нимесулид отличает высокая биодоступность. Уже через 30 мин после приема внутрь его концентрация в крови составляет 25-80% от максимального уровня и отмечается обезболивающий эффект. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальное анальгетическое действие, достигаются через 1-3 ч.

Безопасность

Нимесулид редко вызывает тяжелые гастроинтестинальные осложнения.

В РФ безопасность Найза у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов ЖКТ, оценили в исследовании, в которое вошли 600 больных, получавших препарат в течение 1-3 мес в дозе 200 мг/сут. Хотя 10% этих больных имели язвенный анамнез, ни в одном случае не развилась перфорация или кровотечение из ЖКТ.

Ирландский исследователь F.Bradbury оценил частоту осложнений со стороны ЖКТ при использовании в реальной клинической практике диклофенака (n=3553), нимесу-лида (n=3807) и ибупрофена (n=1470). Большая часть больных (77,8%) получали НПВП не более 14 дней. Оказалось, что суммарная частота гастроинтестинальных осложнений при использовании нимесулида не отличалась от таковой при применении ибупрофена (8,1 и 8,6%), но была существенно меньше в сравнении с диклофенаком (2,1%; р<0,05). Двойное слепое эндоскопическое исследование (гастродуоденальное) показало, что у пациентов, испытывающих диспепсию, нимесулид в суточной дозе 100 или 200 мг через 7 дней приема практически не отличается от плацебо по воздействию на слизистую оболочку.

Сравнительный анализ побочных реакций со стороны печени, индуцированных нимесулидом и неселективными НПВП, включающий рандомизированные и постмаркетинговые клинические исследования, показал, что нимесулид вызывает повышение печеночных ферментов не чаще, чем «традиционные» НПВП.

Особый интерес вызывает исследование, проведенное в Институте ревматологии РАМН, по переносимости нимесулида у больных подагрой. Эти больные имеют немало факторов риска лекарственного повреждения печени (употребление алкоголя, жировой гепатоз печени, частое развитие желчнокаменной болезни и др.). Тем не менее у них не зарегистрировано изменения биохимических параметров, отражающих функциональную способность печени.

С 1985 по 2000 г. зарегистрировано 192 значимых осложнения со стороны печени, ассоциированных с приемом этого препарата, причем серьезным был признан только 81 эпизод - накопленный опыт компании производителя. С учетом того, что к 2000 г. нимесулидом были пролечены 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций при его назначении составляла 0,1 на 100 тыс. курсов терапии.

Побочные эффекты НПВП
	Середчно-сосудистая система	Система кроветворения	Центральная нервная система	Дыхательная система
Изжога, тошнота, рвота, диарея, гастралгия, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, кровотечения	Артериальная гипотензия, чувство жара, гиперемия кожных покровов; экстрасистолия, тахикардия, АГ, периферический отек, поверхностный тромбофлебит	Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, агранулоцитоз	Головная боль, головокружение, бессонница, сонливость; редко - парестезия	Синдром Видаля, или «аспириновая» астма, проявляется тяжелым приступом удушья, цианозом кожных покровов и может привести к отеку легких

Говоря о влиянии нимесулида на сердечно-сосудистую систему, можно привести данные нескольких исследований. Риск развития инфаркта миокарда на фоне приема нимесу-лида изучался в большом популяционном исследовании, проведенном в Финляндии. В ходе этой работы было оценено 33 309 случаев инфаркта миокарда, а соответствующий контроль составили 138 949 лиц. Для нимесулида относительный риск развития этого тяжелого осложнения достигал 1,69, т.е. оказался близким к соответствующим значениям для набуметона, этодолака и неселективных НПВП.

Нимесулид не влияет на артериальное давление (АД) и эффективность лекарственных средств для снижения АД, в целом положительно влияет на состояние эндотелия сосудов.

В отечественной литературе имеется несколько сообщений, касающихся влияния нимесулида (Найза) на развитие артериальной гипертензии (АГ). Так, Н.В.Чичасова и соавт. оценивали результаты суточного мониторирования АД у 48 больных ревматоидными заболеваниями (у 40 - остео-артроз и у 8 - ревматоидный артрит) с сопутствующей АГ и ишемической болезнью сердца (у 27 пациентов). В связи с АГ пациенты получали ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента или (5-блокаторы. После 3-дневного перерыва в приеме НПВП больные были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали диклофенак 100-150 мг/сут, 2-й - Найз ® 200-400 мг/сут в течение 20 дней. АД регистрировали 6 раз в сутки. Зафиксировано повышение среднесуточного систолического АД (САД) в 1-й группе на 15,74±11,0 мм рт. ст., во 2-й - на 1,71±5,22 мм рт. ст. При приеме диклофенака отмечено повышение и диа-столического АД (ДАД), у 16 пациентов появились кардиалгии, у 6 - была увеличена доза гипотензивных препаратов. У больных, получавших Найз®, не выявлено значимого повышения АД, все они благополучно завершили исследование.

В исследовании О.А.Низовцевой и соавт. проведено сравнение эффекта диклофенака и Найза у 40 пациентов с остеоартрозом, 1/2 которых имели АГ и получали энала-прил 5-10 мг 2 раза в день. У пациентов с исходно нормальным АД при приеме Найза САД повысилось со 108±6,4до 127±5,7 мм рт. ст., а ДАД - с 70,1±5,3 до 72,3±4,6 мм рт. ст., при этом пациенты не отмечали каких-либо неприятных субъективных ощущений. У больных АГ отмечено снижение как САД, так и ДАД. При использовании диклофенака повышение АД отмечено в 2 подгруппах, что сопровождалось ухудшением самочувствия, появлением одышки, отеков и потребовало коррекции гипотензивной терапии. У пациентов, принимавших Найз ® , не выявлено изменений гемодинамики. Авторы объясняют механизм повышения АД при приеме НПВП задержкой натрия и воды, нарушением прооксидантного баланса и метаболизма оксида азота, а также эндотелиальной функции. Аналогичные результаты получены Б.Ф.Немцовым и И.А.Шишкиной, которые оценивали эффект диклофенака и Найза у 40 пациентов с ревматоидным артритом, получавших в качестве базисной терапии метотрексат в дозе 7,5-10 мг/нед. У пациентов изучали динамику АД и концентрацию ПГЕ2, которая исходно не различалась в группах больных, получавших неселективные или селективные НПВП. Через 6 мес терапии снижение концентрации простагландина ПГЕ2 у получавших Найз® было недостоверным в отличие от пациентов, получающих диклофенак (соответственно на 12,4 и 42,7%). Не отмечено случаев повышения АД, неблагоприятного изменения суточного профиля и вариабельности АД.

В открытом 4-недельном российском клиническом исследовании, в котором изучали эффективность высоких и среднетерапевтических доз нимесулида и диклофенака при раннем ревматоидном артрите (n=268), АГ также отмечалась лишь у единичных больных. Хотя более 20% пациентов исходно имели заболевания сердечно-сосудистой системы, а более чем у 5% на момент включения была выявлена неконтролируемая АГ, значимое повышение АД зарегистрировано лишь у 5,6% получавших нимесулид по 400 мг, 2,6% - нимесулид по 200 мг, 9,7% - диклофенак по 200 мг и 7,3% - диклофенак по 100 мг/сут (p>0,05).

Нимесулид - препарат с относительно низким риском развития аллергических реакций, а при кратковременном использовании (менее 15 дней) не отличается по безопасности от плацебо и наиболее часто употребляемых анальгетиков-антипиретиков (парацетамол, ибупрофен).

Селективное ингибирование ЦОГ-2 нимесулидом позволяет избежать такого осложнения, как бронхоспазм или изменение течения бронхиальной астмы (особая ее форма - «аспириновая» астма), чему способствует блокирование нимесулидом выделение гистамина из базофильных гранулоцитов и тучных клеток. Поскольку ЦОГ-2 участвует в процессе активации остеокластов, в лечении больных, имеющих остеопороз или факторы риска его развития, нимесулид является препаратом выбора.

Если говорить о безопасности длительного лечения ни-месулидом, то можно привести данные работы W.Kriegel и соавт., которые оценивали эффективность и безопасность нимесулида 200 мг и напроксена 750 мг у 370 больных ос-теоартрозом в течение 12 мес. Эффективность обоих НПВП оказалась сопоставимой, с некоторым преимуществом нимесулида: снижение индекса WOMAC (Western Ontario and Mc-Master Universities Arthrose index) в конце периода наблюдения составило 22,5 и 19,9% соответственно. Частота побочных эффектов со стороны ЖКТ при использовании нимесулида также оказалась ниже - суммарно 47,5% против 54,5% у получавших напроксен.

Эффективность

Нимесулид оказывает хорошее и быстрое обезболивающее и противовоспалительное действие, что подтверждено данными многочисленных клинических исследований, в частности, в анестезиологической практике. В ходе исследования A.Binning и соавт. больным (n=94), перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначались нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Полученные результаты показали, что оба НПВП достоверно превосходили плацебо по эффективности, но при этом нимесулид обеспечивал более выраженный обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции.

Ургентное применение нимесулида оправданно для купирования неспецифической боли в нижней части спины. По данным исследования, проведенного в Финляндии (n=102), нимесулид 100 мг, назначавшийся 2 раза в сутки, превосходил ибупрофен в дозе 600 мг, назначавшийся 3 раза в сутки, как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению двигательной функции позвоночника. К10-му дню от начала лечения на фоне приема нимесулида отмечено более чем двукратное улучшение функциональной активности. Нимесулид существенно реже (примерно в 2 раза - 7% против 13%) вызывал побочные эффекты со стороны ЖКТ по сравнению с препаратом контроля - неселективным НПВП ибупрофеном.

Эффективность нимесулида оценивалась и у больных с сочетанием остеоартроза коленного сустава и болью в нижней части спины. Исследование носило характер двойного слепого проспективного контролируемого и продолжалось на протяжении 30 дней (нимесулид назначался по 100 мг 2 раза в сутки). В результате проведенного исследования авторы констатировали достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома, нарастание объема активных движений в пораженных суставах, снижение исходно повышенного мышечного тонуса, а также уменьшение выраженности корешкового синдрома. Назначение нимесулида отличалось хорошей переносимостью.

Если говорить о российском опыте применения нимесулида, следует вспомнить исследование по применению этого препарата при раннем ревматоидном артрите -4-недельное рандомизированное исследование эффективности нимесулида в суточных дозах 400* и 200 мг у 268 больных ревматоидным артритом. Препаратом сравнения был диклофенак в дозах 200 и 100 мг/сут. По результатам исследования во всех группах отмечено статистически достоверное снижение числа воспаленных суставов и утренней скованности. При этом нимесулид оказался несколько эффективнее по обезболивающему действию: снижение уровня боли на 50% и более (по визуальной аналоговой шкале) отмечено у 44,8, получавшим ни-месулид, и 40,8% - получавших диклофенак, более чем у 1 /3 пациентов - существенное (на 50% и более) улучшение общего самочувствия. У 5 больных на фоне монотерапии нимесулидом отмечено полное исчезновение клинических проявлений артрита.

Заключение

Нимесулид (Найз®) - препарат с благоприятным соотношением безопасность/эффективность, оказывающий мощное анальгетическое, противовоспалительное действие и имеющий хорошую переносимость, что подтверждают клинические исследования и большой опыт применения этого препарата в реальной клинической практике. Риск развития побочных эффектов при длительном использовании нимесулида суммарно ниже, чем при применении «традиционных» (неселективных) НПВП, а так как при назначении НПВП для длительного приема врач должен не только помнить о целях фармакотерапии пациента, но и учитывать потенциальный риск развития медикаментозных осложнений, то препарат Найз ® можно предложить в качестве препарата выбора для лечения больных с хронической патологией.

*Данное исследование проводилось в 2007 г., когда разрешенная максимальная дозировка была 400 мг/сут.

По клинической эффективности и частоте использования нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП, НПВС или НПВП) занимают одно из лидирующих мест. Это объясняется их способностью быстро останавливать воспалительный процесс, купировать болевой синдром, устранять отеки, воспаление, лихорадку. НПВП не содержат гормонов, не вызывают зависимости, привыкания, не приводят к развитию серьезных заболеваний. Но при длительном приеме у пациентов отмечались различные побочные реакции. Чтобы снизить риск развития осложнений были разработаны более современные селективные противовоспалительные препараты.

Механизм действия НПВП

НПВП воздействуют на циклооксигеназы (ЦОГ), подавляя их активность. ЦОГ – ключевые ферменты синтеза регуляторов обмена веществ, отвечают за выработку простаноидов, некоторые их которых поддерживают воспалительную реакцию и являются непосредственной причиной болевых ощущений.

• ЦОГ-1 – структурный, постоянно присутствующий в тканях здорового человека фермент, выполняет полезные, физиологически важные функции. Содержится в слизистой желудка, кишечника, в почках и других органах;

• ЦОГ-2 – синтезирующийся фермент, в нормальных условиях в большинстве тканей отсутствует, в небольших количествах обнаруживается лишь в почках, головном, спинном мозге, костной ткани, женских репродуктивных органах. При воспалении уровень ЦОГ-2 в организме и скорость синтеза простагландинов, относящихся к простаноидам, возрастают, что способствует боли и развитию воспалительного процесса.

НПВП, действуя одновременно на оба фермента, вызывают не только ожидаемый противовоспалительный эффект и устранение болевых ощущений, за счет ингибирования ЦОГ-2, но приводят и к нежелательным последствиям – осложнениям со стороны ЖКТ, системы кроветворения, задержке воды в организме, боли в ушах и прочее. Эти побочные эффекты возникают в результате блокирования ЦОГ-1 и снижения уровня вырабатываемых простагландинов не только в зоне воспаления, но и во всем организме.

Классификация НПВП

Классифицируют НПВП исходя из общности строения, химических свойств и фармакологического действия.

По химическому происхождению их традиционно подразделяют на кислотные – препараты, в основе которых лежит слабая органическая кислота, и некислотные – производные других соединений. К первой группе относят лекарства, являющиеся производными следующих кислот:

• салициловая – из нее получают быстро и полностью всасываемую из желудочно-кишечного тракта Ацетилсалициловую кислоту, широко известную как Аспирин;

• уксусная – представлена ее родственными соединениями, такими как Индометаци́н, Ацеклофенак, мощное обезболивающее , обладающий также противоопухолевым действием;

• пропионовая – ее производные Ибупрофен, Кетопрофен входят в список важнейших и жизненно необходимых лекарств;

• эноликовая – пиразолоны: Анальгин, Фенилбутазон и оксикамы: Лорноксикам, Теноксикам, избирательно подавляющий ЦОГ Мелоксикам.

К НПВП на основе некислотных производных: алканоны, сульфонамиды, сульфонанилиды, относят избирательно подавляющие фермент ЦОГ-2 препараты – Целекоксиб, Нимесулид.

Клиническое значение для человека имеет классификация именно по механизму действия, основанная на избирательности торможения активности ЦОГ.

Все НПВП делят на 2 группы:

1. Неселективные – препараты, подавляющие сразу оба типа фермента циклооксигеназы, что сопровождается серьезными побочными эффектами. В эту группу входит большинство лекарственных средств.
2. Селективные – современные противовоспалительные средства нестероидного характера, разработанные с целью повышения эффективности и уменьшения вызываемых негативных последствий за счет избирательности воздействия. Полной селективности добиться пока не удалось и вероятность развития побочных эффектов не исключается. Но минимально затрагивающие ЦОГ-1 препараты предпочтительнее, т.к. являются более безопасными. Их подразделяют на селективные – преимущественно блокирующие ЦОГ-2 лекарства, такие как , Нимесули́д и высокоселективные ингибиторы фермента ЦОГ-2 – коксибы: Целекокси́б, Эторикоксиб, Династат.

Особенности терапии

Благодаря универсальному спектру действия – способности НПВП оказывать одновременно обезболивающее, жаропонижающее действие, угнетать воспалительный процесс, минимизировать развитие негативных последствий, их широко применяют в клинической практике для симптоматической терапии.

Чаще всего НПВП назначают в следующих случаях:

• травмы, ушибы, послеоперационный период;

• неврологические расстройства;

• инфекционные заболевания;

• колика почечная и желчная (печеночная), кишечная непроходимость;

• злокачественные новообразования толстой кишки;

• температура свыше 38 градусов, менструальная, зубная боль, мигрень;

• в кардиологической практике, для лечения тромбоза, сосудистых нарушений, профилактики инсультов, инфарктов.

Противопоказания и побочные эффекты

В лечении противовоспалительными важен персональный подход, т.к. одно и то же средство вызывает разную реакцию в организме каждого человека.

С особой осторожностью и тщательным контролем следует подходить к лечению пожилых людей и людей с пороками сердца, болезнями крови, бронхиальной астмой, почечной или печеночной недостаточностью.

Подбор НПВП должен основываться на личном опыте врача или больного – на выявленной ранее индивидуальной непереносимости.

Несмотря на относительную безопасность большинства НПВП и их клиническую эффективность, существует ряд противопоказаний к применению, который также необходимо учитывать:

• наличие эрозии, язвенного поражения желудка, пищевода, двенадцатиперстной кишки;

• аллергическая реакция на отдельные компоненты медикамента;

• беременность, период грудного вскармливания.

Все НПВП хорошо всасываются, легко проникают в ткани, органы, очаг воспаления и синовиальную жидкость суставов, в ней концентрация лекарства сохраняется дольше всего. По продолжительности действия лекарственные средства разделяют на 2 категории:

1. Короткоживущие – период полувыведения не более 4-5 ч.
2. Длительноживущие – для потери половины фармакологического действия препарату понадобится 12 ч. и более.

Период выведения зависит от химического состава лекарства и скорости метаболизма – обмена веществ пациентов.

Начинать лечение целесообразно с наименее токсичных препаратов и минимальных доз. Если при постепенном повышении дозы, в пределах допустимости, в течение 7-10 дн. эффект не наблюдается, сменить на другой препарат.

Способность вещества быстро выводиться из организма и селективно ингибировать ферменты ЦОГ уменьшает риск развития нежелательных побочных реакций. Таковыми являются:

• нарушение мочеиспускания, протеинурия, снижение почечного кровотока, нарушение функции почек;

• снижение свертываемости крови в виде кровоточивости, синяков, в редких случаях сердечно-сосудистые осложнения;

• тошнота, диарея, затрудненное пищеварение, эрозии и язвы желудка, 12-перстной кишки;

• разнообразная кожная сыпь, зуд, отеки;

• повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, нарушение координации.

Не следует назначать НПВП лицам, чья профессиональная деятельность требует точности, быстроты реакции, повышенного внимания и координации движений.

Взаимодействия с другими препаратами

При проведении лечения важно также учитывать способность НПВП взаимодействовать между собой и с другими лекарственными средствами, особенно со следующими веществами:

• снижают эффективность мочегонных и гипотензивных препаратов, применяющихся при гипертонических заболеваниях;

• усиливают действие противодиабетических средств перорального приема, непрямых антикоагулянтов – противосвертывающих, активирующих разжижение крови;

• увеличивают токсичность дигоксина, назначаемого при сердечной недостаточности и аминогликозидов, являющихся бактерицидными антибиотиками;

• стероидные гормоны, успокоительные, препараты золота , иммунодепрессанты, наркотические анальгетики усиливают анальгезирующий и противовоспалительный эффект НПВП.

Для хорошего всасывания лекарственные средства нестероидного типа нуждаются в кислой среде. Пищевая сода усиливает всасывание. Уменьшение кислотности желудка же замедляет процесс всасывания. Этому способствует:

• прием пищи;

• Холестирамин;

Эффективность одновременного приема 2-х или более НПВП не доказана, кроме того, подобная фармакотерапия часто приводит к нежелательным последствиям и обратному эффекту.

Какие бывают формы выпуска

Для повышения эффективности использования и возможности выбора препарата для конкретного больного, исходя из обобщенной характеристики состояния его здоровья, вида и особенности течения заболевания, НПВП производят во всех лекарственных формах.

• капсулы или таблетки – обеспечивают быстрое всасывание и хорошую усвояемость действующего вещества;

• растворы для инъекций: внутримышечные, подкожные, – позволяют быстро достичь очага воспаления, исключив попадание в другие органы и минимизировав побочные эффекты;

• ректальные суппозитории – свечи не оказывают раздражающего действия на слизистую желудка и тонкий кишечник;

• кремы, гели, мази – используют при лечении суставов, для целенаправленного воздействия на очаг заболевания.

Наиболее популярные НПВП

К наиболее популярным, классическим препаратам для безрецептурного применения относят:

• Аспирин – обладает всеми, свойственными нестероидным противовоспалительным препаратам, свойствами. Входит в состав различных медикаментов, его применяет самостоятельно и в сочетании с другими лекарствами. Обнаружено, что он способствует лечению бесплодия, снижает риск развития рака. Вызывает повреждение слизистой желудка, кровоточивость.

• Парацетамол – для лечения простудных заболеваний, инфекций, как обезболивающее и жаропонижающее средство для детской аптечки. Не оказывает противовоспалительного действия. Малотоксичный, выводится почками за 1-4 ч.

• Ибупрофен – безопасное и хорошо изученное лекарственное средство с преобладающим анальгезирующим и жаропонижающим действием. По силе действия несколько проигрывает другим НПВП этой группы.

• Диклофенак – сильнодействующее противовоспалительное средство, анальгетик более длительного действия, с широкой областью применения – от хирургии и спортивной медицины, до онкологии, гинекологии и офтальмологии. Имеет низкую стоимость. При длительном приеме увеличивает риск инфаркта.

• Кетопрофен – оказывает болеутоляющий и жаропонижающий эффект, к концу 1-ой недели приема достигается и противовоспалительный. Используется при суставных болезнях, травмах и различного вида болевых синдромах.

  Мелбек) – обезболивает, снимает воспаление, жар, показан при артрите, остеоартрозе, менструальных болях. При высоких дозах и применении в течение длительного времени его избирательность снижается, что требует регулярного контроля врача. Является длительноживущим препаратом, что позволяет принимать его раз в сутки.

• Целекоксиб (Целебрекс , Дилакс) – благодаря противовоспалительной и анальгезирующей активности используется для лечения полипоза кишечника, заболеваний, связанных с поражением хрящевой ткани и мелких суставов, для уменьшения болезненности при менструациях. Препарат безвреден для органов пищеварения.

• Лорноксикам (Ксефокам, Ларфикс) – сильное противовоспалительное и противоревматическое средство, относится к оксикамам. При длительном приеме требуется регулярное наблюдение врача, т.к. НПВП способен оказывать влияние на слизистую ЖКТ, почечный кровоток, систему кроветворения, количество тромбоцитов в крови.

• Нимесулид (Найз, Месулид, Аулин) – недорогое, комплексно воздействующее на проблему лекарство. Обладает антиоксидантивными свойствами, снимает острую боль, в т.ч. посттравматическую, менструальную, мышечную и зубную, препятствует разрушению хрящевой ткани, улучшает подвижность. Назначается при системных заболеваниях соединительной ткани, бурсите коленного сустава , воспалении и дистрофии ткани сухожилия. Рецептура представлена разнообразными лекарственными формами.

Спектр показаний к применению широк, но важно помнить, что НПВП – селективные, а особенно неселективные, являясь незаменимым средством в лечении многих болезней, не исключают возможности развития различных осложнений и нежелательных реакций в организме. Длительное бесконтрольное применение препаратов недопустимо.