ومع ذلك فمن الممكن علاج مرض السل المقاوم! شكل مقاوم للأدوية من السل المقاوم للأدوية MTB

يتم التمييز بين مقاومة الأدوية الأولية والمكتسبة. تشمل الكائنات الحية الدقيقة ذات المقاومة الأولية سلالات معزولة من المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا محددًا أو تلقوا أدوية لمدة شهر أو أقل. وإذا كان من المستحيل توضيح حقيقة استخدام الأدوية المضادة للسل، يتم استخدام مصطلح "المقاومة الأولية".

المقاومة الأولية للأدوية لها أهمية سريرية ووبائية كبيرة، لذلك، لتقييمها الصحيح، من الضروري عدم إعطاء العلاج الكيميائي لمريض السل الذي تم تشخيصه حديثًا حتى الفحص الميكروبيولوجي للمادة التشخيصية. يتم حساب تكرار المقاومة الأولية للأدوية كنسبة عدد مرضى السل الذين تم تشخيصهم حديثًا والذين لديهم مقاومة أولية إلى عدد جميع المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا والذين خضعوا لاختبار الحساسية للأدوية خلال العام. إذا تم عزل سلالة مقاومة من المريض أثناء العلاج المضاد للسل لمدة شهر أو أكثر، تعتبر المقاومة مكتسبة. إن تواتر المقاومة الأولية للأدوية هو ما يميز الحالة الوبائية لمسببات مرض السل.

إن مقاومة الأدوية المكتسبة بين المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا هي نتيجة للعلاج غير الناجح (الاختيار غير الصحيح للأدوية، وعدم الامتثال لنظام الجرعات، وانخفاض جرعات الأدوية، وعدم انتظام الإمداد وسوء نوعية الأدوية). تؤدي هذه العوامل إلى انخفاض في التركيز الجهازي للأدوية في الدم وفعاليتها، وفي نفس الوقت "تحفز" آليات الحماية في الخلايا الفطرية.

ولأغراض الوبائية يتم حساب نسبة الإصابة بالحالات التي تم علاجها سابقا. ولهذا الغرض، يتم أخذ المرضى المسجلين لإعادة العلاج بعد دورة غير ناجحة من العلاج الكيميائي أو الانتكاسات في الاعتبار. يتم حساب نسبة عدد المزارع المقاومة لبكتيريا المتفطرة السلية إلى عدد جميع السلالات التي تم اختبارها لوجود مقاومة للأدوية خلال العام بين المرضى في هذه المجموعة في وقت تسجيلهم.

ينقسم هيكل المقاومة للأدوية في المتفطرة السلية إلى:

المقاومة المتقاطعة هي عندما يؤدي ظهور مقاومة لأحد الأدوية إلى مقاومة أدوية أخرى. في مرض السل، لا تكون الطفرات المرتبطة بالمقاومة مرتبطة بشكل عام. يرجع تطور المقاومة المتصالبة إلى التشابه في التركيب الكيميائي لبعض الأدوية المضادة للسل. غالبًا ما يتم اكتشاف المقاومة المتصالبة ضمن مجموعة واحدة من الأدوية، على سبيل المثال أمينوغليكوزيدات (الجدول 5-3). للتنبؤ بالمقاومة المتبادلة، من الضروري إجراء دراسات على مزارع الفطريات على المستوى الجيني مع الدراسات الميكروبيولوجية للمقاومة.

على الرغم من حدوث تقدم كبير في الطب اليوم وظهور أدوية جديدة، إلا أن الأطباء لا يستطيعون علاج مرض السل المقاوم للأدوية المتعددة بشكل كامل، لأنه مقاوم للعديد من الأدوية. وعادة ما يتم علاجه باستخدام الطرق المحافظة. ويحتل هذا المرض المرتبة الثانية في معدل الوفيات بين المرضى. أيضا، مع مرور الوقت، تظهر أنواع جديدة. تتميز هذه الأنواع بأنها مقاومة لجميع الأدوية الموجودة اليوم تقريبًا والتي تهدف إلى مكافحة مرض السل.

اليوم، لا يمكن علاج مرض السل إلا باستخدام الأدوية الحديثة التي لها تأثير قوي على الجسم. ولكن مع ظهور مثل هذه الأدوية، بدأ مرض السل الرئوي البؤري يتكيف معها ويصبح مقاومًا لها. ويسمى هذا الشكل بالسل المقاوم للأدوية المتعددة.

وللتخلص من مثل هذا السل هناك العديد من الأدوية. واحد منهم هو ريفامبيسين. كما يستخدمون وسائل أخرى تنتمي إلى المجموعة الثانية. هذه هي السيكلوسيرين أو البروثيوناميد وغيرها.

اعتمادا على مناعة المرض لأنواع معينة من الأدوية بدأ تقسيمه إلى المجموعات التالية:

• مقاومة الأمراض لنوع واحد من الأدوية؛
• مقاومة نوعين أو أكثر من الأدوية. وهذا الشكل شائع لدى 80% من المرضى.
• علم الأمراض مقاوم لجميع أنواع الأدوية المستخدمة اليوم.

ظهور مرض MDR

لا توجد حتى الآن معلومات كاملة حول عدد المرضى المصابين بالسل الرئوي البؤري. وفي السنوات الماضية، كان هناك حوالي 500 ألف شخص يعانون منه. وهو يشبه مرض السل العادي، لكنه غير قابل للشفاء عمليا. ولم يكن سوى عدد قليل منهم محظوظين بالشفاء من هذا النوع من مرض السل. لا يزال يتعين على المريض الذي تم شفاؤه تناول الحبوب لتجنب تفاقم الأعراض. يعيش معظم المرضى الذين يعانون من هذا النموذج في الهند وروسيا.

نظرًا لأنه من الصعب جدًا تشخيص مرض السل الرئوي البؤري في المرحلة الأولية، فإن حالات الشفاء قليلة. هناك عدد كبير من هؤلاء المرضى، وبالتالي يواصل العلماء البحث عن طرق أخرى لعلاج هذا الشكل الحاد من المرض.

ويلاحظ أيضًا أن هناك عدة أسباب لحدوث هذا النوع تتعلق بجوانب اجتماعية وطبية:

• تحديد المرض في مرحلته المتأخرة. وهذا يجعل من الممكن أن يتطور مرض السل لفترة طويلة ويصيب الآخرين؛
• اختبارات ذات نوعية رديئة في المختبرات؛
• تناول الأدوية بشكل غير منتظم.
• العلاج المحدد بشكل غير صحيح.
• جودة العلاج منخفضة (استخدام أدوية منتهية الصلاحية، جرعة غير صحيحة)؛
• سوء تكيف الأدوية من قبل جسم المريض.
• مسار العلاج غير مكتمل.

وبما أن هناك زيادة في حالات العدوى بهذا الشكل، يصبح علاجها أكثر صعوبة. العامل المسبب للعدوى يتحور باستمرار، وبالتالي يصعب التعرف عليه. بالإضافة إلى ذلك، من الصعب في البداية اختيار الأدوية المناسبة للعلاج في الوقت المناسب. ويلاحظ أن المرض يمكن أن ينتقل عن طريق الرذاذ المحمول جوا مع وجود مقاومة لبعض الأدوية.

يقول الأطباء أن مرض السل الرئوي البؤري ليس حرجًا بالنسبة للمريض. وعلاجها ممكن. نجاح الإزالة يعتمد على عوامل كثيرة. بادئ ذي بدء، هذه أدوية مختارة بشكل صحيح.

من المهم هنا البدء فورًا في استخدام أدوية أكثر عدوانية، والتي يمكن أن يعادل تأثيرها العلاج الكيميائي. على الرغم من أنها يمكن أن تسبب العديد من الآثار الجانبية وأنها أكثر تكلفة من الأدوية التقليدية، إلا أنها فعالة. ولكن، نظرًا لعدم قدرة كل الجسم على تحمل الآثار الجانبية، وليس كل شخص قادرًا على شراء مثل هذا الدواء الباهظ الثمن، فإنهم نادرًا ما يستخدمونه.

علامات المرض وتطوره

لا تختلف أعراض السل المقاوم للأدوية المتعددة تقريبًا عن الأعراض المعتادة:

• التعب السريع للجسم.
• درجة حرارة عالية؛
• السعال مع التفريغ.
• التعرق.
• فقدان الوزن؛
• ضيق التنفس؛
• ثقل في منطقة الصدر.

لكن مثل هذه الأعراض قد لا تشير دائمًا إلى الإصابة بالسل. يجب أن تكون مجرد سبب لزيارة الطبيب وإجراء الاختبار. سوف تحتاج إلى إجراء اختبار في المختبر لتحديد نوع العدوى. يمكن الحكم على وجود مرض MDR من خلال النقاط التالية:

• تظل الاختبارات إيجابية لفترة طويلة بعد العلاج؛
• حالة المريض تتدهور باستمرار بالرغم من العلاج؛
• تؤكد صور الأشعة السينية تطور علم الأمراض.

قد يكون سبب MDR أيضًا هو العلاج الأولي غير الصحيح. عند الاختبار، يتم إجراء تحليل لتحديد مقاومة المرض لبعض الأدوية. لا يتم إجراء مثل هذه التشخيصات بسرعة ويمكن أن تستغرق حوالي 6-7 أيام.

المجموعات المعرضة للخطر

وتؤكد الإحصائيات أن هذا النوع يصعب علاجه في كثير من دول العالم. إذا دخلت عصية كوخ إلى جسم الإنسان، فإن مدى سرعة بدء تطورها يعتمد على المناعة والصحة العامة. تلعب البيئة أيضًا دورًا مهمًا.

الفئات التالية من الأشخاص (أولئك الذين):

• لديه اتصال كبير مع هؤلاء المرضى، خاصة في غرفة مغلقة؛
• يعيش مع المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية.
• في السجن أو المستشفى.
• من يعاني من مشاكل في المعدة.
• مريض بالسل ولم يكمل علاجه.

العلاج والميزات

يجب أن يدرك المرضى الذين يعانون من هذا النموذج أن العلاج في بعض الحالات قد يكون طويلاً وصعبًا. قد يستغرق هذا عامين أو أكثر. خلال هذه الفترة، من المهم اتباع جميع تعليمات وتوصيات الطبيب بدقة.

من المهم إجراء العلاج فقط في المستشفى. ولكن هذا ما يحدده الطبيب في كل حالة على حدة. بعد الاختبار الإلزامي، يتم تعيين نظام علاج شخصي للشخص. يتم تجميعه بناءً على نوع العامل الممرض ووجود أمراض أخرى في الجسم.
العلاج المكثف يمكن أن يستمر لمدة 6 أشهر. خلال هذه الفترة، سيتلقى المريض الحقن ويتناول الأدوية. ثم يتغير نظام العلاج. قد تستمر المرحلة التالية من العلاج حوالي عام ونصف.

ومن الجدير بالذكر أيضًا أن الأدوية المستخدمة لعلاج هذا المرض سامة، وبالتالي يمكن أن يكون لها آثار جانبية خطيرة على الجسم. قد تكون بعض الأدوية غير سارة بشكل عام للمريض وتهدد حياته. لن يتم علاج المريض من مثل هذا المرض إلا إذا كان يفي بجميع متطلبات الطبيب دون أدنى شك.

وقاية

للوقاية من أي شكل من أشكال المرض، من المهم الالتزام بالنقاط التالية:

• رفض العادات السيئة.
• الطعام الصحي؛
• الحفاظ على مناعتك عند المستوى المناسب؛
• غالبا ما يكون في الهواء النقي.
• اتمرن بانتظام.

لمنع تطور مرض السل المقاوم للأدوية المتعددة، من المفيد الخضوع للعلاج الكامل في المرحلة الأولية. للقيام بذلك، تحتاج إلى استشارة الطبيب في الوقت المناسب واتباع جميع توصياته، وتناول الأدوية اللازمة. لا ينبغي أن تكون هناك فجوات في العلاج. ومن المهم أيضًا إكماله بالكامل.

إذا كانت بعض العلاجات الموصوفة من قبل الطبيب لا تعطي النتيجة المتوقعة، فمن المهم إخبار الطبيب بذلك على الفور. كلما تمكن من مراجعة العلاج بشكل أسرع، كانت نتيجة العلاج أفضل. وهذا سوف يمنع المرض من التطور.

V.Yu. ميشين

مقاومة الأدوية للأدوية المضادة للسليعد أحد أهم مظاهر تقلب MBT.

حسب تصنيف منظمة الصحة العالمية (1998) MBTيمكن ان يكون: أحادية المقاومة- دواء واحد مضاد للسل؛ مقاومة للأدوية المتعددة- إلى اثنين أو أكثر من الأدوية المضادة للسل، ولكن ليس إلى مزيج من أيزونيازيد وريفامبيسين (الأدوية الأكثر فعالية التي لها تأثير مبيد للجراثيم على المكتب)؛ مقاومة للأدوية المتعددة- على الأقل إلى مزيج من أيزونيازيد وريفامبيسين.

وفقًا للتصنيف السريري لـ V.Yu. ميشينا (2000)، ينقسم المرضى الذين يفرزون العلاج MBT إلى أربع مجموعات:

• المرضى الذين يفرزون MBT، حساسون لجميع الأدوية المضادة للسل؛
• المرضى الذين يفرزون MBT المقاوم لأحد الأدوية المضادة للسل؛
• المرضى الذين يفرزون MBT ولديهم مقاومة لاثنين أو أكثر من الأدوية المضادة للسل، ولكن ليس لمجموعة الأيزونيازيد والريفامبيسين؛
• المرضى الذين يفرزون MBT متعدد المقاومة للإيزونيازيد والريفامبيسين على الأقل، وينقسمون إلى مجموعتين فرعيتين:

1. المرضى الذين يفرزون MBT المقاوم للأيزونيازيد والريفامبيسين بالاشتراك مع أدوية رئيسية أخرى مضادة للسل: بيرازيناميد، إيثامبوتول و/أو ستربتومايسين؛
2. المرضى الذين يفرزون MBT، والمقاومون للإيزونيازيد والريفامبيسين بالاشتراك مع الأدوية الرئيسية والاحتياطية الأخرى المضادة للسل: الكانامايسين، والإيثيوناميد، والسيكلوسرين، وPAS و/أو الفلوروكينولونات.

الآليات الرئيسية لتطوير مقاومة الأدوية MBT للأدوية المضادة للسلهي طفرات في الجين المسؤول عن تخليق البروتين المستهدف للدواء، أو الإفراط في إنتاج المستقلبات التي تعطل الدواء.

في مجموعة كبيرة ومتكاثرة بشكل نشط من المتفطرات، يوجد دائمًا عدد صغير من الطفرات العفوية المقاومة للأدوية في النسبة: خلية واحدة متحولة لكل 10 8 مقاومة للريفامبيسين؛ 1 خلية متحولة لمدة 10 5 - إلى أيزونيازيد، إيثامبوتول، ستربتومايسين، كاناميسين، الفلوروكينولونات وPAS؛ 1 متحول لكل 10 3 - بيرازيناميد وإيثيوناميد وكاتزريومايسين وسيكلوسيرين.

مع الأخذ في الاعتبار حقيقة أن حجم مجموعة المتفطرات في التجويف هو 10 8 ، هناك طفرات لجميع الأدوية المضادة للسل هناك، بينما في البؤر والبؤر الجبنية المتكيسة - 10 5 . ونظرًا لأن معظم الطفرات تخص أدوية بعينها، فإن الطفرات العفوية عادة ما تكون مقاومة لدواء واحد فقط. وتسمى هذه الظاهرة مقاومة الأدوية الذاتية (العفوية) لـ MBT.

عند إجراء العلاج الكيميائي المناسب، ليس للطفرات أي أهمية عملية، ولكن نتيجة للعلاج غير السليم، عندما يتم وصف المرضى بأنظمة ومجموعات غير كافية من الأدوية المضادة للسل ولا يتم إعطاؤهم الجرعات المثلى عند حساب ملجم / كجم من وزن جسم المريض، النسبة بين عدد تغييرات MBT المقاومة للأدوية والحساسة.

هناك انتقاء طبيعي للطفرات المقاومة للأدوية للأدوية المضادة للسل بسبب عدم كفاية العلاج الكيميائي، والذي، مع التعرض لفترة طويلة، يمكن أن يؤدي إلى تغييرات في جينوم خلية MTB دون عكس الحساسية. في ظل هذه الظروف، تتكاثر MBT المقاومة للأدوية بشكل رئيسي، ويزداد هذا الجزء من التجمعات البكتيرية. يتم تعريف هذه الظاهرة على أنها مقاومة خارجية للأدوية (المستحثة).

حتى الآن، تمت دراسة جميع جينات MBT تقريبًا التي تتحكم في مقاومة الأدوية للأدوية المضادة للسل:

ريفامبيسينيؤثر على بوليميريز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي (جين groB). ترتبط مقاومة الريفامبيسين في الغالبية العظمى من الحالات (أكثر من 95٪ من السلالات) بحدوث طفرات في جزء صغير نسبيًا. حجم هذه القطعة هو 81 زوجًا أساسيًا (27 كودونًا). تختلف الطفرات في الكودونات الفردية من حيث الأهمية. وهكذا، مع حدوث طفرات في الكودونات 526 و531، تم اكتشاف مستوى عالٍ من المقاومة للريفامبيسين. ترتبط الطفرات في الكودونات 511 و516 و518 و522 بمستويات منخفضة من مقاومة الريفامبيسين.

أيزونيازيدهو في الأساس دواء أولي. لإظهار نشاط مضاد للجراثيم، يجب تنشيط جزيء الدواء داخل الخلية الميكروبية، ولكن لم يتم تحديد التركيب الكيميائي للشكل النشط للإيزونيازيد بشكل كامل. يحدث التنشيط تحت تأثير إنزيم الكاتلاز/ البيروكسيديز (جين katG). الطفرات في هذا الجين (عادة في الموضع 315)، مما يؤدي إلى انخفاض بنسبة 50٪ في نشاط الإنزيم، تم العثور عليها في ما يقرب من نصف سلالات MBT المقاومة للأيزونيازيد.

الآلية الثانية لتطوير مقاومة MBT للأيزونيازيد هي الإفراط في إنتاج أهداف عمل الأشكال النشطة للدواء. تشمل هذه الأهداف البروتينات المشاركة في نقل سلائف حمض الفطريات وتخليقه الحيوي: البروتين الحامل الأسيتيل (جين acpM)، والإنزيم المخلق (جين kasA)، والإنزيم المختزل (جين inhA) للبروتين الحامل.

حمض الميكوليك هو المكون الرئيسي لجدار الخلية MBT. عادة ما يتم اكتشاف الطفرات في المناطق المحفزة لهذه الجينات. ويرتبط مستوى المقاومة بفرط إنتاج الأهداف، وكقاعدة عامة، يكون أقل من الطفرات في جينات الكاتالاز بيروكسيداز.

إيثيوناميد (بروثيوناميد) يسبب أيضًا طفرات في جين inhA. وذلك لأن الإيزونيازيد والإيثيوناميل يشتركان في سلائف مشتركة، النيكوتيناميد، ويتم اكتساب مقاومة الإيثيوناميد أحيانًا مع مقاومة الإيزونيازيد. الإثيوناميد هو دواء أولي ويتطلب التنشيط بواسطة إنزيم لم يتم التعرف عليه بعد.

بيرازيناميد، مثل أيزونيازيد، هو دواء أولي، لأن سلائفه الشائعة هي أيضًا نيكوتيناميد. بعد الانتشار السلبي في الخلية الميكروبية، يتحول البيرازيناميد إلى حمض البيرازينويك تحت تأثير إنزيم بيرازيناميداز (جين pncA). حمض البيرازينويك، بدوره، يثبط الإنزيمات في التخليق الحيوي للأحماض الدهنية. في 70-90% من سلالات المتفطرات المقاومة للبيرازيناميد، تم العثور على طفرات في المناطق الهيكلية أو المحفزة للبيرازيناميداز.

الستربتوميسينيسبب نوعين من الطفرات التي تؤدي إلى تعديل موقع ربط المضادات الحيوية مع الوحدة الفرعية الصغيرة (I2S) من الريبوسوم: طفرات في الجينات التي تشفر الرنا الريباسي 16S (rrs) والجينات التي تشفر بروتين الريبوسوم 12S (rspL). هناك أيضًا مجموعة نادرة من طفرات جينات الريبوسوم التي تزيد من مقاومة MBT للستربتومايسين إلى حد أن هذه الطفرات تسمى المعتمدة على الستربتومايسين لأنها تنمو بشكل سيئ حتى تتم إضافة الستربتومايسين إلى الوسط المغذي.

كاناميسين (أميكاسين) يسبب طفرات ترميز جينوم rrs عندما يتم استبدال الأدينين بالجوانين في الموضع 1400/6S rRNA.

إيثامبوتوليؤثر على بروتين etbB (arabinosyltransferase)، الذي يشارك في التخليق الحيوي لمكونات جدار الخلية MBT. تكون مقاومة الإيثامبوتول في الغالبية العظمى من الحالات بسبب طفرة نقطية عند الكودون 306.

الفلوروكينولوناتتسبب طفرات في جينات جيراز الحمض النووي (جين جيرا).

لذلك، في الممارسة السريرية، من الضروري دراسة حساسية الدواء، وبناءً على نتائج هذه البيانات، يتم تحديد نظام العلاج الكيميائي المناسب ومقارنة فعاليته مع ديناميكيات عملية السل.

جنبا إلى جنب مع هذا، فإنه يبرز المقاومة الأولية للأدوية لـ MBTكمقاومة محددة لدى المرضى الذين لم يتناولوا أدوية مضادة للسل. في هذه الحالة، من المفترض أن المريض كان مصابًا بهذه السلالة المحددة من MBT.

المقاومة الأولية للأدوية المتعددة لـ MBTيتميز بحالة تجمعات الفطريات المنتشرة في منطقة معينة، ومؤشراته مهمة لتقييم درجة شدة الوضع الوبائي وتطوير أنظمة العلاج الكيميائي القياسية. في روسيا، المعدل الحالي للمقاومة الأولية للأدوية المتعددة في مناطق معينة هو 5-15%.

المقاومة الثانوية (المكتسبة) للأدويةيتم تعريفه على أنه مقاومة MBT التي تتطور أثناء العلاج الكيميائي. ينبغي أخذ المقاومة المكتسبة للأدوية بعين الاعتبار لدى المرضى الذين لديهم حساسية MBT في بداية العلاج مع تطور المقاومة بعد 3-6 أشهر.

المقاومة الثانوية للأدوية المتعددة لـ MBTهو معيار سريري موضوعي للعلاج الكيميائي غير الفعال. في روسيا 20-40٪.

الزراعة العضوية. فوروبيوفا (معهد إيركوتسك للدراسات الطبية المتقدمة)

يعد الاتحاد الروسي أحد البلدان التي ترتفع فيها معدلات الإصابة بمرض السل، على الرغم من وجود اتجاه معين منذ عام 2003 نحو استقرار الوضع الوبائي. وكانت المنطقة غير المواتية لمرض السل في عام 1999 هي غرب سيبيريا، حيث احتلت معدلات الإصابة بالسل المرتبة الأولى بين جميع المناطق الروسية. تشكل الزيادة المطردة في معدلات الإصابة بالسل تهديدا كبيرا للمجتمع.

ومع ذلك، فإن الأمر الأكثر خطورة بالنسبة لعلم الأمراض الحديث هو مشكلة مقاومة الأدوية (DR) لمسببات مرض السل، لأنها أحد العوامل التي تحد من فعالية العلاج المضاد للبكتيريا. مقاومة الأدوية هي القدرة الطبيعية أو المكتسبة لمسببات المرض على الحفاظ على النشاط الحيوي عند تعرضها للأدوية.

وفقا لتصنيف منظمة الصحة العالمية (1998)، يمكن أن تكون المتفطرة السلية (MBT) كما يلي:

• أحادية المقاومة- مقاومة لأحد الأدوية المضادة للسل؛
• مقاومة للأدوية المتعددة- إلى اثنين أو أكثر من الأدوية المضادة للسل (ATDs)؛
• مقاومة للأدوية المتعددة- مقاومة على الأقل لتوليفة من الإيزونيازيد والريفامبيسين، بغض النظر عن وجود أو عدم وجود مقاومة لأدوية السل الأخرى.

في الممارسة الدولية، يتم التمييز بين مفهومي مقاومة الأدوية الأولية والثانوية (DR). في الحالة الأولى، تكون هذه المقاومة ناجمة عن الإصابة بسلالة من المتفطرات المعزولة من المرضى الذين يعانون من المقاومة المكتسبة. وفي الحالة الثانية، المقاومة الناتجة عن العلاج الكيميائي غير العقلاني. كما يتم التمييز بين مفاهيم المقاومة الدوائية "الحقيقية" و"الخاطئة" و"الخفية" و"الكاملة". يتم اكتشاف المقاومة الحقيقية في كثير من الأحيان في مفرزات البكتيريا الدائمة. في المقاومة الحقيقية للأدوية، يكون MBT مقاومًا للعديد من الأدوية المضادة للبكتيريا (ABPs). يتم ملاحظة المقاومة الكاذبة في كثير من الأحيان، عندما تكون بعض MBTs مقاومة لدواء واحد، في حين أن البعض الآخر
- الى الاخرين.

مسألة المقاومة الخفية للأدويةيتطلب مزيدا من الدراسة. لا يمكن التعرف بشكل موثوق على هذا النوع من مقاومة الأدوية إلا من خلال الفحص الميكروبيولوجي للتجويفات الفحص البكتريولوجي للبلغم لدى هؤلاء المرضى يكشف عن حساسية الدواء MBT. النوع الأخير من مقاومة الأدوية نادر جدًا. في الوقت الحاضر، عندما يتم استخدام العديد من الأدوية الاحتياطية الجديدة للعلاج، من الضروري أن نتذكر وجود المقاومة عبر الأدوية.

ظهور أول سلالات مقاومة للمضادات الحيوية من المتفطرة السلية (MBT)يرتبط اكتشاف الستربتوميسين في عام 1943 واستخدامه على نطاق واسع كدواء فعال ضد مرض السل. تم الحصول على البيانات المنهجية الأولى عن مدى انتشار المقاومة الأولية للأدوية للأيزونيازيد والستربتومايسين في الخارج في الخمسينيات خلال الدراسات الوبائية. تم تحديد البلدان التي لديها مستويات عالية من مقاومة الأدوية لهذين العقارين، تصل إلى 9.4% (اليابان والهند) ومستويات منخفضة من مقاومة الأدوية لهذين العقارين، تتراوح من 0.6 إلى 2.8% (الولايات المتحدة الأمريكية والمملكة المتحدة). وفي الوقت نفسه، كانت معدلات المقاومة للستربتوميسين أعلى قليلاً من مقاومة الإيزونيازيد.

في روسيا، بدأت دراسات مماثلة لدراسة مستوى مقاومة الأدوية للستربتوميسين، PAS، وأدوية مجموعة GINK في منتصف الخمسينيات من قبل معهد البحوث المركزي لمرض السل. أشارت البيانات التي تم الحصول عليها على مدى ست سنوات (1956-1963) إلى حدوث تغير في بنية مقاومة الأدوية خلال هذه الفترة نحو انخفاض في سلالات MBT المقاومة للستربتومايسين وزيادة في نسبة المقاومة لأدوية مجموعة GINK، وكذلك إلى 2 و 3 أدوية في نفس الوقت.

اكتشاف أدوية جديدة مضادة للسل وإدخالها في الممارسة العملية (في الخمسينيات - أدوية مجموعة GINK، بيرازيناميد، السيكلوسيرين، إيثيوناميد، كاناميسين وكابريوميسين؛ في الستينيات - ريفامبيسين وإيثامبوتول؛ في الثمانينات - أدوية مجموعة الفلوروكينولون) ، وكذلك استخدام أنظمة العلاج الكيميائي، بما في ذلك الاستخدام المتزامن لـ 4-5 أدوية مضادة للسل، جعل من الممكن حل مشكلة مقاومة الأدوية مؤقتًا على الأقل. قد يكون هذا هو السبب وراء بقاء المؤشرات الإجمالية لمقاومة الأدوية في روسيا عند مستوى منخفض نسبيًا حتى نهاية الثمانينيات، وكانت تقلباتها ضئيلة.

أظهرت دراسة واسعة النطاق لاتجاه تطور مقاومة الأدوية في روسيا على مدى 20 عامًا (1979-1998) للأدوية المضادة للسل أن أعلى مستوى لمقاومة الأدوية خلال هذه السنوات تم تسجيله للستربتوميسين (37٪). ) وأيزونيازيد (34٪). وكانت معدلات المقاومة للريفامبيسين (21%)، والكاناميسين (19%)، والإثيوناميد والإيثامبوتول (16%) أقل قليلاً. ولوحظ أدنى مستوى لمقاومة الأدوية بالنسبة لـ PAS (8٪). تتوافق البيانات المستمدة من هذه الدراسة مع حقيقة أن عقاري الستربتومايسين والإيزونيازيد، اللذين يتمتعان بأعلى معدلات مقاومة الأدوية، لهما أطول تاريخ استخدام، ولم يتم تضمين PAS في أنظمة العلاج الكيميائي القياسية. ظل الإيثامبوتول، وهو أحد آخر الأدوية التي تم تصنيعها، الدواء الأكثر "موثوقية"، والذي ظلت مقاومة العامل الممرض له عند مستوى منخفض نسبيًا.

أظهر تحليل بيانات مقاومة الأدوية للستربتوميسين والإيزونيازيد والريفامبيسين والإيثامبوتول (1991-2001)، الذي أجري في شمال غرب روسيا، أن مستوى المقاومة للأخير خلال هذه الفترة زاد أكثر من مرتين، على الرغم من استمراره ليظل أقل مقارنة بالأدوية الأخرى. إن مستوى المقاومة للريفامبيسين أقل قليلاً فقط من مستوى الإيزونيازيد، والارتباط المتكرر لمقاومة الأدوية بين العقارين يجعل الريفامبيسين علامة على المقاومة للأدوية المتعددة (MDR).

كونه أحد الأدوية الرئيسية التي تعمل على الجزء النشط التكاثر من MTB، يتم تضمين الريفامبيسين في جميع أنظمة العلاج الكيميائي المستخدمة لعلاج المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا بالسل النشط، مما يجعل مشكلة المقاومة للأدوية المتعددة ذات أهمية خاصة. وتناقش البيانات المثيرة للقلق بشأن تفشي مرض السل المقاوم للأدوية المتعددة في المجتمعات المتماسكة. وترتبط الزيادة في MDR بزيادة في معدل الوفيات الناجمة عن مرض السل في العالم. إلى جانب ذلك، هناك أدلة على أن المرضى الذين يفرزون المتفطرات المقاومة للأيزونيازيد والريفامبيسين هم أقل عدوى من المرضى الآخرين.

إن الزيادة في التكرار العام لمقاومة الأدوية، والتي لوحظت في جميع مواقع مرض السل، تكون مصحوبة بزيادة كبيرة في بنيتها بسبب انخفاض المقاومة الأحادية وزيادة في عدد الأشكال المقاومة للأدوية المتعددة. يتم توزيع مؤشرات مقاومة MBT للأدوية بشكل غير متساو في جميع أنحاء روسيا وتتقلب على نطاق واسع إلى حد ما. منذ أواخر التسعينيات، كانت هناك زيادة واضحة في حصة المقاومة الأولية للأدوية من 18 إلى 61٪ في مناطق مختلفة من روسيا، في حين تجاوزت معدلات المقاومة الثانوية للأدوية في كل مكان تقريبًا 50-70، لتصل إلى 80-86٪ في بعض المناطق. تعد مقاومة MBT للأدوية الرئيسية أكثر شيوعًا للمرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا والذين يعانون من انتشار محدود لهذه العملية. تطوير مقاومة MBT لمجموعة من الأدوية الأولية والاحتياطية - للانتكاسات والمسار المزمن لمرض السل الرئوي.

إن معدل الإصابة بالأدوية المتعددة لدى المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا منخفض (2-10٪)، وبالتالي لا يمكن أن يكون له تأثير خطير على المؤشرات الوبائية الرئيسية لمرض السل. المقاومة الثانوية لها أهمية وبائية أكبر. إن التعرض للأدوية المضادة للسل يؤدي عاجلاً أم آجلاً إلى تكوين مجموعة من البكتيريا شديدة المقاومة للأدوية. هناك احتمال كبير إلى حد ما بأن التعرض المكثف للأدوية لا يؤدي إلى القضاء التام على العامل الممرض من جسم الإنسان، بل هو عامل إضافي في تطوره الموجه.

أسباب تشكيل المقاومة للأدوية مختلفة. وفي الدول الصناعية قد يكون ذلك بسبب أخطاء طبية في تطوير نظم العلاج؛ في البلدان المتخلفة - مع نقص التمويل واستخدام أدوية أقل فعالية وأرخص. المجموعات المعرضة لخطر الإصابة بالسل المقاوم للأدوية هي المرضى الذين ينتهكون نظام العلاج ويقطعون المسار الرئيسي للعلاج دون إذن، أو بسبب مضاعفات الحساسية أو السامة؛ متعاطي الكحول والمخدرات. الأشخاص الذين هم على اتصال مع مريض مصاب بالسل يفرزون MBT المقاوم للأدوية.

تتشكل مقاومة الأدوية نتيجة لواحدة أو أكثر من الطفرات التلقائية في جينات MBT المستقلة، والتي تحدث بشكل رئيسي عند استخدام أنظمة العلاج الكيميائي غير الكافية. الوصفة التجريبية لمجموعة قياسية من أدوية العلاج الكيميائي في وجود مقاومة أولية للأدوية، تليها استبدالها، وكذلك دورات العلاج المتقطعة تؤدي إلى تراكم الطفرات وهي السبب الرئيسي لتطور المقاومة للأدوية المتعددة.

يمكن أن تحدث مثل هذه الطفرات في مجموعات المتفطرات حتى قبل أن تتلامس MBT مع الأدوية المضادة للسل. تواتر الطفرات التلقائية في سلالات MBT الطبيعية، مما يؤدي إلى تطور مقاومة الأدوية للأدوية المضادة للبكتيريا، متغير. تصف الأدبيات ظاهرة المقاومة المتبادلة - وهي حالة يتم فيها ملاحظة مقاومة الأدوية، والتي يتم تحديدها وراثيا لعدة أدوية في نفس الوقت. تعتبر المقاومة المتصالبة نموذجية بالنسبة للإيزونيازيد والإثيوناميد والريفامبيسين ومشتقاته، وكذلك الستربتومايسين والكاناميسين والأميكاسين. إن التطور السريع في علم الوراثة الجزيئي الذي لوحظ في السنوات الأخيرة قد فتح الباب أمام فرص لدراسة جينات MBT التي تتحكم في مقاومة الأدوية وآليات تطورها. تمت دراسة جينات وآليات مقاومة الأدوية لأدوية الخط الأول بشكل كامل.

يتم تشفير مقاومة الإيزونيازيد بواسطة عدة جينات: kat G - يتحكم في نشاط بيروكسيداز الكاتالاز الخلوي؛ inh A - السيطرة على تخليق الأحماض الفطرية. كاس أ - التحكم في تفاعلات البروتين. ترتبط مقاومة الريفامبيسين بجين واحد، rpo B، الذي يتحكم في عملية النسخ (تخليق الحمض النووي الريبوزي). Rps L و rrs عبارة عن جينات تشفر عمليات الترجمة وترتبط بتخليق البروتين الخلوي. تعتبر الطفرات في هذه الجينات أساسية في تكوين المقاومة للستربتومايسين والكاناميسين. يتم تشفير مقاومة الإيثامبوتول بواسطة جين emb B، الذي يتحكم في عملية بناء جدار الخلية الطبيعي أثناء تحويل الجلوكوز إلى سكريات أحادية. الجين pcn A هو المسؤول عن عمل إنزيم بيرازيميداز الذي يحول البيرازيناميد إلى المركب النشط (حمض البيرازينودونيك).

بمجرد دخول الدواء أو مستقلباته إلى الجسم، يتداخل مع دورة عمل الخلية الفطرية، مما يعطل عملها الطبيعي. ونتيجة لاكتساب الخلية جينات مقاومة للأدوية، تصبح مستقلبات الدواء غير نشطة تجاه أهدافها، مما يؤدي إلى تطور مرض السل المقاوم للأدوية.

إن تأثير طبيعة مقاومة الأدوية على مسار المرض ونتيجته لا يمكن إنكاره. تتطور الأشكال الحادة من مرض السل الرئوي في معظم الحالات على خلفية المقاومة للأدوية المتعددة وتكون مصحوبة بارتفاع معدل انتشار التهابات محددة وغير محددة في أنسجة الرئة، وتأخر في معدل إصلاح الآفات واضطرابات كبيرة في الحالة المناعية. إن وجود مقاومة لـ 1-2 دواء ليس له أي تأثير تقريبًا على نتائج العلاج. تؤدي مقاومة 3 أدوية أو أكثر، وخاصة الأدوية المقاومة للأدوية المتعددة، إلى تعقيد عملية العلاج وتقليل فعاليتها. ويتم التعبير عن ذلك في تباطؤ معدل سلبية البلغم، وامتصاص الارتشاح والقضاء على التغيرات المدمرة، وبالتالي هناك حاجة أكبر للعلاج الجراحي.

إن مشكلة زيادة فعالية التدابير الوقائية للوقاية من الإصابة بالسل المقاوم للأدوية تحظى باهتمام واسع النطاق. إن حدوث السل في الأشخاص الذين تم الاتصال بهم في عائلات المرضى الذين يعزلون سلالات MBT المقاومة للأدوية أعلى مرتين مقارنة بحدوث الاتصالات في عائلات البكتيريا التي تفرز سلالات MBT الحساسة للأدوية.

وتجري محاولات لتحسين التدابير الوقائية والعلاجية. تم تأكيد مصادفة طيف مقاومة MBT للأدوية لدى الأطفال والبالغين الذين أصيبوا بالمرض نتيجة الاتصال بمصدر العدوى. وتجري محاولات لتطوير نموذج لمريض مصاب بالسل الرئوي المقاوم للأدوية. تم الحصول على اتجاه خطي بين العمر والمقاومة. إن إجراء مزيد من الدراسة لمشكلة مقاومة الأدوية يخلق فرصًا واعدة للحد من الإصابة بالسل.