التشخيص المناعي الكيميائي لحالة مستقبلات سرطان الثدي (PR، ER، ki67، Her2 neu). توقيت التكرار الموضعي لسرطان الثدي فيما تستخدم الدراسة؟

الكيمياء المناعية (IHC) هي طريقة لتحديد التوطين الدقيق لمكون خلوي أو نسيجي معين (مستضد) بسبب ارتباطه بالأجسام المضادة المسمى. لإجراء الدراسات الكيميائية المناعية، يتم استخدام أجزاء من أنسجة الورم التي تمت إزالتها جراحيًا أو التي تم الحصول عليها نتيجة للخزعة. تتيح أبحاث IHC إمكانية تحديد نوع الورم ضعيف التمايز، والانتماء النسيجي، ووجود مستقبلات هرمونية محددة وجزيئات الإشارة الأخرى في أنسجة الورم. الكيمياء المناعية مطلوبة في التشخيص التفريقي للأورام، وتحديد مصدر النقائل في بؤرة أولية غير واضحة، وتقييم الحالة الهرمونية للورم، والتنميط المناعي للأورام، وتحديد عوامل التشخيص لعملية الورم، واختيار نظام العلاج الكيميائي بشكل مناسب .

البروتين الورمي HER2/neu (مستقبل عامل نمو البشرة البشري 2) هو بروتين سكري عبر الغشاء وهو عضو في عائلة مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR). في البشر، يتم الكشف عن مستقبل HER2/neu في الأنسجة الطبيعية، ولكن الإفراط في التعبير عنه هو سمة من سمات الخلايا السرطانية فقط. الآلية الرائدة لزيادة كمية HER2/neu هي تضخيم جين HER2/neu الذي يقوم بترميزه. يتم استخدام تحديد مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) ومستقبلات البروجسترون (PR) في أنسجة الورم في سرطان الثدي لتقييم حساسية الورم للأدوية الهرمونية واختيار نظام العلاج.

المادة الحيوية:شرائح مجهرية (كتلة + زجاج).

اسلوب التحليل:الكيمياء المناعية.

خاتمة.يتم تقييم شدة تلطيخ غشاء الخلية على مقياس: 0، 1+، 2+، 3+. عند 0 و1+، يكون سرطان الثدي سلبيًا لـ HER2، وعند 3+ يكون إيجابيًا لـ HER2. في حالة 2+، فمن المستحسن تحديد تضخيم جين HER2 باستخدام طرق التهجين الموضعي (CISH) (انظر 220018). تتم الإشارة إلى وجود تعبير لمستقبلات هرمون الاستروجين والبروجستيرون بالنقاط، ووفقًا للنتيجة التي تم الحصول عليها، يتم إصدار استنتاج بشأن شدة التعبير.

دراسة كيميائية مناعية موحدة: حالة المستقبلات في سرطان الثدي (PR، ER، ki67، Her2 neu). يتم تنفيذ ذلك فقط في حالة وجود شريحة مجهرية جاهزة على شريحة زجاجية وعينة من الأنسجة في كتلة البارافين.

المرادفات الروسية

دراسة IHC (RE، RP، Her2/neu، Ki-67)، التحليل الكيميائي المناعي لحالة مستقبلات سرطان الثدي.

المرادفات الإنجليزية

اختبار IHC (الكيمياء المناعية) لحالة مستقبلات سرطان الثدي (ER، PR، HER2، Ki67)، الإفراط في التعبير عن HER2 بواسطة IHC، مستقبلات هرمون الاستروجين، مستقبلات البروجسترون، حالة ER و PR، حالة مستقبلات هرمون الاستروجين والبروجستيرون.

طريقة البحث

الطريقة الكيميائية المناعية.

ما هي المواد الحيوية التي يمكن استخدامها للبحث؟

كتلة البارافين مع خزعة من تكوين الثدي. يمكن الحصول على الأنسجة من الورم الرئيسي من خلال خزعة الإبرة الأساسية، وكذلك الجراحة الاستئصالية والجراحية. لتحديد النقائل، يمكن أخذ خزعة من الأنسجة من جدار الصدر، أو العقد الليمفاوية الإقليمية، أو الأعضاء البعيدة.

معلومات عامة عن الدراسة

تعتمد المبادئ والاستراتيجيات الحديثة لعلاج سرطان الثدي، من بين أمور أخرى، على نتائج تقييم حالة المستقبلات والقدرة التكاثرية للخلايا السرطانية. تتمتع الخلايا السرطانية بالقدرة على إنتاج بروتينات خاصة ووضعها على سطحها - مستقبلات، يؤدي تحفيزها إلى بدء انقسام الخلايا ونمو الورم. هذه المستقبلات قادرة على الارتباط بالمواد الموجودة عادة في الجسم ولا علاقة لها في البداية بتطور ورم خبيث. وفقًا للمبادئ التوجيهية السريرية الحالية، فإن وجود المستقبلات التالية على الخلايا السرطانية، والتي تسمى مجموعات مختلفة منها حالة المستقبل، يعد أمرًا مهمًا لسرطان الثدي:

مستقبلات الهرمونات - هرمون الاستروجين والبروجستيرون ( إير،العلاقات العامة). تعتمد نسبة كبيرة من أورام الثدي على الهرمونات، أي أن نموها يتم دعمه وتحفيزه بواسطة هرمون الاستروجين والبروجستيرون. تستجيب الأورام ذات حالة المستقبلات الهرمونية الإيجابية بشكل جيد للعلاج بنظائرها الهرمونية (تاموكسيفين)، والتي تمنع المستقبلات المقابلة - فهي ترتبط بها، ولكنها لا تسبب تنشيط العمليات داخل الخلايا وتمنع المستقبل من الاتصال بالهرمون لاحقًا. وبالتالي، فإن دراسة إنتاج الورم ER وPR يجعل من الممكن تحديد حساسيته لهذه الأدوية.

مستقبل من النوع الثاني لعامل نمو البشرة البشرية (مستقبل عامل نمو البشرة البشرية 2 -) HER2/نيو). في خلايا بعض أورام الثدي، هناك زيادة في إنتاج هذا البروتين المستقبل، والذي عند دمجه مع عامل النمو الطبيعي، يؤدي إلى عملية الانقسام في الخلية السرطانية. يتراوح العدد الإجمالي للمرضى المصابين بسرطان الثدي الإيجابي HER2 من 15% إلى 20%. تحديد HER2/neu ليس له أهمية إنذارية فحسب (مثل هذه الأورام عادة ما تتطور بشكل أسرع ويكون لها تطور سريري أكثر عدوانية)، ولكنه يسمح لنا أيضًا بتقييم إمكانية استخدام الأدوية المستهدفة - الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لمستقبل HER2 - تراستوزوماب (هيرسبتين)، لاباتينيب، بيرتوزوماب. وبالإضافة إلى ذلك، فإن الأورام الإيجابية HER2 مقاومة للتاموكسيفين.

النشاط التكاثري هو مؤشر على قدرة الخلايا السرطانية على الخضوع لانقسام غير محدود، وهو العامل الرئيسي في العدوانية البيولوجية للورم. وتترافق عملية الانقسام مع ظهور بروتينات معينة في الخلية، أحدها كي-67. ولا يتم إنتاجه في الخلايا أثناء الراحة، مما يجعل من الممكن استخدامه كعلامة على نشاط تكاثر الورم. تحديد مستوى Ki-67 له أهمية إنذارية مهمة، حيث أن الأورام من الخلايا الأقل نضجًا وتمايزًا لها أكبر نشاط تكاثري.

يمكن اكتشاف جميع العلامات المذكورة أعلاه عن طريق الفحص الكيميائي المناعي لخزعة أو مادة الورم الجراحية. للتحليل، يتم قطع مقاطع رفيعة من كتلة البارافين النهائية باستخدام سكين صغير خاص، ثم يتم ربطها بعد ذلك بشرائح زجاجية وملطخة بأصباغ روتينية لتجعل من الممكن تمييز الخلايا عن بعضها البعض وعن المادة بين الخلايا. ثم يتم تلوين مقاطع الشرائح بمحلول من الأجسام المضادة الموسومة بعلامات الفلورسنت الخاصة بأحد المستقبلات التي تتم دراستها. إذا كان المستقبل المطلوب موجودًا في الخلية السرطانية، فإن الأجسام المضادة ترتبط به، وعند فحص الزجاج تحت مجهر خاص، يمكن رؤية التألق، مما يشير إلى نتيجة اختبار إيجابية. بالإضافة إلى ذلك، عند عرض مقطع ما، سيتمكن أخصائي علم التشكل من رؤية أن العلامة الملونة موجودة في النواة أو المادة الخلوية أو على غشاء الخلايا السرطانية. تتوافق كمية محاليل الأجسام المضادة المستخدمة مع عدد العلامات التي يتم فحصها في العينة. إن درجة التألق والنسبة المئوية للخلايا التي تحتوي عليها هي الأساس لتفسير نتائج التحليل الكيميائي المناعي ويتم وصفها بمزيد من التفصيل في القسم المقابل.

ما هو البحث المستخدم ل؟

• لتحديد حالة مستقبل الهرمون ودرجة النشاط التكاثري لسرطان الثدي لتقييم التشخيص وتخصيص العلاج، بما في ذلك تحديد مؤشرات العلاج المستهدف.
• بناء على نتائج الكشف عن المستقبلات الهرمونية، يتم تحديد مدى استصواب استخدام مضادات الاستروجين، ومستقبلات HER2 - الأدوية المضادة لـ HER2 المستهدفة. يسمح الغياب الواضح لهذه العلامات بتجنب وصف علاج غير فعال بشكل واضح. يعد ارتفاع مؤشر النشاط التكاثري، بالإضافة إلى حالة المستقبل السلبية، في معظم الأحيان مؤشرًا لإضافة أدوية تثبيط الخلايا إلى العلاج.

متى يتم تحديد موعد الدراسة؟

• في ظل وجود سرطان الثدي الذي تم التحقق منه تشريحيا - الأورام المشخصة حديثا والمتكررة والمنتشرة.

ماذا تعني هذه النتائج؟

عند تفسير نتائج التحديد المناعي الكيميائي حالة مستقبلات الهرمونات الستيرويدية(الاستروجين والبروجستيرون) في أورام الثدي، يجب تقييم ليس فقط النسبة المئوية للخلايا الملطخة بالأجسام المضادة، ولكن أيضًا شدة التلطيخ. يتم أخذ هذين المعيارين في الاعتبار في مقياس Allred، حيث يتم تقييم النسبة المئوية للخلايا الإيجابية من 0 إلى 5 نقاط، وشدة التلوين من 0 إلى 3. ومجموع المؤشرين هو النتيجة النهائية، التي تحدد إيجابية الورم حسب حالة المستقبل: 0-2 سلبي، 3-8 إيجابي. الدرجة الإجمالية 3 على هذا المقياس تقابل 1-10% من الخلايا المصبوغة وهي النتيجة الإيجابية الدنيا حيث قد يكون العلاج الهرموني فعالاً.

في بعض الأحيان يتم تحديد حالة المستقبل فقط من خلال النسبة المئوية للخلايا ذات النوى الملونة. في مثل هذه الحالات، توصي NCCN باعتبار جميع الأورام التي تحتوي على أكثر من 1% من الخلايا الإيجابية إيجابية.

عند تفسير التلوين على مستقبلHER2/جديديؤخذ في الاعتبار فقط تلطيخ الغشاء (تلطيخ غشاء الخلية)، والذي يتم تقييمه على مقياس من 0 إلى +3:

تعتبر نتيجة 0 و+1 سلبية لـ HER2؛

2 – النتيجة الحدية، والتي، بناءً على بيانات دراسة كيميائية مناعية، من المستحيل الحكم على وجود مستقبل HER2-neu على سطح الخلايا، ومن الضروري إجراء دراسة FISH أو CISH؛

3 – نتيجة إيجابية – العلاج الموجه بالأدوية المضادة لـ HER2 سيكون فعالاً.

وفقا لتصنيف سانت. إجماع جالن (2009)، يعتبر مؤشر منخفض للنشاط التكاثري مستوى كي-67أقل من 15%، متوسط ​​– 16-30%، ومرتفع – أكثر من 30%.

ما الذي يمكن أن يؤثر على النتيجة؟

• جودة كتل البارافين المقدمة، وخبرة ومؤهلات أخصائي علم الأمراض، حيث أن الطريقة الكيميائية المناعية ليست موحدة بالكامل وتقييم نتائجها هو إلى حد ما ذاتي.
• يجب أن يتم تفسير نتائج الدراسة حصريًا من قبل طبيب في التخصص المناسب، والبيانات المقدمة حول مدى فعالية واستصواب وصف بعض الأدوية، اعتمادًا على نتائج الدراسة، هي ذات طبيعة استشارية بحتة ويمكن مراجعتها مع الأخذ في الاعتبار الخصائص الفردية للمريض.



ملاحظات هامة

• إذا كانت حالة مستقبل HER2/neu غير مؤكدة (نتيجة الدراسة الكيميائية المناعية 2+)، فمن المستحسن إجراء دراسة FISH أو CISH، والتي ستكشف عن فرط نشاط الجين الذي يشفر هذا المستقبل. إذا لم تكن هذه الدراسات متاحة، يُسمح بتكرار الدراسة المناعية الكيميائية، ولكن على عينة مختلفة من أنسجة الورم.
• هناك عدة مقاييس لتقييم حالة مستقبلات سرطان الثدي؛ يجب أن يشير تقرير المختبر إلى أي منها تم استخدامه لتقييم إيجابية الورم في هذه الدراسة، وكذلك تقديم وصف وصفي لعدد الخلايا الإيجابية، وخصائص الصبغة الهياكل الخلوية والخصائص المورفولوجية للخلايا.

الفحص النسيجي لمادة الخزعة المكونة للثدي

الفحص الخلوي لثقوب الغدة الثديية

تحديد حالة الورم HER2 بواسطة FISH

تحديد حالة الورم HER2 باستخدام CISH

من يأمر بالدراسة؟

طبيب الأورام، طبيب الثدي، طبيب الأورام النسائية.

الأدب

دانا كارمن زها. أهمية الكيمياء المناعية في سرطان الثدي. المجلة العالمية لعلم الأورام السريري، 2014؛ 5(3): 382-392.

إرشادات الممارسة السريرية لـ NCCN في علاج الأورام: سرطان الثدي. الإصدار 3.2017 – 10 نوفمبر 2017. متاح على www.nccn.org.

التشخيص المختبري السريري: المبادئ التوجيهية الوطنية: في مجلدين - T. I / Ed. V. V. Dolgova، V. V. Menshikova. – م: جيوتار-ميديا، 2012. ص658-660.

V. F. Semiglazov، R. M. Paltuev، V. V. Semiglazov، G. A. Dashyan، T. Yu. Semiglazova، P. V. Krivorotko، K. S. نيكولاييف. توصيات عامة لعلاج سرطان الثدي المبكر St. جالي-2015، تم تكييفه من قبل خبراء الجمعية الروسية لأخصائيي الأورام. أورام الجهاز التناسلي الأنثوي، 2015؛ 3: 43-60.

قبل البدء في العلاج الدوائي لسرطان الثدي، من الضروري رسم ما يسمى "الصورة البيولوجية للورم". يتضمن هذا المجمع تحديد حالة مستقبل الورم ومؤشر النشاط التكاثري ki-67 وحالة HER 2.

HER 2 هو الجين الذي يأتي اختصاره من "مستقبل عامل نمو البشرة البشرية 2". وله عدة أسماء أخرى: Neu، وكذلك ErbB-2، المعروف أيضًا باسم CD340 أو p185. عندما تم اكتشافه لأول مرة (كما كان يعتقد)، أطلق عليه كل باحث اسمًا مختلفًا. ومن ثم تبين أن هذه ليست جينات مختلفة على الإطلاق، بل هي جينة واحدة، لذلك وجدوا لها اسمًا رسميًا موحدًا: الجين HER 2.

يجبر HER 2 المستقبلات الموجودة على سطح الخلية السرطانية على الإفراط في التعبير - وهو نشاط عالي في "التقاط" عامل النمو ونقل الإشارات إلى الخلية من أجل الانقسام غير المنضبط والسريع جدًا، حتى مقارنة بالخلايا السرطانية. هناك مصطلح علمي آخر يصف حالة هذا الجين - التضخيم، أي تكوين كروموسوم في شريط الحمض النووي ليس نسخة واحدة من الجين، بل نسخ عديدة، كما لو كان زر ناسخة الجين الموجود على ناسخة محشور. تصبح الأورام التي تحتوي على HER 2 عدوانية للغاية وتتطور بسرعة مناعة ضد الأدوية.

تحديد حالة الورم HER 2 واختبار FISH

يتم تحديد HER-2 بطريقتين، الميزانية والمكلفة، ولكن أكثر دقة. أولاً، يتم إرسال قطعة من الورم الطازج أو المجمد، المأخوذة أثناء الخزعة أو الجراحة، للتحليل الكيميائي المناعي - وهذا عبارة عن فحص مجهري لجزء رفيع من أنسجة الورم، ملطخًا مسبقًا بطريقة خاصة. ونتيجة لذلك، يتم إجراء تحليل لوجود الجين "المعيب" في النقاط:

• الدرجات من 0 إلى 1+ - لا يوجد جين HER2 في الورم؛
• من 2+ إلى 3+ - الجين موجود؛
• الدرجات بين 1+ - 2+ ليست نتيجة صالحة.

بعد ذلك يأتي تحليل الورم لتضخيم الجينات. ويطلق عليها طريقة التهجين الفلوري داخل الخلايا أو اختصار FISH للتهجين الفلوري في الموقع. أثناء اختبار FISH، يتم "فحص" الحمض النووي نفسه، الذي ترتبط فيه علامات الفلورسنت بجين HER2، في نواة الخلية السرطانية. تتصل العلامات المضيئة بجميع نسخ الجين؛ ويظهر المجهر الفلوري أن هناك نسخًا من الجين أكثر من اللازم. يقدم اختبار FISH خيارات الإجابة التالية:

• سواء كان هناك تضخيم أو نسخ زائدة من الجين،
• سرطان HER2 إيجابي أو سلبي HER2.

مخرجات عملية للكشف عن الجينات - هيرسبتين

وفي عام 1998، اعترفت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، التي تجيز استخدام الأدوية للمرضى، بالعقار المستهدف تراستوزوماب (Herceptin™). تراستوزوماب هو جسم مضاد وحيد النسيلة (mAb)، أو باللغة الإنجليزية "جسم مضاد وحيد النسيلة" (MAB)، كما هو موضح بالنهاية التقليدية "mab". يتم إنتاج جميع MAbs بواسطة الخلايا المناعية لربط البروتينات الطبيعية المختلفة. يرتبط تراستوزوماب، كما ينبغي للجسم المضاد، بمستضد محدد بدقة. من الممكن أن يحجب المستقبل السطحي نفسه، أو من الممكن أن يرتبط بعامل النمو المنتشر في السائل خارج الخلية.

الآلية التي يعمل بها تراستوزوماب ليست مفهومة بالكامل. يُعتقد أنه ينشط الخلايا الليمفاوية التائية، لذلك إذا كان هناك عدد كبير من الخلايا الليمفاوية التائية في الورم، فإن تراستوزوماب لا يعمل. يبدو أن عددًا كبيرًا من الخلايا الليمفاوية التائية المتجمعة حول الخلايا السرطانية تشير إليه: "المكان مشغول بالفعل، المعركة ضد الورم جارية، لا يوجد شيء آخر يمكن القيام به هنا". ولكن عندما لا تملأ الخلايا التائية الورم، يكون تراستوزوماب مفيدًا.

في النهاية، يوقف تراستوزوماب بطريقة ما تفاعل المستقبل مع عامل النمو، وبالتالي لا تتلقى خلية الورم إشارة للانقسام، وتزداد الحساسية للأدوية الهرمونية وتثبيط الخلايا.

أولاً، تم إدخال mAbs ضد جين HER 2 في علاج السرطان النقيلي، وكانت النتائج مشجعة، وتم توسيع العلاج ليشمل العلاج الوقائي لسرطان الثدي. ولكن في علاج النقائل، يمكن ملاحظة التأثير في تقليل العقد السرطانية، ومع العلاج الوقائي لم يعد الورم نفسه موجودًا؛ والفعالية مجرد افتراض، على الرغم من أن متوسط ​​وقت الانتكاس قد زاد بالفعل في الدراسات السريرية.

يصاحب تراستوزوماب العلاج السام للخلايا والعلاج الهرموني، ويكون تأثير استخدامه باعتباره الدواء الوحيد ضد سرطان الثدي متواضعًا للغاية.

تلزم التوصيات باستخدام تراستوزوماب في وجود جين HER2 في أي علاج مضاد للأورام في الوقت الحالي لمدة عام فقط، لكن دراسة نتائج العلاج لمدة 6 أشهر مستمرة. يزيد الدواء بشكل كبير من تكلفة العلاج - 17 حقنة على مدار العام مكلفة للغاية، لذلك يحاول الباحثون إيجاد التوازن الأمثل بين مدة العلاج وفعاليته.

السمية القلبية للهرسبتين

عقار هيرسيبتين له تأثير سام على عضلة القلب، مما يسبب قصور القلب المزمن والتوسع المرضي لبطينات القلب في أكثر من ثلث المرضى. بالنسبة للنساء المصابات بأمراض القلب الأولية، يتم العلاج تحت سيطرة ECHO-ECG وبطريقة مختصرة.

للعلاج الوقائي، يتم استخدام المضادات الحيوية من نوع أنثراسيكلين والتاكسان بشكل روتيني. كما أن لها تأثيرًا سلبيًا على القلب، وتكون سمية القلب مضافة. لذلك، يجب إجراء فحوصات القلب كل 3 أشهر، حتى عند المرضى الصغار والصغار الأصحاء تمامًا. هناك نقطة أخرى - علاج سرطان الثدي يكون دائمًا مصحوبًا بقمع إنتاج الهرمونات الجنسية - هرمون الاستروجين، الذي "يحمي" عضلة القلب. أثناء العلاج الوقائي، يتم قصف القلب الأعزل بثلاثية دوائية، والتي لا يمكن استبعاد دواء واحد منها دون فقدان الفائدة المضادة للورم.

بشكل عام، لا ينبغي أن يكون لدى كل امرأة تتلقى العلاج الكيميائي باستخدام تراستوزوماب طبيب علاج كيميائي شخصي فحسب، بل يجب أيضًا أن يكون لديها طبيب قلب شخصي موجه نحو تقلبات تأثير الأدوية المضادة للسرطان على نظام القلب والأوعية الدموية.

إنه أمر متناقض، لكن لا يوجد أطباء قلب ضمن طاقم العمل في مؤسسات الأورام الحكومية، وأطباء القلب العاديون في العيادات ومستوصفات القلب على دراية جيدة بأمراض القلب، لكنهم لا يعرفون أي دواء مضاد للأورام يسبب أي أمراض في الجهاز القلبي الوعائي.

لا يقتصر تخصص أطباء القلب في مستشفى يوسوبوف على التوجه فحسب، بل إنهم متخصصون في مشاكل تلف عضلة القلب السام الذي يحدث أثناء العلاج الكيميائي. إنهم دائمًا على استعداد لتقديم المساعدة المؤهلة تأهيلاً عاليًا ويهدفون إلى الوقاية من أمراض القلب.

فهرس

• ICD-10 (التصنيف الدولي للأمراض)
• مستشفى يوسوبوف
• Cherenkov V. G. علم الأورام السريري. - الطبعة الثالثة. - م: كتاب طبي، 2010. - 434 ص. - ردمك 978-5-91894-002-0.
• Shirokorad V.I.، Makhson A.N.، Yadykov O.A. حالة رعاية الأورام في موسكو // علم الأورام. - 2013. - العدد 4. - ص10-13.
• Volosyanko M. I. الطرق التقليدية والطبيعية للوقاية من السرطان وعلاجه، أكواريوم، 1994
• جون نيديرهوبر، جيمس أرميتاج، جيمس دورشو، مايكل كاستان، علم الأورام السريري لجويل تيبر أبيلوف - الطبعة الخامسة، الكتب الطبية الإلكترونية، 2013

المتخصصين لدينا

أسعار تشخيص وعلاج سرطان الثدي HER 2

اسم الخدمة	سعر
التشاور مع طبيب الأورام (الابتدائي)	السعر 3600 فرك.
التشاور مع طبيب الأورام (متكرر)	السعر 2900 فرك.
إجراء العلاج الكيميائي داخل القراب	السعر 15450 فرك.
العلاج الكيميائي	السعر من 50000 فرك.
برنامج علاج أورام الجهاز الهضمي	السعر من 33990 فرك.
برنامج أورام الرئة	السعر من 10250 فرك.
برنامج أورام الجهاز البولي	السعر من 17050 فرك.
برنامج تشخيص الأورام "صحة المرأة"	السعر من 16610 فرك.
برنامج تشخيص الأورام "صحة الرجل"	السعر من 11165 فرك.
برنامج رعاية مرضى السرطان الشامل ورعاية المسنين	السعر من 10659 فرك. في اليوم

*المعلومات الموجودة على الموقع هي لأغراض إعلامية فقط. جميع المواد والأسعار المنشورة على الموقع ليست عرضًا عامًا، وفقًا لأحكام المادة. 437 القانون المدني للاتحاد الروسي. للحصول على معلومات دقيقة، يرجى الاتصال بموظفي العيادة أو زيارة عيادتنا.

وتتعلق مجموعة الاختراعات المطالب بها بالطب، وبالتحديد علم الأورام، ويمكن استخدامها لعلاج سرطان الثدي السلبي بالنسبة لثلاثة مستقبلات، وكذلك لتصنيع تركيبة لعلاجه. يتم تحقيق ذلك عن طريق إعطاء مستحضر دهني كاتيوني يحتوي على دهن كاتيوني واحد على الأقل، وعامل مضاد للتسمم، ودهون محايدة و/أو أنيونية واحدة على الأقل في دورة واحدة أو أكثر بكمية إجمالية فعالة لعلاج الموضوع. عند استخدام هذه الاختراعات، يتم تحقيق علاج أكثر فعالية للسرطان بسبب التأثير التآزري عند إعطاء باكليتاكسيل في الأشكال الدهنية وغير الدهنية. 2 ن. و16 ظ.، 1 س، 3 ص.

فن مسبق

يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مستحضر ليبوسومي لتصنيع تركيبة صيدلانية واستخدام مثل هذه التركيبة لعلاج سرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية.

في الوقت الحالي، يقدم العلاج الجهازي لسرطان الثدي ثلاثة خيارات علاجية مختلفة رئيسية، ويعتمد توفر خيارات العلاج المختلفة هذه بشكل أساسي على حالة المستقبل للمريض (برنارد مارتي وآخرون، 2004). تتطلب علاجات الغدد الصماء والعلاجات البيولوجية وجود مستقبلات مناسبة على الخلايا السرطانية، في حين أن العلاج الكيميائي السام للخلايا لا يعتمد على هذه المستقبلات المحددة.

في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات، عادةً ما يكون علاج الغدد الصماء أو مزيج منهما هو العلاج المفضل (Bernard-Marty et al.، 2004؛ Grandishar، 2004). في وجود مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) و/أو مستقبلات هرمون البروجسترون (PgR)، كانت معدلات الاستجابة أكبر من 80٪. بشكل عام، لدى المرضى بعد انقطاع الطمث زيادة في التعبير عن ER وPgR مقارنة بمرضى ما قبل انقطاع الطمث.

المعيار الذهبي لعلاج الغدد الصماء هو عقار تاموكسيفين الانتقائي لـ ER. فهو يمنع ارتباط هرمون الاستروجين بمستقبلات هرمون الاستروجين، وبالتالي تعطيل سلسلة من الآليات الخلوية التي تنظم تكاثر الخلايا. على الرغم من كونه جيد التحمل، إلا أن عقار تاموكسيفين يسبب في معظم الحالات عددًا من التفاعلات الجانبية. على الرغم من أن هذا الدواء يتمتع بمعدل استجابة مرتفع بشكل عام للعلاج، إلا أن العديد من المرضى ينتكسون ويصبحون مقاومين للأدوية. قد تكون المقاومة بسبب التفاعلات المتغيرة بين عقار تاموكسيفين ومستقبلات هرمون الاستروجين.

لمكافحة مقاومة الأدوية، تم تطوير علاجات بديلة للغدد الصماء تتحدى دور عقار تاموكسيفين (برنارد مارتي وآخرون، 2004؛ غرانديشار، 2004). تتداخل مثبطات الأروماتاز ​​بشكل مباشر مع عملية التخليق الحيوي للإستروجين عن طريق تثبيط إنزيم الأروماتيز، الذي يحول الأندروستينيديون إلى استراديول. يتضمن الجيل الأحدث من هذه المثبطات الأدوية غير الستيرويدية مثل ليتروزول، وأناستروزول وفوستروزول، والأدوية الستيرويدية مثل إكسيميستان. إن معدلات السلامة والاستجابة الفائقة لهذه الفئة من الأدوية جعلت من مثبطات الهرمونات علاجًا قياسيًا للغدد الصماء لعلاج سرطان الثدي النقيلي لدى النساء بعد انقطاع الطمث.

لا يعاني فولفسترانت، الذي له نشاط مضاد للاستروجين، من مشاكل المقاومة التي تظهر مع عقار تاموكسيفين بسبب آلية العمل المختلفة. فهو يربط ER عن طريق تثبيط ربط الحمض النووي ويقلل تركيز ER عن طريق تحفيز تدميرها.

في النساء قبل انقطاع الطمث إيجابيات ER وPgR، تشمل خيارات علاج الغدد الصماء بخلاف عقار تاموكسيفين استئصال المبيض الجراحي أو العلاج الإشعاعي والعلاج التناظري للهرمون المطلق للهرمون (LHRH) (Bernard-Marty et al.، 2004). في هؤلاء المرضى، يكون المبيضان هو المصدر الرئيسي لتخليق هرمون الاستروجين، وكان استئصال المبيض هو العلاج الأولي لسرطان الثدي. لتجنب ردود الفعل السلبية أثناء استئصال المبيض عن طريق الجراحة أو الإشعاع، يمكن قمع وظيفة المبيض مع نظائر LHRH. تعمل نظائر LHRH مثل goserelin و leuprolide و triptorelin على قمع إنتاج هرمون الاستروجين في المبيض عن طريق تثبيط إطلاق الغدة النخامية لموجهات الغدد التناسلية من خلال تضادها في مستقبلات GnRH (Prowell and Davidson، 2004).

مع زيادة الفهم والبحث المكثف في بيولوجيا سرطان الثدي، ظهرت عدة أهداف جديدة للعلاج المضاد للسرطان في السنوات الأخيرة. ومن بينها، تم تحديد HER-2/neu باعتباره الهدف الرئيسي. يتم تضخيم مستقبل عامل النمو البطاني من النوع 2 (HER-2) و/أو التعبير عنه بشكل مفرط في حوالي 30% من أورام الثدي (Slamon et al., 1987)، ويتم استهدافه بواسطة الجسم المضاد المثبط تراستوزوماب. نظرًا لأن تراستوزوماب هو أحد العوامل العديدة المرتبطة بزيادة البقاء الإجمالي في سرطان الثدي النقيلي، فقد أصبح تقييم حالة HER-2 ضروريًا للعلاج الفعال الأمثل (برنارد مارتي وآخرون، 2004).

يتم التعرف على تراستوزوماب كعلاج من الخط الثاني لسرطان الثدي النقيلي لدى المرضى الإيجابيين لـ HER-2 الذين تلقوا نظامًا واحدًا أو أكثر من العلاج الكيميائي، أو كعلاج من الخط الأول بالاشتراك مع باكليتاكسيل. وعادة ما يستخدم تراستوزوماب حتى يتطور المرض. وهو جيد التحمل بشكل عام، ولكن التأثير الجانبي الأكثر أهمية هو قصور القلب الاحتقاني. يتم باستمرار تقييم استخدام تراستوزوماب في مجموعة متنوعة من العلاجات الأحادية والمركبة في مجموعات مختلفة من المرضى وأنظمة العلاج.

يمكن تحديد حالة مستقبلات ER وPgR وHER-2 من خلال فحوصات كيميائية مناعية قياسية (IHC) أو فحوصات إنزيمية (Chebil et al.، 2003؛ Yamashita et al.، 2006؛ Schaller et al.، 2001). يمكن أيضًا تقييم حالة HER-2 عن طريق تضخيم جينات التهجين الموضعي (FISH) (Kallioniemi et al.، 1992).

بشكل عام، أثبتت طرق العلاج التي تعتمد على حالة المستقبلات لدى المرضى أنها فعالة جدًا في علاج سرطان الثدي.

لسوء الحظ، ما يقرب من 15٪ من سرطانات الثدي تكون سلبية لـ ER وPgR وHER-2. تتميز هذه الحالات بتشخيص سيء للغاية حيث يصل معدل الانتكاس إلى 80٪ ومتوسط ​​البقاء على قيد الحياة لمدة 6 أشهر فقط.

بالنسبة للمرضى الذين لديهم نتائج سلبية لـ ER وPgR وHER-2، وللمرضى الذين يعانون من مرض مقاوم لعلاج الغدد الصماء، يمثل العلاج الكيميائي خيار العلاج الوحيد. أدوية العلاج الكيميائي المستخدمة بشكل شائع في سرطان الثدي هي فئة أنثراسيكلين، فئة التاكسان، وبدرجة أقل مضادات الأيض، مثل كابيسيتابين، جيمسيتابين، العوامل المؤلكلة، وقلويدات فينكا. يتم استخدام هذه الأدوية وفقًا لنظامين علاجيين رئيسيين. يمكن استخدام هذه الأدوية كعوامل مستقلة بطريقة تسلسلية أو يمكن استخدامها في العلاج المركب. وبطبيعة الحال، يمكن الجمع بين هذين الخيارين العلاجيين إلى حد ما.

لقد ثبت أن الأنثراسيكلين، وعلى وجه الخصوص دوكسوروبيسين والإيبيروبيسين، هي عوامل فعالة في علاج سرطان الثدي، وتعد أنظمة الجمع بين الأنثراسيكلين هي خيارات علاج الخط الأول في المرضى الذين لم يتلقوا الأنثراسيكلين في البيئة المساعدة. يتكون العلاج المركب البسيط، على سبيل المثال، من دوكسوروبيسين/إيبيروبيسين بالإضافة إلى سيكلوفوسفاميد، ودوكسوروبيسين/إيبيروبيسين بالإضافة إلى سيكلوفوسفاميد و5-فلورويوراسيل، أو مزيج من أنثراسيكلين وكابيسيتابين أو جيمسيتابين (O'Shaughnessy، 2005).

ومع ذلك، فإن الاستخدام الروتيني للأنثراسيكلين في المراحل المبكرة من علاج سرطان الثدي يزيد من احتمالية تطور سرطان الثدي لمقاومة الأنثراسيكلين (برنارد مارتي وآخرون، 2004).

وقد أدى إدخال التاكسان باكليتاكسيل والدوسيتاكسيل في العلاج إلى توفير خيارات إضافية لمكافحة أمراض الخط الأول والثاني. يتمتع باكليتاكسيل بآلية عمل فريدة وطيف واسع من النشاط المضاد للتكاثر، لأنه يرتبط بالأنابيب الدقيقة، ويعزز بلمرة التوبولين ويثبت الأنابيب الدقيقة المجمعة. ونتيجة لذلك، يمنع باكليتاكسيل دورة الخلية في الطور التمهيدي، مما يؤدي إلى تراكم الخلايا في الطور G2/M.

لسوء الحظ، يتميز باكليتاكسيل بقابلية ذوبان منخفضة للغاية في الماء، مما يجعل من الصعب الحصول على شكل جرعات مناسب. في الوقت الحالي، يتم تصنيع باكليتاكسيل وإدارته في مركبة تشتمل على كريموفور EL (زيت الخروع متعدد الإيثوكسيلات) والإيثانول بنسبة 50:50 (حجم/حجم). يتم تخفيف هذا المحلول إلى 1:10 في محلول ملحي قبل تناوله للمريض. ومع ذلك، تم الإبلاغ عن العديد من التفاعلات الجانبية الشديدة لتركيبة Cremophor EL، مثل، على سبيل المثال، فرط الحساسية وتفاعلات فرط الحساسية، والسمية الكلوية والسمية العصبية.

تكشف براءات الاختراع الأمريكية أرقام 5,648,090 و5,424,073 و6,146,659 (رحمان وآخرون) عن باكليتاكسيل مغلف في جسيم شحمي كطريقة لعلاج السرطان في الثدييات. تكشف براءات الاختراع هذه عن طريقة إعطاء المضيف كمية فعالة علاجيًا من تركيبة الجسيمات الشحمية الصيدلانية التي تشتمل على مادة تشكيل الجسيمات الشحمية، والكارديوليبين، وعامل مثل باكليتاكسيل، أو مشتق مضاد للورم من باكليتاكسيل، أو خليط منه، مع مادة صيدلانية. سواغ مقبول.

ومن المعروف من براءة الاختراع الأمريكية رقم 5837283 أن الجسيمات الشحمية الكاتيونية تستهدف بشكل تفضيلي الخلايا البطانية الوعائية في الأورام الصلبة. من وصف الوثيقة WO 2005/0309533 (Teifel et al.) من المعروف أن العلاج بالباكليتاكسيل المغلف في الجسيمات الشحمية الكاتيونية يمكن أن يكون فعالاً في أنواع مختلفة من السرطان. تصف هذه الوثيقة استخدام تركيبات الليبوزوم الكاتيوني من باكليتاكسيل في المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد والبروستاتا والبنكرياس والجهاز الهضمي والقولون والمستقيم وسرطان الثدي. كما تم وصف استخدام تركيبات الجسيمات الشحمية باكليتاكسيل الكاتيونية في نماذج تجريبية مختلفة لسرطان البنكرياس، وسرطان الرحم، وسرطان القولون، وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة.

ومن المعروف أيضا التركيبات الدهنية لأدوية الأنثراسيكلين. تم تغليف دوكسوروبيسين في الجسيمات الشحمية غير المشحونة بـ PEGylated أو غير PEGylated لعلاج سرطان الثدي. تم استخدام هذه التركيبات في أنظمة علاج الخط الأول (Chan et al., 2004) والخط الثاني (Keller et al., 2004) لسرطان الثدي.

لتلخيص ذلك، تعتمد معظم خيارات علاج سرطان الثدي على حالة المستقبلات لدى المرضى. على وجه الخصوص، فإن أنواع علاج الغدد الصماء للمرضى في المجموعة الفرعية السلبية للمستقبلات الثلاثية غير فعالة. خيارات العلاج الكيميائي محدودة، كما أن مقاومة الأنظمة المشابهة للأنثراسيكلين شائعة. وبالتالي، هناك حاجة غير ملباة في المجال الطبي لتطوير علاجات جديدة لهذا المؤشر.

وبالتالي، فإن الهدف الرئيسي للاختراع الحالي هو تحسين علاج سرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية، خاصة في المرضى الذين يقاومون علاج الأنثراسيكلين.

وصف الاختراع

تتم معالجة هذه المشكلة بتركيبة صيدلانية جديدة لعلاج سرطان الثدي السلبي ثلاثي المستقبلات. يمكن استخدام التركيبة في أنظمة مختلفة أو كعلاج أحادي أو مركب.

يتعلق الجانب الأول من الاختراع الحالي باستخدام مستحضر دهني كاتيوني يحتوي على دهن كاتيوني واحد على الأقل، وعامل مضاد للتفتيت واختياريًا على الأقل دهن محايد و/أو أنيوني واحد، لتحضير تركيبة صيدلانية لمعالجة ثلاثي مستقبلات سرطان الثدي السلبية شخص أو حيوان.

في نموذج مفضل، يحتوي المستحضر الشحمي الكاتيوني على دهن كاتيوني واحد على الأقل بكمية تتراوح من حوالي 30 مول% إلى حوالي 99.9 مول%، وعامل مضاد للتفتيت بكمية لا تقل عن حوالي 0.1 مول%، واختياريًا على الأقل متعادل واحد. و/أو دهن أنيوني بكمية تتراوح من حوالي 0 مول% إلى حوالي 70 مول%.

ويفضل أن يكون العامل المضاد للفطريات هو باكليتاكسيل أو مشتق منه مثل دوسيتاكسيل. العوامل المضادة للفطريات المناسبة الأخرى هي أنثراسيكلين، ويفضل دوكسوروبيسين أو إيبيروبيسين، ثاليدوميد، قلويدات فينكا مثل فينوريلبين أو فينكريستين، عوامل أخرى تتفاعل مع الأنابيب الدقيقة مثل ديسكوديرموليد، لاوليماليد، إيسولوليماليد، إليوتيروبين، ساركوديكتين A وB.

يمكن استخدام تركيبة الجسيمات الشحمية الكاتيونية كعلاج وحيد أو كجزء من علاج مركب، على سبيل المثال، في العلاج المركب مع جرعة علاجية فعالة من عامل نشط آخر على الأقل، والذي يمكن إعطاؤه كتركيبة ليست تركيبة شحمية كاتيونية، على سبيل المثال، تركيبة غير شحمية. قد يكون العامل النشط الإضافي عامل علاج كيميائي، مثل أنثراسيكلين، و/أو بالإضافة إلى ذلك تاكسان، مثل باكليتاكسيل.

لعلاج سرطان الثدي السلبي ثلاثي المستقبلات، يقترح المتقدمون أن استخدام عامل مضاد للأورام، مثل التاكسان، المتضمن في كاتيون الجسيمات الشحمية يوفر توازنًا محسنًا بين الاستجابة السريرية والآثار الجانبية مقارنة باستخدام عامل مضاد للفطريات في علاج سرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية. تركيبة غير شحمية. لا يمكن التنبؤ بهذا التأثير بناءً على التقنية السابقة لأن الجسيمات الشحمية الكاتيونية تستهدف الدواء إلى الخلايا البطانية للورم، والتي تشكل جزءًا صغيرًا فقط من الورم.

بالإضافة إلى ذلك، يعتقد المتقدمون أن العلاج المركب لعامل مضاد للفطريات في تركيبة دهنية وعامل إضافي، مثل عامل مضاد للفطريات في تركيبة أخرى غير تركيبته الدهنية، له استجابة سريرية محسنة لنسبة الآثار الجانبية مقارنة باستخدام تركيبة غير شحمية بمفردها عند استخدامها في حالات مماثلة بجرعات تراكمية. لا يمكن التنبؤ بمثل هذا التأثير التآزري بناءً على التقنية السابقة. كما هو مذكور أعلاه، تستهدف التركيبات المختلفة الأدوية إلى مواقع مختلفة داخل الورم. لا يمكن التنبؤ بأن الأدوية التي لها نفس طريقة العمل، مثل الأدوية المضادة للفطريات، ستظهر تأثيرات تآزرية عند التأثير على خلايا مختلفة داخل الورم.

تم وصف الأمثلة المفضلة لاستخدام تركيبة صيدلانية تحتوي على باكليتاكسيل في الجسيمات الشحمية الكاتيونية لعلاج الأورام المختلفة لدى البشر في WO 2005/0309533 (Teifel et al.).

تتمثل الميزة الخاصة للاختراع الحالي في طريقة جديدة لعلاج نوع فرعي من سرطان الثدي الذي لا يوجد سوى خيارات علاج محدودة له بسبب خصائصه البيولوجية. ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن العلاج المركب المذكور أعلاه يمكن استخدامه أيضًا لدواعي طبية أخرى، على سبيل المثال لعلاج اضطرابات فرط التكاثر، مثل اضطرابات الأوعية الدموية و/أو الاضطرابات الوعائية، أو السرطان بشكل عام.

الميزة الخاصة للعلاج المركب هي تقليل الآثار الجانبية للعوامل النشطة. لذلك، من المفيد جدًا زيادة نطاق الجرعة القابلة للاستخدام من عوامل العلاج الكيميائي عن طريق إعطاء مجموعة من العوامل في الأشكال الدهنية وغير الدهنية دون زيادة الآثار الجانبية مقارنة بالطريقة التقليدية لعلاج المرضى المصابين بالسرطان السلبي للمستقبلات الثلاثية أو الاضطرابات الأخرى. ، العلاج المركب يزيد من فعالية العلاج ويقلل من الآثار الجانبية.

أ) مستحضر دهني كاتيوني يحتوي على دهن كاتيوني واحد على الأقل، وعامل مضاد للتفتيت، واختياريًا، دهن محايد و/أو أنيوني واحد على الأقل، و

ب) مستحضر غير شحمي يحتوي على عامل مضاد للفطريات للإعطاء المتزامن، المنفصل و/أو المتسلسل للإنسان أو الحيوان.

ويتعلق جانب آخر من الاختراع بالجمع

أ) مستحضر دهني كاتيوني كما هو موصوف أعلاه، والذي يفضل أن يحتوي على دهن كاتيوني واحد على الأقل بكمية تتراوح من حوالي 30 مول% إلى حوالي 99.9 مول%، عامل مضاد للتفتيت، على سبيل المثال تاكسان، بكمية لا تقل عن حوالي 0.1 mol% واختياريًا، دهن متعادل و/أو أنيوني واحد على الأقل بكمية تتراوح من حوالي 0 mol% إلى حوالي 70 mol%، و

ب) مستحضر غير شحمي يحتوي على عامل مضاد للفطريات،

للإدخال المتزامن والمنفصل و/أو المتسلسل في جسم الإنسان أو الحيوان. يفضل علاج السرطان.

يتعلق جانب آخر من الاختراع بطريقة معالجة سرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية، والتي تشتمل على إعطاء المستحضر الشحمي الكاتيوني الذي يحتوي على دهن كاتيوني واحد على الأقل، وعامل مضاد للفطريات، واختياريًا على الأقل دهن محايد و/أو أنيوني واحد، ويفضل أن يحتوي على دهن كاتيوني واحد على الأقل بكمية تتراوح من حوالي 30 مول% إلى حوالي 99.9 مول%، وعامل مضاد للتفتيت، مثل التاكسان، بكمية لا تقل عن حوالي 0.1 مول%، واختياريًا واحد على الأقل متعادل و/أو أنيوني. الدهون بكمية تتراوح من حوالي 0 مول% إلى حوالي 70 مول%، بجرعة علاجية فعالة للفرد.

ويتعلق جانب آخر من الاختراع بطريقة معالجة اضطراب فرط التكاثر، بما في ذلك إعطاء التركيبة الموصوفة أعلاه بجرعة فعالة علاجيًا للفرد.

تم وصف التجسيدات المفضلة بشكل خاص للاختراع المتعلق بتركيبات الجسيمات الدهنية الكاتيونية، ومجموعات من التركيبة الدهنية الكاتيونية والتركيبة غير الدهنية لعلاج سرطان الثدي السلبي ثلاثي المستقبلات بشكل أكثر تحديدًا في الوصف والأمثلة التالية.

يشير "حول" في سياق قيم الكمية إلى متوسط ​​انحراف بحد أقصى ±20%، ويفضل ±10%، عن القيمة المحددة. على سبيل المثال، تشير كمية حوالي 30 مول% من الدهون الكاتيونية إلى 30 مول% ±3 مول% نسبة إلى إجمالي مولية الدهون/الأمفيفيل.

يشير مصطلح "العامل النشط" إلى عامل فعال علاجيًا.

يشير مصطلح "الحامل" إلى مادة مخففة أو مساعدة أو سواغ أو سواغ مناسب لإعطاء عامل تشخيصي أو علاجي. يشير المصطلح أيضًا إلى المكون (المكونات) المقبولة صيدلانيًا والتي تحتوي على عامل أو معقد أو مرتبط به بطريقة أخرى لتسهيل نقل هذا العامل إلى الموقع المستهدف المقصود. تشتمل الحاملات على تلك المعروفة في المجال، مثل الجسيمات الشحمية، البوليمرات، مجمعات الدهون، ألبومين المصل، الأجسام المضادة، الدكسترين الحلقي والدكسترانس أو التجمعات فوق الجزيئية الأخرى.

يشير مصطلح "التركيبة" أو "الإدارة المشتركة" إلى نظام إعطاء متزامن أو متسلسل أو متداخل أو متناوب أو متزامن أو أي نظام علاج آخر يتم فيه إعطاء أدوية أو عوامل علاجية مختلفة كجزء من نظام علاجي واحد أو دورة موصوفة ، أو الإشارة، أو التي تكون فيها الفترات الزمنية التي يتم خلالها تناول الأدوية أو العوامل العلاجية المختلفة متداخلة جزئيًا أو كليًا.

ويشير مصطلح "مشتق" إلى مركب مشتق من مركب آخر مع احتفاظه بخصائصه الهيكلية العامة. ويمكن الحصول على المشتقات، على سبيل المثال، عن طريق التشغيل الكيميائي أو الاشتقاق.

يتم استخدام المصطلحين "الجسيم الشحمي" و"التحضير الجسيم الشحمي" بشكل مترادف في جميع أنحاء الوصف الحالي. يشير "الجسيم الشحمي" إلى حويصلة مجهرية وكروية ومحاطة بغشاء (قطرها حوالي 50-2000 نانومتر). يغطي مصطلح "الجسيم الشحمي" أي حجرة محاطة بطبقة دهنية ثنائية. وتسمى الجسيمات الشحمية أيضًا الحويصلات الدهنية. لتكوين الجسيمات الشحمية، تشتمل جزيئات الدهون على أجزاء ممدودة غير قطبية (كارهة للماء) وأجزاء قطبية (محبة للماء). يفضل أن تكون الأجزاء الكارهة للماء والمحبة للماء من الجزيء موجودة عند طرفي البنية الجزيئية الممدودة. عندما تنتشر هذه الدهون في الماء، فإنها تشكل تلقائيًا أغشية ثنائية الطبقة تسمى الصفائح. تتكون الصفائح الدموية من طبقتين أحاديتي الطبقة من جزيئات الدهون، حيث تواجه أسطحها غير القطبية (الكارهة للماء) بعضها البعض وأسطحها القطبية (المحبة للماء) تواجه البيئة المائية. تحيط الأغشية التي تتكون من الدهون بجزء من الطور المائي بطريقة مشابهة لغشاء الخلية الذي يحتوي على محتويات الخلية.

وبالتالي، فإن القشرة ثنائية الطبقة للجسيم الشحمي لها أوجه تشابه مع غشاء الخلية دون وجود مكونات البروتين في غشاء الخلية. يشمل مصطلح "ليبوسوم" كما هو مستخدم هنا الجسيمات الشحمية متعددة الطبقات، والتي يبلغ قطرها بشكل عام حوالي 1 إلى 10 ميكرومتر وتتكون من حوالي 200 طبقة دهنية ثنائية متحدة المركز تتناوب مع طبقات الطور المائي، وتتضمن أيضًا حويصلات صفائحية مفردة، والتي تتكون من تتكون الحويصلات من طبقة دهنية واحدة ويتراوح قطرها بشكل عام من حوالي 20 إلى حوالي 400 نانومتر، ومن حوالي 50 إلى حوالي 300 نانومتر، ومن حوالي 300 إلى حوالي 400 نانومتر، ومن حوالي 100 إلى حوالي 200 نانومتر، ويمكن أن تكون الحويصلات يتم الحصول عليها عن طريق تعريض الجسيمات الشحمية متعددة الطبقات للموجات فوق الصوتية، أو البثق تحت الضغط من خلال أغشية ذات مسام ذات حجم معين، أو التجانس تحت ضغط مرتفع. تكون الجسيمات الشحمية المفضلة عبارة عن حويصلات أحادية الصفيحة، والتي تحتوي على طبقة دهنية واحدة ويبلغ قطرها حوالي 25-400 نانومتر.

يشير المصطلح "taxane" كما هو مستخدم هنا إلى فئة من العوامل المضادة للأورام التي لها آلية عمل أنيبيبات دقيقة ولها بنية تشتمل على بنية حلقة التاكسان غير العادية وسلسلة جانبية مجسمة مطلوبة لنشاط تثبيط الخلايا. يشمل مصطلح "تاكسان" أيضًا مجموعة متنوعة من المشتقات المعروفة، بما في ذلك المشتقات المحبة للماء والمشتقات الكارهة للماء. تشمل مشتقات التاكسان، على سبيل المثال لا الحصر، مشتقات الجالاكتوز والمانوز الموصوفة في طلب البراءة الدولي رقم WO 99/18113؛ البيبرازينو ومشتقاته الأخرى الموصوفة في WO 99/14209؛ مشتقات التاكسان الموصوفة في WO 99/09021 وWO 98/22451 وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 5,869,680؛ مشتقات 6-thio الموصوفة في WO 98/28288؛ مشتقات السلفيناميد الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5821263؛ ومشتقات التاكسول الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5,415,869، ويتم تصنيف كل من العامل النشط باكليتاكسيل ودوسيتاكسيل على أنهما تاكسانات.

"باكليتاكسيل" (الذي يُفهم هنا أنه يشمل نظائره وتركيباته ومشتقاته مثل، على سبيل المثال، دوسيتاكسيل وتاكسوتير (تركيبة من دوسيتاكسيل) ونظائره 10-ديساسيتيل من باكليتاكسيل و3"N-ديسبينزويل-3"ن - يمكن تحضير نظائرها ثالثي بيوتوكسي كربونيل من باكليتاكسيل) بسهولة باستخدام تقنيات معروفة لأولئك المهرة في هذا المجال (انظر أيضًا WO 94/07882، WO 94/07881، WO 94/07880، WO 94/07876، WO 93/23555، WO 93) /10076؛ وأرقام براءات الاختراع الأمريكية 5294637؛ و5283253؛ و5279949؛ و5274137؛ و5202448؛ و5200534؛ و5229529؛ وEP 590267)، أو تم الحصول عليها من مجموعة متنوعة من المصادر التجارية، بما في ذلك، على سبيل المثال، شركة Sigma Chemical Co., St. لويس، مو. (T7402 من Taxus brevifolia؛ أو T-1912 من Taxus yannanensis). ينبغي أن يكون مفهوما أن باكليتاكسيل لا يشير فقط إلى الشكل التقليدي المتوفر كيميائيا من باكليتاكسيل، ولكن أيضا إلى نظائره (على سبيل المثال، تاكسوتير، كما هو مذكور أعلاه) ومقترنات باكليتاكسيل (على سبيل المثال، باكليتاكسيل-PEG، باكليتاكسيلديكستران، أو باكليتاكسيل-زيلوز).

"الجرعة الفعالة علاجيا" هي جرعة من العامل النشط أو التركيبة الصيدلانية الكافية لتحقيق النتيجة العلاجية المرغوبة لدى الفرد الذي يتم علاجه.

يشير مصطلح "إمكانات زيتا" إلى الإمكانات الكهربائية المقاسة لجسيم ما، مثل الجسيمات الشحمية، والتي يتم قياسها بواسطة أداة مثل Zetasizer 3000 باستخدام الرحلان الكهربائي الجزئي بالليزر دوبلر في ظل ظروف محددة. تصف إمكانات زيتا الإمكانات عند الحدود بين حجم المحلول ومنطقة القص الهيدروديناميكي أو الطبقة المنتشرة. المرادف لهذا المصطلح هو "الجهد الكهربي الحركي" لأنه جهد الجسيم الذي يعمل خارجيًا ويكون مسؤولاً عن السلوك الحركي الكهربي للجسيم.

وفي جميع الحالات تكون الوحدة ملجم/م2 بت. أو ببساطة يشير mg/m2 إلى mg من العامل النشط، على سبيل المثال باكليتاكسيل، لكل 1 م 2 من سطح جسم الإنسان (b.s.).

تركيبات الدهون الدهنية الكاتيونية المفضلة هي أملاح N-N،N،N-تريميثيل الأمونيوم، مثل كبريتات الميثيل (DOTAP). قد تشتمل الدهون المفيدة الأخرى للاختراع الحالي على: DDAB، بروميد ثنائي ميثيل ديوكتاديسيلامونيوم؛ 1،2-ثنائي أسيلوكسي-3-تريميثيل الأمونيوم بروبان (بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر: ديوليويل، ديميريستويل، ديلورويل، ديبالميتويل وديستيرويل؛ ويمكن أيضًا توصيل سلسلتين أسيل مختلفتين بالعمود الفقري للجلسرين)؛ N--N، N-تريميثيلامين (DODAP)؛ 1،2-ثنائي أسيلوكسي-3-ثنائي ميثيل الأمونيوم بروبان (بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر: ثنائي أوليويل، وثنائي ميريستويل، وديلورويل، وثنائي بالميتويل، وديستيرويل؛ ويمكن أيضًا توصيل سلسلتين أسيل مختلفتين بالعمود الفقري للجلسرين)؛ N--N، N، N- كلوريد ثلاثي ميثيل الأمونيوم (DOTMA)؛ 1،2-ثنائي ألكيلوكسي-3-ثنائي ميثيل أمونيوم بروبان (بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر: ثنائي أوليل، ديميريستيل، ديلوريل، ديبالميتيل وديستيريل؛ ويمكن أيضًا توصيل سلسلتين ألكيل مختلفتين بالعمود الفقري للجلسرين)؛ ثنائي أوكتاديسيلاميدوغليسيلسبيرمين (الكلاب)؛ 3β-الكوليسترول (DC-تشول)؛ 2،3-ديوليويلوكسي-N- (2- (سبيرمين كاربوكساميدو) إيثيل) -N، N- ثنائي ميثيل -1-بروبانامينيم ثلاثي فلورو أسيتات DOSPA)؛ بيتا-ألانيل كوليستيرول؛ بروميد سيتيل تريميثيل الأمونيوم (CTAB)؛ diC14-أميدين. N-tert-butyl-N"-tetradecyl-3-tetradecylaminopropionamidine؛ 14Dea2؛ N- (alpha-trimethylammonioacetyl) didodecyl-D-glutamate كلورايد (TMAG)؛ O، O"-ditetradecanoyl-N- (تريميثيل أمونيو أسيتيل) كلوريد ثنائي إيثانول أمين؛ 1،3-ديوليويلوكسي-2-(6-كربوكسيسبيرميل) بروبيلاميد (دوسبر)؛ N,N,N,N"-tetramethyl-N,N"-bis(2-hydroxyethyl)-2,3-dioleoyloxy-1,4-butanediammonium iodide؛ مشتقاته 1-2-alkyl(alkenyl)-3-( 2-هيدروكسي إيثيل) كلوريد إيميدازولينيوم كما وصفه سولودين وآخرون (سولودين وآخرون، 1995)، مثل 1--2-(8(Z)-heptadecenyl-3-(2-هيدروكسي إيثيل) إيميدازولينيوم كلوريد (DOTIM)، 1--2-بنتاديسيل-3-(2-هيدروكسي إيثيل) كلوريد إيميدازولينيوم (DPTIM)، مشتقات مركب الأمونيوم الرباعي من 2،3-ثنائي ألكيلوكسي بروبيل، بما في ذلك شاردة هيدروكسي ألكيل على الأمين الرباعي، كما هو موضح، على سبيل المثال، بواسطة فيلجنر وآخرون.، 1994)، مثل: 1،2-ديوليويل-3-ثنائي ميثيل هيدروكسي إيثيل الأمونيوم بروميد (DORI)، 1،2-ديوليلوكسي بروبيل-3-ثنائي ميثيل هيدروكسي إيثيل الأمونيوم بروميد (DORIE)، 1،2-ديولي هيدروكسي بروبيل-3-ثنائي ميثيل هيدروكسي بروبيل الأمونيوم (DORIE) DORIE-HP)، 1,2-ديوليلوكسي بروبيل-3-ثنائي ميثيل هيدروكسي بوتيل الأمونيوم بروميد (DORIE-HB)، 1,2-ديوليلوكسي بروبيل-3-ثنائي ميثيل هيدروكسي فينيلامونيوم بروميد (DORIE-Hpe)، 1,2-ديميريستيلوكسي بروبيل-3-ثنائي ميثيل هيدروكسي إيثيل الأمونيوم بروميد (DMRIE) ، 1، 2-ديبالميتيلوكسي بروبيل-3-ثنائي ميثيل هيدروكسي إيثيل الأمونيوم بروميد (DPRIE)، 1،2-ديستيريلوكسي بروبيل-3-ثنائي ميثيل هيدروكسي إيثيل الأمونيوم بروميد (DSRIE)، استرات أسيل كارنيتين الكاتيونية، وفقًا لسانتانييلو وآخرون. [براءة الاختراع الأمريكية رقم 5498633]؛ الترسترات الكاتيونية للفوسفاتيديل كولين، أي. 1،2-ثنائي-سن-جلسرين-3-إيثيلفوسفوكولين، حيث يمكن أن تكون سلاسل الهيدروكربون مشبعة أو غير مشبعة ومتفرعة أو غير متفرعة، مع طول سلسلة من C12 إلى C24، ولا تكون سلسلتي الأسيل متطابقتين بالضرورة.

في نموذج مفضل، يشتمل المستحضر الشحمي بشكل اختياري على دهن محايد و/أو أنيوني واحد على الأقل. الدهون المحايدة هي الدهون التي لها شحنة صافية محايدة. الدهون الأنيونية أو الأمفيفيلات هي جزيئات لها شحنة صافية سالبة. يمكن اختيارها من الستيرولات أو الدهون مثل الكولسترول، الدهون الفوسفورية، الليسولبيدات، الليسوفوسفوليبيدات، الشحميات السفينجولية أو الدهون المشبعة بشحنة صافية محايدة أو سالبة. ولذلك، تشمل الدهون المحايدة والأيونية المفيدة ما يلي: فوسفاتيديل سيرين، فوسفاتيديل جليسيرول، فوسفاتيديلينوسيتول (لا يقتصر على سكريات معينة)، والأحماض الدهنية، والستيرول بما في ذلك مجموعة حمض الكربوكسيل، مثل الكوليسترول، 1،2-دياسيل-سن-جليسيرو-3-فوسفوإيثانولامين، بما في ذلك بدون قيود DOPE، 1,2-ثنائي جليسيرو-3-فوسفوكولين وسفينغوميلين. لا تقتصر الأحماض الدهنية المرتبطة بالعمود الفقري للجلسرين على طول معين أو عدد معين من الروابط المزدوجة. يمكن أن تحتوي الفوسفوليبيدات أيضًا على نوعين من الأحماض الدهنية المختلفة. على نحو مفضل، تكون هذه الدهون الأخرى في حالة بلورية سائلة عند درجة حرارة الغرفة، وتكون قابلة للامتزاج (أي يمكن تكوين طور موحد ولا يحدث فصل طور أو تكوين مجال) مع الدهن الكاتيوني المستخدم، بالنسبة التي تكون فيها مستخدم. في أحد النماذج المفضلة، يكون الدهن المتعادل هو DOPC.

في نموذج مفضل آخر، يشتمل المستحضر الشحمي اختياريًا على دهون محايدة و/أو أنيونية، ويفضل DOPC، بكمية تتراوح من حوالي 30 مول% إلى حوالي 70 مول%، ويفضل من حوالي 40 مول% إلى حوالي 60 مول%، وأكثر من ذلك. على نحو مفضل، من حوالي 45 مول% إلى حوالي 55 مول%.

إنه كائن آخر من الاختراع الحالي وهو أن يكون قادرًا على تجفيف المستحضر الشحمي الكاتيوني للاختراع الحالي، بالإضافة إلى تخزينه لفترات طويلة من الوقت في حالة تجفيف ثم إعادة ترطيبه قبل الاستخدام، دون فقدان جزء كبير من المادة. محتويات أثناء عمليات الجفاف والتخزين والإماهة. ولتحقيق هذا الهدف، قد يكون هناك واحد أو أكثر من عوامل الحماية، مثل المواد الواقية من البرد. وبالتالي، يفضل أن يشتمل المستحضر الكاتيوني الليبوزومي للاختراع على مادة حماية من التبريد يتم اختيارها من السكريات أو الكحولات، أو توليفة منها. على نحو مفضل، يتم اختيار مادة الحماية من البرد من تريهالوز، مالتوز، سكروز، جلوكوز، لاكتوز، ديكستران، مانيتول، سوربيتول أو توليفات منها. في نموذج مفضل، تشتمل تركيبة الجسيمات الشحمية على تريهالوز في نطاق يتراوح من حوالي 5% (وزن/حجم) إلى حوالي 15% (وزن/حجم) بناءً على الحجم الإجمالي للصيغة.

في تجسيد مفضل للاختراع الحالي، يكون التاكسان عبارة عن باكليتاكسيل أو مشتق منه. قد يشتمل المستحضر الشحمي الكاتيوني على باكليتاكسيل بكمية لا تقل عن حوالي 2 مول% إلى حوالي 8 مول%، ويفضل على الأقل حوالي 2.5 مول% إلى حوالي 3.5 مول%.

في أحد النماذج المفضلة بشكل خاص، تكون التركيبة الدهنية الكاتيونية هي DOTAP، DOPC وباكليتاكسيل بنسبة تبلغ حوالي 50:47:3. يشار إلى هذه الصيغة أيضًا باسم MBT-0206 أو Endo TAG-1. يحتوي Endo TAG-1 على محتوى دهني قدره 10 ملم في محلول 10% وزن/وزن. ثنائي هيدرات تريهالوز. تم الكشف عن إعداد مثل هذا التكوين في WO 2004/002468، والذي تم تضمينه هنا بالإشارة إليه بالكامل.

على نحو مفضل، يكون للمستحضر الليبوزومي إمكانات زيتا في المدى من حوالي 0 مللي فولت إلى حوالي 100 مللي فولت، ويفضل أن يكون في المدى من حوالي 20 مللي فولت إلى حوالي 100 مللي فولت في حوالي 0.05 مللي مولار KCl عند حوالي pH 7.5.

تُستخدم الجسيمات الشحمية الموصوفة لتحضير تركيبة صيدلانية لعلاج سرطان الثدي وعلاج الغدد الصماء والعلاج المرتبط بـ HER-2، وهو غير فعال. ويفضل أن يتم توجيه العلاج إلى سرطان الثدي السلبي ثلاثي المستقبلات. إشارة: يشمل سرطان الثدي السلبي ثلاثي المستقبلات مستقبلات هرمون الاستروجين (ER)، ومستقبلات البروجسترون (PgR) ومستقبلات HER-2 (Her-2) سرطان الثدي السلبي. إن تحديد حالة المستقبل هو إجراء تشخيصي ثابت لسرطان الثدي، ومعروف جيدًا في هذا المجال. يمكن تحديد حالة ER وPgR وHER-2 من خلال المقايسات الكيميائية المناعية القياسية أو المرتبطة بالإنزيم (IHC) (Chebil et al.، 2003؛ Yamashita et al.، 2006)، (Schaller et al.، 2001). يمكن أيضًا تقييم حالة HER-2 عن طريق تضخيم الجينات عن طريق التهجين الموضعي (FISH) (Kallioniemi et al.، 1992).

يمكن استخدام التركيبة الصيدلانية كدواء الخط الأول والثاني والثالث. قد يكون المرضى الذين يتلقون العلاج قد خضعوا سابقًا لعملية جراحية لاستئصال الورم و/أو العلاج الإشعاعي و/أو العلاج الكيميائي. العلاج الكيميائي المستخدم لسرطان الثدي هو عبارة عن أنظمة مركبة تعتمد على مادة الأنثراسيكلين. عادة، تتضمن هذه الأنظمة المركبة دواء أنثراسيكلين مثل دوكسوروبيسين أو إيبيروبيسين. قد يشمل علاج الخط الأول العلاج المركب مع عقار أنثراسيكلين وعقار التاكسان. قد يكون المرضى في مرحلة ما قبل أو بعد انقطاع الطمث. قد يكون السرطان المستهدف للعلاج في مراحل سريرية مختلفة من حيث الحجم والتوزيع ومدى انتشاره.

يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية للمريض بجرعة علاجية فعالة. مرة واحدة على الأقل في الأسبوع، ولكن يمكن أيضًا تناوله عدة مرات في الأسبوع. في نموذج مفضل، يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية مرة أو مرتين في الأسبوع. يمكن أيضًا إعطاء التركيبة عددًا متفاوتًا من المرات في الأسبوع خلال فترة العلاج.

خلال فترة العلاج، يمكن حذف استخدام التركيبة لمدة أسبوع على الأقل. اعتمادًا على مدة العلاج والآثار الجانبية الملاحظة، قد يتم أيضًا تخطي الطلبات عدة مرات خلال فترة العلاج.

على نحو مفضل، يتم إعطاء المستحضر الشحمي في جرعات فردية تتراوح من حوالي 1 مجم/م2 إلى حوالي 50 مجم/م2 لكل جرعة. في أحد النماذج المفضلة، يتم إعطاء الدواء بجرعة تتراوح من حوالي 20 مجم/م2 إلى حوالي 50 مجم/م2 لكل جرعة. في أحد النماذج المفضلة بشكل خاص، يتم إعطاء الدواء بجرعة تتراوح من حوالي 22 مجم/م2 إلى حوالي 44 مجم/م2 لكل جرعة. في نموذج مفضل آخر بشكل خاص، يتم إعطاء الدواء مرتين أسبوعيًا بجرعة تبلغ حوالي 44 مجم/م2. في تجسيد الاختراع الأكثر تفضيلاً، يتم إعطاء المستحضر الشحمي في الأيام 1 و5 و8 و11 و15 و18 و22 و25 و29 و32 و36 و39 من دورة العلاج، يليها 14 يومًا فترة عدم العلاج، أو على 1، 4، 6، 11، 15 و 18 يومًا من دورة العلاج تليها فترة عدم علاج مدتها 10 أيام. إذا رغبت في ذلك، يمكن تكرار دورات العلاج عدة مرات، على سبيل المثال على الأقل 2 أو 3 أو 4 مرات.

هناك جانب مهم آخر للاختراع الحالي وهو إمكانية استخدام تركيبة الجسيمات الشحمية الكاتيونية في علاج مركب متزامن أو منفصل أو متسلسل. يشمل العلاج المركب أيضًا إعطاء جرعة فعالة علاجيًا لعامل نشط آخر على الأقل. وفي أحد النماذج، يكون العامل النشط الإضافي عبارة عن تركيبة غير شحمية. قد يشمل العلاج المركب إدارة متزامنة و/أو منفصلة و/أو متسلسلة للإنسان أو الحيوان. في العلاج المركب المتزامن، يتم إعطاء عقار شحمي وعامل نشط آخر في نفس اليوم.

يمكن إعطاء المستحضر الشحمي والعامل النشط الآخر في نقاط زمنية مختلفة في نفس اليوم أو في أيام مختلفة. في نموذج مفضل، يتم إعطاء المستحضر الشحمي قبل إعطاء عامل نشط آخر، ويفضل أكثر من ساعة واحدة، ولكن ليس أكثر من 12 ساعة قبل إعطاء عامل نشط آخر.

يمكن اختيار العامل النشط الإضافي من مادة سامة للخلايا أو مثبطة للخلايا، مثل مادة ذات نشاط مضاد للورم أو مضاد للخلايا البطانية، مركب يقلل أو يزيل تفاعلات فرط الحساسية، أو محسس كيميائي، أو توليفات منها.

في نموذج مفضل، يتم اختيار العامل النشط الإضافي من عامل مضاد للورم، وخاصة عامل مضاد للفطريات مثل تاكسان، أنثراسيكلين، يفضل دوكسوروبيسين أو إيبيروبيسين، ستاتين، ديسيببتيد، ثاليدوميد، عوامل أخرى متفاعلة مع الأنابيب الدقيقة مثل ديسكوديرموليد، لاوليماليد، إيزولوليماليد، إليوتيروبين، ساركوديكتين A وB، عوامل مؤلكلة، وخاصة مركبات البلاتين مثل سيسبلاتين، كاربوبلاتين، مثبطات توبويزوميراز الحمض النووي مثل كامبتوثيسين، مضادات أيض الحمض النووي الريبوزي / الحمض النووي الريبوزي، على وجه الخصوص 5 فلورويوراسيل، جيمسيتابين أو كابيسيتابين. وفي النموذج الأكثر تفضيلاً، يتم اختياره من باكليتاكسيل، دوسيتاكسيل، كامبوثيسين أو أي مشتق منها.

يمكن اختيار المركب الذي يقلل أو يزيل تفاعلات فرط الحساسية من المجموعة المكونة من الستيرويدات ومضادات الهيستامين ومضادات مستقبلات H2 وتوليفات منها بكمية كافية لمنع تفاعلات الحساسية المميتة. يمكن أيضًا اختيار المركب من المجموعة المكونة من رانيتيدين، ديكساميثازون، ديفينهيدرامين، فاموتيدين، هيدروكورتيزون، كليماستين، سيميتيدين، بريدنيزولون، كلورفينيرامين، كلورفينيرامين، دايميثيندين ماليات وبروميثازين.

يمكن اختيار المحسس الكيميائي من المجموعة التي تتكون من معدلات دورة الخلية، والمواد التي تعكس مقاومة الأدوية مثل فيراباميل، والمواد الفعالة في الأوعية مثل الأدوية الخافضة للضغط، والمواد التي تعدل تفاعلات الجسيمات الشحمية الكاتيونية مع مكونات الدم، مثل البروتامين.

التجسيد المفضل للاختراع هو استخدام مستحضر الليبوزوم في معالجة مركبة مع تاكسان غير شحمي مثل باكليتاكسيل أو مشتق منه. ويفضل أن يتم تضمين باكليتاكسيل في Cremophor EL أو في مرافق الألبومين. في النموذج الأكثر تفضيلاً، يتم استخدام المستحضر الشحمي الذي يحتوي على DOTAP، DOPC والباكليتاكسيل في العلاج المركب مع التاكسان غير الشحمي، مثل باكليتاكسيل أو مشتق منه.

في سمة أخرى، يتعلق الاختراع الحالي بالعلاج المركب، ويمكن إعطاء التاكسان غير الشحمي بجرعة أسبوعية أقل مقارنة بالعلاج الأحادي القياسي. في أحد النماذج المفضلة، يتم إعطاء التركيبة الدهنية بجرعة أسبوعية تبلغ حوالي 20 مجم/م2 إلى 50 مجم/م2 ويتم إعطاء تركيبة التاكسان غير الدهنية بجرعة أسبوعية تبلغ 25 مجم/م2 إلى 100 مجم/م2. م 2 .

في نموذج مفضل، يتم إعطاء المستحضر الشحمي والتاكسان غير الشحمي مرة واحدة في الأسبوع.

في أنظمة العلاج الحالية، يتم إعطاء 80 إلى 150 مجم/م2 من باكليتاكسيل غير الشحمي مرة واحدة في الأسبوع. يتم إعطاء دوسيتاكسيل بجرعة تتراوح من 35 مجم/م2 إلى 40 مجم/م2 أو ما يقرب من 70 مجم/م2 في نظام جرعات مرة واحدة أسبوعيًا (إنيو وآخرون، 2005).

في تجسيد مفضل للاختراع، يتم إعطاء المستحضر الشحمي مرة واحدة في الأسبوع مع حوالي 60 مجم/م2 باكليتاكسيل غير شحمي. في تجسيد مفضل آخر للاختراع، يتم إعطاء المستحضر الشحمي مرة واحدة في الأسبوع مع حوالي 25-35 مجم/م2 دوسيتاكسيل غير شحمي.

في التجسيد الأكثر تفضيلاً، يتم إعطاء تركيبة الليبوزوم مرة واحدة أسبوعيًا بجرعة حوالي 22 مجم/م2، ويتم إعطاء باكليتاكسيل أو مشتقه غير الشحمي مرة واحدة أسبوعيًا بجرعة حوالي 60 مجم/م2 أو حوالي 70 مجم/م2 ويفضل في نفس اليوم.

في التجسيد الأكثر تفضيلاً، يتم استخدام التركيبة جنبًا إلى جنب مع تركيبة غير شحمية في الأيام 1، 8، 15، 22، 29، 36 من دورة العلاج تليها فترة عدم علاج مدتها 14 يومًا، أو في الأيام 1 ، 8، 15 دورة علاجية تليها فترة فاصلة مدتها 13 يومًا، فترة يومية دون علاج. إذا رغبت في ذلك، يمكن تكرار دورات العلاج عدة مرات، على سبيل المثال على الأقل 2 أو 3 أو 4 مرات.

يمكن إعطاء المستحضر الشحمي بشكل نظامي، ويفضل عن طريق الوريد. يمكن إعطاء المستحضر الشحمي مع ناقلات مقبولة من الناحية الفسيولوجية، مثل المخزن المؤقت.

عادة، يتم توفير التركيبة الصيدلانية في صورة مجففة. قبل الاستخدام، يجب ترطيب التركيبة في ماء من الدرجة الصيدلانية أو محلول ملحي أو سائل مناسب آخر، ويفضل أن تشتمل على مواد حاملة مقبولة فسيولوجيًا مثل المخزن المؤقت.

وصف الرسم

تين. 1

تجربة سريرية لـ EndoTAG® في علاج سرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية.

رسم تخطيطي لنظام الجرعات يقارن إدارة Taxol® مع إدارة EndoTAG®-1 بمفردها أو بالاشتراك مع Taxol® في النساء المصابات بسرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية اللاتي تلقين علاجًا مساعدًا لمدة 6 أشهر على الأقل قبل أنثراسيكلين. المجموعة 1: يتم إعطاء تاكسول (70 مجم / م2) بالاشتراك مع EndoTAG®-1 (22 مجم / م2 باكليتاكسيل الشحمي) في الأيام 1 و 8 و 15 من كل دورة. المجموعة 2: يتم إعطاء EndoTAG®-1 (44 مجم/م2 باكليتاكسيل الشحمي) في الأيام 1، 4، 8، 11، 15، 18 من كل دورة. المجموعة 3: يتم إعطاء تاكسول (90 ملغم/م2) في الأيام 1، 8، 15 من كل دورة (المجموعة الضابطة).

أمثلة

مثال 1: البروتوكول العام لمعاملة البشر

يتعلق هذا المثال ببروتوكولات علاج سرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية لدى البشر.

يمكن إعطاء عقار الجسيمات الشحمية الكاتيونية كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع عامل نشط آخر. قد يكون العامل النشط لمستحضر الليبوزوم والعامل النشط الإضافي هو نفسه أو مختلفين. تم اختيار الأموال وفقًا لعدة عوامل. وترتبط هذه العوامل بالحالة الفسيولوجية الدقيقة للمرضى، أو العلاج الذي تلقاه المرضى سابقًا، أو مقاومة الأدوية أو الآثار الجانبية لأي عامل نشط.

سوف تكون عناصر مختلفة لإجراء تجربة سريرية، بما في ذلك علاج ومراقبة المرضى، معروفة لأولئك المهرة في هذا المجال في ضوء الكشف الحالي.

يعاني المرضى الذين تم اختيارهم للتجربة من مرض يتم تحديده بشكل موضوعي عن طريق الفحص البدني أو التقنيات المخبرية أو إجراءات التصوير الشعاعي. ويفضل أيضًا ألا يكون لدى هؤلاء المرضى تاريخ من أمراض القلب أو الكلى ذات الصلة سريريًا، ويجب إيقاف أي علاج كيميائي قبل أسبوعين على الأقل من بدء الدراسة.

يمكن إعطاء التركيبات التي تم الكشف عنها خلال فترة ضخ قصيرة إلى متوسطة. يجب أن يعتمد التسريب المعطى عند أي مستوى من الجرعة على السمية التي يتم تحقيقها بعد كل تسريب. وبالتالي، إذا تم الوصول إلى سمية الدرجة الثانية بعد أي تسريب منفرد أو بعد فترة من الوقت للتسريب بمعدل ثابت، فيجب حجب الجرعات الإضافية أو وقف التسريب بمعدل ثابت حتى تنحسر السمية. يجب إعطاء جرعات متزايدة لمجموعات من المرضى حتى يعاني ما يقرب من 60٪ من المرضى من سمية غير مقبولة من الدرجة 3 أو 4 في أي فئة. يجب تحديد الجرعات التي تبلغ 2/3 من هذه القيمة كجرعة آمنة.

بالطبع يجب إجراء الفحص البدني وقياسات الورم والفحوصات المخبرية قبل العلاج وعلى فترات تتراوح من 3 إلى 4 أسابيع تقريبًا. يجب أن تشمل الاختبارات المعملية تعداد الدم الكامل، والكرياتينين في الدم، والكرياتين كيناز، والكهارل، واليوريا، والنيتروجين، وSGOT (ناقلة أمين الغلوتامات-أوكسالوسيتات في الدم)، والبيليروبين، والألبومين، وبروتين المصل الإجمالي.

يمكن تحديد الاستجابات السريرية من خلال تدابير مقبولة أو تغييرات في القيم المختبرية، مثل علامات الورم. على سبيل المثال، يمكن تعريف الاستجابة الكاملة باختفاء جميع علامات المرض التي يمكن اكتشافها لمدة شهر على الأقل، في حين يمكن تعريف الاستجابة الجزئية بانخفاض قدره 50٪ أو أكثر.

من المؤكد أنه سيحدث بعض الاختلاف في الجرعة، اعتمادًا على حالة الفرد الذي يتم علاجه. وعلى أي حال، فإن الشخص المسؤول عن الإدارة هو الذي يحدد الجرعة المناسبة للفرد المعني. بالإضافة إلى ذلك، عند إعطاء الدواء للبشر، يجب أن تستوفي الأدوية معايير العقم وعدم التسبب في الحمى والسلامة العامة والنقاء كما هو مطلوب من قبل مكتب المعايير البيولوجية التابع لإدارة الغذاء والدواء.

قبل الاستخدام، يمكن إعادة تكوين التركيبة عن طريق إذابتها في محلول مائي إذا تم تجفيف التركيبة بالتجميد. كما تم التأكيد أعلاه، يتم حساب حجم التطبيق المطلوب بناءً على وزن جسم المريض ونظام الجرعات. يفضل أن يتضمن مسار الإعطاء الإعطاء داخل الصفاق أو بالحقن. تتم الإدارة عادة عن طريق الوريد.

للاستخدام في الاختراع الحالي، ستختلف "الجرعة الفعالة علاجيًا" من التركيبة أو العامل النشط الذي يتم إعطاؤه لموضوع ما اعتمادًا على نطاق واسع من العوامل. وتعتمد الكمية على الحجم والعمر والجنس والوزن وحالة المريض، وكذلك على نشاط المادة التي يتم إعطاؤها. مع الإشارة إلى أن هناك تباينًا كبيرًا من حيث الجرعة، يعتقد مقدمو الطلبات أن الأشخاص المهرة في هذا المجال يمكنهم، باستخدام الكشف الحالي، تحديد الجرعة المناسبة بسهولة عن طريق إعطاء كميات صغيرة للغاية أولاً، وزيادة الجرعة تدريجيًا حتى يتم الحصول على النتيجة المرغوبة .

المثال 2: تجربة المرحلة الثانية لتقييم فعالية EndoTAG®-1 في مرضى سرطان الثدي السلبي للمستقبل الثلاثي

2.1. وصف الدراسة

يوجد حاليًا عدد قليل من خيارات العلاج للنساء المصابات بسرطان الثدي ذو المستقبل الثلاثي (ER) ومستقبل البروجسترون (PgR) وسرطان الثدي HER-2/neu (HER-2). ترتبط حالة الورم السلبي للمستقبلات الثلاثية بسوء التشخيص لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي في مرحلة مبكرة. يُستخدم مصطلح "الورم السلبي للمستقبلات الثلاثية" حاليًا كبديل سريري لسرطان الثدي "الشبيه بالقاعدية": 80% من السرطانات السلبية للمستقبلات الثلاثية "تشبه القاعدية". السرطانات "الشبيهة بالقاعدية" هي نوع فرعي متميز من سرطانات الثدي يتم تحديدها من خلال تحديد ملامح التعبير الجيني (Brenton et al.، 2005؛ Sotiriou et al.، 2003؛ Sorlie et al.، 2001).

2.2. هيكل البحث

تم توزيع ما مجموعه 135 مريضة مصابة بسرطان الثدي الثلاثي المستقبلات السلبية الذين استوفوا معايير إدراج الدراسة بشكل عشوائي إلى واحدة من مجموعات العلاج التالية:

المجموعة 1: Taxol® (70 مجم / م 2) بالاشتراك مع Endo TAG® - 1 (22 مجم / م 2 باكليتاكسيل الشحمي) في الأيام 1 و 8 و 15 من كل دورة، تليها فترة خالية من العلاج لمدة 13 يومًا.

المجموعة 2: العلاج الأحادي Endo TAG®-1 (44 مجم/م2 باكليتاكسيل الشحمي) في الأيام 1، 4، 8، 11، 15، 18 من كل دورة، تليها فترة خالية من العلاج لمدة 10 أيام.

المجموعة 3: العلاج الأحادي بتاكسول (70 مجم/م2) في الأيام 1، 8، 15 من كل دورة، تليها فترة 13 يومًا دون علاج (مجموعة المراقبة).

يتم إجراء التوزيع العشوائي لتحقيق نسبة 2:2:1 بين مجموعات العلاج ويتم تقسيمها إلى طبقات عن طريق العلاج المساعد باستخدام أنثراسيكلين وحده أو أنثراسيكلين + تاكسول.

تتضمن كل دورة علاجية 3 أسابيع من العلاج يتبعها أسبوع واحد من الراحة، أي. 4 أسابيع فقط.

سيتلقى المرضى في البداية العلاج لمدة لا تقل عن 4 دورات. بمجرد تقييم الاستجابة، يكون لدى الأورام التي تستجيب بأمان للعلاج (أي CR وPR وSD) خيار مواصلة العلاج حتى حدوث PD أو سمية غير مقبولة.

يتم علاج جميع المرضى حتى تطور المرض أو التسمم ويتم مراقبتهم لتحديد مدى بقائهم على قيد الحياة.

2.3. الأهداف

الهدف الأساسي: لتقييم فعالية Endo TAG®-1 + Taxol® (العلاج المركب) و Endo TAG®-1 (العلاج الأحادي) كعلاج حاد للمرضى الذين يعانون من سرطان الثدي الثلاثي المستقبلات السلبية المقاوم لعلاج الأنثراسيكلين ± تاكسول®.

الهدف الثانوي: لتقييم سلامة ومدى تحمل Endo TAG®-1 + Taxol® (العلاج المركب) وEndo TAG®-1 (العلاج الأحادي) في هذه المجموعة من المرضى.

2.4. النتائج

نتائج الفعالية الأولية:

معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 4 أشهر محسوب من معدل المرضى العشوائيين الذين لا يعانون من تطور المرض ويعيشون بعد 16 أسبوعًا من ضخ الدواء في الدراسة الأولى.

نتائج الفعالية الثانوية:

متوسط ​​وقت PFS.

الاستجابة للورم (CR/PR/SD/PD) في 8 و16 و24 أسبوعًا

عدد المرضى الذين يستجيبون للعلاج، أي. الاستجابة الموضوعية (OR = الاستجابة الكاملة (CR) + الاستجابة الجزئية (PR)).

عدد المرضى الذين يعانون من مرض مستقر (SD).

متوسط ​​​​مدة الاستجابة الموضوعية والمرض المستقر.

تم حساب معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 4 أشهر من معدل المرضى الذين تم اختيارهم بشكل عشوائي على قيد الحياة بعد 16 أسبوعًا من الحقن الأول لعقار الدراسة.

متوسط ​​​​مدة البقاء الشاملة(نظام التشغيل)

درجة الألم (VAS)

النسبة المئوية للمرضى الذين لديهم تحسن لا يقل عن 10 ملم من خط الأساس أثناء العلاج باستخدام دواء الدراسة.

النسبة المئوية للمرضى الذين تفاقموا بما لا يقل عن 10 ملم من خط الأساس أثناء العلاج بعقار الدراسة.

تقييم الفوائد السريرية باستخدام مقياس جودة الحياة (QoL).(الاستبيان EORTC-QoL-C30)

متوسط ​​التغير في الأسبوع من خط الأساس إلى نهاية دراسة العلاج بالعقاقير.

النسبة المئوية للمرضى الذين لديهم تحسن لا يقل عن 10 نقاط من خط الأساس أثناء العلاج بعقار الدراسة.

النسبة المئوية للمرضى الذين تفاقموا بما لا يقل عن 10 نقاط من خط الأساس أثناء العلاج بعقار الدراسة.

نتائج السلامة:

آثار جانبية:التردد والنسبة المئوية للمرضى الذين يعانون من آثار جانبية للعلاج الناشئة.

القيم المخبرية:عدد القيم المخبرية المهمة سريريًا.

تغيير الجرعة:النسبة المئوية للمرضى الذين يعانون من انخفاض الجرعة العالية أو التأخير أو التوقف عن تناول دواء الدراسة.

2.5. عدد المواضيع / المرضى

تم اختيار 135 امرأة مصابة بسرطان الثدي المتكرر و/أو النقيلي محليًا، بالأنثراسيكلين ± تاكسول®، وسرطان الثدي الثلاثي السلبي للمستقبلات، بشكل عشوائي بنسبة 2:2:1 (54 مريضة مع العلاج المركب Endo TAG®-1 + Taxol®، 54 المرضى الذين يتلقون العلاج الأحادي Endo TAG®-1 و27 مريضًا يتلقون العلاج الأحادي Taxol®).

2.6. معايير الاشتمال

1. ثبت نسيجيا ورم خزعة سرطان الثدي سلبي لثلاثة مستقبلات.

2. الحالة الهرمونية سلبية لهرمون الاستروجين (ER) والبروجسترون (PR) وHER2.

3. العمر ≥18 سنة.

4. الآفات السرطانية وفقاً لمعايير RCIT.

5. غياب الرضاعة أو الحمل لدى المرضى.

6. حالة التنفيذ 0-2 ECOG.

7. بعد 6 أشهر على الأقل من العلاج الكيميائي الجهازي السابق باستخدام عقار أنثراسيكلين في نظام مساعد، بمفرده أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي.

8. وظيفة القلب الطبيعية (فحص LVEF MUGA أو تقييم تخطيط صدى القلب أكبر من الحد الأدنى الطبيعي للمؤسسة).

9. وظيفة العضو المناسبة (وفقًا لتحديد العدلات ≥1.5×10 9 /l، الصفائح الدموية ≥100×10 9 /l، الهيموجلوبين ≥10 جم / ديسيلتر، إجمالي البيليروبين ≥1.5 UNL، ASAT (SGOT) وALAT (SGPT) ) ≥2.5 UNL، الفوسفاتيز القلوي ≥2.5 UNL، الكرياتينين ≥150 ميكرومول/لتر (1.5 ملجم/ديسيلتر).

10. غياب الأمراض الخطيرة الأخرى أو الحالات الطبية التالية: أ) قصور القلب الوذمي أو الذبحة الصدرية غير المستقرة، أو وجود تاريخ سابق لاحتشاء عضلة القلب خلال عام واحد من إدراجه في الدراسة، أو ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط أو ارتفاع خطر عدم انتظام ضربات القلب غير المنضبط؛ ب) تاريخ من الاضطراب العصبي النشط أو الكبير و/أو الاضطراب النفسي الذي من شأنه أن يحول دون فهم وتقديم الموافقة المستنيرة، وقد يتعارض مع التقييم السريري والإشعاعي للجهاز العصبي المركزي أثناء التجربة؛ ج) العدوى النشطة غير المنضبطة؛ د) القرحة الهضمية النشطة ومرض السكري غير المستقر.

11. لا يوجد تاريخ سابق أو حالي لأورام أخرى غير الشفاء: أ) سرطان الجلد في الخلايا القاعدية، ب) سرطان عنق الرحم في الموقع.

12. لا يوجد علاج مصاحب لأدوية تجريبية أخرى. المشاركة في تجربة سريرية أخرى مع أي دواء تجريبي خارج السوق خلال 30 يومًا من التسجيل في الدراسة.

13. موافقة خطية مستنيرة.

2.7. إدارة الدواء

يجب إعطاء Endo TAG®-1 + Taxol عن طريق الوريد.

يجب إعطاء Endo TAG®-1 في البداية بجرعة 0.5 مل / دقيقة. بعد 15 دقيقة، يجب أن يزيد معدل التسريب إلى 1.0 مل / دقيقة، وبعد 15 دقيقة أخرى، سيتم ضبط معدل التسريب على 1.5 مل / دقيقة.

2.8. نتائج الفعالية الأولية

النتيجة الأولية هي معدل البقاء على قيد الحياة عند 16 أسبوعًا في الذراع المركب Endo TAG®-1 + Taxol®.

الفرضية H 0: p ≥30% مقابل H 1: تم اختبار p ≥50% في ذراع العلاج المركب باستخدام تصميم أحادي المرحلة عند مستوى أهمية α=0.05.

إذا كانت الاستجابة الفعلية للورم هي 50% عند علاجه باستخدام Taxol® + Endo TAG®-1، فستكون قوة الاختبار 1-β=0.90.

سيتم اختبار نفس الفرضية بالنسبة للعلاج الأحادي Endo TAG®-1.

مثال 3: استخدام Endo TAG-1 مع Taxotere®

3.1. الأساس المنطقي للعلاج

يتم علاج النساء المصابات بسرطان الثدي السلبي للمستقبلات الثلاثية والمتكرر محليًا و/أو النقيلي، اللاتي تم علاجهن سابقًا بالعلاج الكيميائي بالأنثراسيكلين ± تاكسوتير، بالعلاج المركب الأسبوعي Endo TAG-1 بالاشتراك مع Taxotere®. يتضمن Taxotere® عقار دوسيتاكسيل كمكون صيدلاني نشط.

3.2. معايير تحديد الحد الأدنى من متطلبات الإدراج في الدراسة

ثبت سرطان الثدي تشريحيا عن طريق خزعة الورم.

الحالة الهرمونية السلبية للإستروجين (ER)، والبروجستيرون (PR) وHER2، كما هو موضح بواسطة IHC، أو فحص الإنزيم أو FISH.

لا يوجد مرضى مرضعات أو حوامل.

ما لا يقل عن 6 أشهر بعد العلاج الكيميائي الجهازي السابق بالأنثراسيكلين في البيئة المساعدة.

وظيفة القلب الطبيعية (درجة فحص LVEF MUGA أو تخطيط صدى القلب أعلى من الحد الأدنى الطبيعي للمؤسسة).

وظيفة العضو المناسبة (وفقًا لتحديد العدلات 1.5×10 9 / لتر، الصفائح الدموية 100 × 10 9 / لتر، الهيموجلوبين 10 جم / ديسيلتر، إجمالي البيليروبين ≥1.5 UNL، ASAT (SGOT) وALAT (SGPT) 2، 5 UNL ، الفوسفاتيز القلوي 2.5 UNL، الكرياتينين 150 ميكرومول/لتر (1.5 ملجم/ديسيلتر).

3.3. نظام العلاج

يتم إعطاء Endo TAG®-1 بجرعة 22 مجم/م2 من باكليتاكسيل الشحمي في الأيام 1، 8، 15، 22، 29، 36 من كل دورة، تليها فترة خالية من العلاج لمدة 14 يومًا.

يُعطى تاكسوتير® بجرعة 30 ملغم/م2 دوسيتاكسيل في الأيام 1، 8، 15، 22، 29، 36 من كل دورة، تليها فترة خالية من العلاج مدتها 14 يومًا.

يتم إعطاء كلا الدواءين عن طريق الوريد.

يتم علاج المرضى حتى تطور المرض أو تطور السمية.

يمكن إجراء جميع التركيبات والطرق التي تم الكشف عنها والمطالبة بها هنا وتنفيذها دون إجراء تجارب غير ضرورية في ضوء الكشف الحالي. على الرغم من أن التركيبات والطرق الخاصة بالاختراع الحالي قد تم وصفها من حيث التجسيدات المفضلة، فإن أولئك المهرة في المجال سيقدرون أنه يمكن إجراء تغييرات على التركيبات والطرق والخطوات، أو تسلسل الخطوات، للطريقة الموصوفة هنا دون الخروج عن من مفهوم وروح ونطاق الاختراع. وبشكل أكثر تحديدًا، سيكون من الواضح أنه يمكن استبدال عوامل معينة مرتبطة كيميائيًا وفسيولوجيًا بالعوامل الموصوفة هنا، على الرغم من إمكانية تحقيق نفس النتائج أو نتائج مشابهة. كل هذه البدائل والتعديلات الظاهرة لأولئك المهرة في المجال تهدف إلى أن تكون ضمن روح ونطاق ومفهوم الاختراع كما هو محدد في المطالبات الملحقة.

برنارد-مارتي، إس.، كاردوسو، إف.، وبيكارت، إم.جي. (2004). حقائق وخلافات في العلاج المنهجي لسرطان الثدي النقيلي. طبيب الأورام 9, 617-632.

برينتون، جي. دي.، كاري، إل. إيه.، أحمد، أ. أ.، وكالداس، سي. (2005). التصنيف الجزيئي والتنبؤ الجزيئي لسرطان الثدي: جاهز للتطبيق السريري؟ جي كلين أونكول 23، 7350-7360.

تشان، S.، ديفيدسون، N.، Juozaityte، E.، Erdkamp، ​​F.، Pluzanska، A.، Azarnia، N.، and Lee، L.W. (2004). تجربة المرحلة الثالثة للدوكسوروبيسين الشحمي والسيكلوفوسفاميد مقارنة بالإيبيروبيسين والسيكلوفوسفاميد كعلاج الخط الأول لسرطان الثدي النقيلي. آن أونكول 15، 1527-1534.

شبيل، ج.، بندال، ص.، إدفال، آي.، وفيرنو، م. (2003). مقارنة المقايسة المناعية والكيميائية الحيوية لمستقبلات الستيرويد في الجمعيات السريرية الأولية لسرطان الثدي وأسباب التناقضات. اكتا أونكول 42، 719-725.

إنيو، أ.، بالميري. إف إم، وبيريز، إي.أ. (2005). الإدارة الأسبوعية للدوسيتاكسيل والباكليتاكسيل في سرطان الثدي النقيلي أو المتقدم. طبيب الأورام 10, 665-685.

Felgner، J.H.، Kumar، R.، Sridhar، C.N.، Wheeler، C.J.، Tsai، Y.J.، Border، R.، Ramsey، P.، Martin، M.، and Felgner، P.L. (1994). تعزيز توصيل الجينات ودراسات الآلية باستخدام سلسلة جديدة من تركيبات الدهون الكاتيونية. جي بيول كيم 269, 2550-2561.

جراديشار، دبليو جيه. (2004). تاموكسيفين - ما هي الخطوة التالية؟ طبيب الأورام 9, 378-384.

Kallioniemi، O.P.، Kallioniemi، A.، Kurisu، W.، Thor، A.، Chen، L.C.، Smith، H.S.، Waldman، F.M.، Pinkel، D.، and Gray، J.W. (1992). تضخيم ERBB2 في سرطان الثدي الذي تم تحليله عن طريق التهجين الموضعي. بروك ناتل أكاد ساي يو إس إيه 89، 5321-5325.

كيلر، إيه إم، مينيل، آر جي، جورجولياس، في إيه، نابهولتز، جيه إم، إيرازو، إيه، لوتش، إيه، فوجل، سي إل، كوفمان، إم، فون مينكويتز، جي، هندرسون، آي سي، وآخرون. (2004). تجربة عشوائية من المرحلة الثالثة للدوكسوروبيسين الدهني المضاد للبكتيريا مقابل فينوريلبين أو ميتوميسين سي بالإضافة إلى فينبلاستين في النساء المصابات بسرطان الثدي المتقدم المقاوم للحرارة. جي كلين أونكول 22, 3893-3901.

O"Shaughnessy, J. (2005). تمديد البقاء على قيد الحياة مع العلاج الكيميائي في سرطان الثدي النقيلي. طبيب الأورام 10 ملحق 3، 20-29.

برويل، تي إم، وديفيدسون، إن إي. (2004). ما هو دور استئصال المبيض في علاج سرطان الثدي الأولي والمنتشر اليوم؟ طبيب الأورام 9, 507-517.

شالر، جي، إيفرز، ك.، بابادوبولوس، إس، إيبرت، أ.، وبوهلر، هـ. (2001). الاستخدام الحالي لاختبارات HER2. آن أونكول 12 ملحق 1، S97-100.

سلامون، دي جي، كلارك، جي إم، وونغ، إس جي، ليفين، دبليو جيه، أولريش، إيه، وماغواير، دبليو إل. (1987). سرطان الثدي البشري: علاقة الانتكاس والبقاء على قيد الحياة مع تضخيم الجين الورمي HER-2 / neu. العلوم 235، 177-182.

سولودين، آي، براون، سي إس، برونو، إم إس، تشاو، سي واي، جانغ، إي إتش، دبس، آر جيه، وهيث، تي دي. (1995). سلسلة جديدة من مركبات الإيميدازولينيوم الأمفيفيلية لتوصيل الجينات في المختبر وفي الجسم الحي. الكيمياء الحيوية 34, 13537-13544.

Sorlie، T.، Perou، C.M.، Tibshirani، R.، Aas، T.، Geisler، S.، Johnsen، H.، Hastie، T.، Eisen، M.B.، van de Rijn، M.، Jeffrey، S.S.، et آل. (2001). تميز أنماط التعبير الجيني لسرطان الثدي بين فئات الورم الفرعية ذات الآثار السريرية. Proc Natl Acad Sci USA 98, 10869-10874.

سوتيريو، سي، نيو، إس واي، ماكشين، إل إم، كورن، إي إل، لونغ، بي إم، جازيري، إيه، مارتيات، بي، فوكس، إس بي، هاريس، إيه إل، وليو، إي تي. (2003). تصنيف سرطان الثدي والتشخيص بناءً على ملفات تعريف التعبير الجيني من دراسة قائمة على السكان. بروك ناتل أكاد ساي يو إس إيه 100، 10393-10398.

Yamashita, H., Yando, Y., Nishio, M., Zhang, Z., Hamaguchi, M., Mita, K., Kobayashi, S., Fujii, Y., and Iwase, H. (2006). التقييم المناعي الكيميائي لحالة مستقبلات الهرمون للتنبؤ بالاستجابة لعلاج الغدد الصماء في سرطان الثدي النقيلي. سرطان الثدي 73, 74-83.

1. استخدام مستحضر دهني كاتيوني يحتوي على دهن كاتيوني واحد على الأقل، وعامل مضاد للتسمم، واختياريًا، دهن محايد و/أو أنيوني واحد على الأقل، للحصول على تركيبة صيدلانية لعلاج سرطان الثدي السلبي لمستقبلات هرمون الاستروجين (ER) ) ومستقبلات البروجسترون (PgR) ومستقبل عامل النمو البطاني من النوع 2 (HER-2) في البشر أو الحيوانات.

2. استخدم وفقًا للمطالبة 1، حيث يحتوي المستحضر الشحمي الكاتيوني المذكور على دهن كاتيوني واحد على الأقل بكمية تتراوح من حوالي 30 مول% إلى حوالي 99.9 مول%، وهو عامل مضاد للتفتيت بكمية لا تقل عن حوالي 0.1 مول%. واختياريًا، دهن متعادل و/أو أنيوني واحد على الأقل بكمية تتراوح من حوالي 0 مول% إلى حوالي 70 مول%.

3. الاستخدام وفقًا للمطالبة 1، حيث يكون العامل المضاد للفطريات المذكور عبارة عن تاكسان، ويفضل باكليتاكسيل أو مشتق منه.

4. استخدم وفقًا للمطالبة 1 أو 2، حيث يحتوي المستحضر الشحمي الكاتيوني المذكور على DOTAP (أملاح N-N، N، N-تريميثيل الأمونيوم، على سبيل المثال كبريتات الميثيل)، DOPC (1،2-ديوليويل-فوسفاتيديل كولين أو 1،2-ديوليويل-زن- جليسيرو-3-فوسفاتيديل كولين) وباكليتاكسيل.

5. استخدمه وفقًا للمطالبة 1 لإعطاء جرعة علاجية فعالة مرة واحدة على الأقل في الأسبوع.

6. استخدم وفقًا للمطالبة 1 لإعطاء جرعة علاجية فعالة مرة أو مرتين في الأسبوع.

7. استخدم وفقًا للمطالبة 1 لإعطاء جرعة واحدة من 1 مجم / م 2 إلى 50 مجم / م 2 لكل جرعة.

8. استخدم وفقًا للمطالبة 1 لإعطاء جرعة واحدة من 20 مجم / م 2 إلى 50 مجم / م 2 لكل جرعة، ويفضل 22 مجم / م 2 أو 44 مجم / م 2.

9. استخدم وفقًا للمطالبة 1 لإعطاء جرعة واحدة قدرها 44 مجم / م 2 مرتين في الأسبوع.

10. يُستخدم وفقًا للمطالبة 1، حيث تكون التركيبة مخصصة للعلاج المركب المتزامن أو المنفصل أو المتسلسل مع جرعة فعالة مكونة على الأقل من عامل نشط آخر و/أو حرارة و/أو تشعيع.

11. استخدم وفقًا للمطالبة 10، حيث يتم تضمين عامل نشط آخر في التركيبة في شكل مستحضر غير شحمي.

12. الاستخدام وفقًا للمطالبة 11، حيث يكون العامل النشط الإضافي المذكور عبارة عن مادة سامة للخلايا أو مثبطة للخلايا، مثل مادة لها نشاط مضاد للأورام أو نشاط ضد الخلايا البطانية، أو عامل علاج كيميائي، أو مادة نشطة مناعيًا، أو مركب يقلل أو يزيل تفاعلات فرط الحساسية ، أو محسس كيميائي.

13. الاستخدام وفقًا للمطالبة 11، حيث يتم اختيار العامل النشط الإضافي المذكور من العوامل المضادة للأورام، وعلى وجه الخصوص العوامل المضادة للفطريات مثل التاكسان مثل باكليتاكسيل أو مشتقاته، والعوامل المؤلكلة، وعلى وجه الخصوص بما في ذلك مركبات البلاتين مثل سيسبلاتين أو كاربوبلاتين، والعوامل، ومثبطات توبويزوميراز الحمض النووي. مثل الكامبتوثيسين، والأنثراسيكلين مثل دوكسوروبيسين، ومضادات الأيض RNA/DNA، ولا سيما 5-فلورويوراسيل، أو جيمسيتابين أو كابيسيتابين.

14. يُستخدم وفقًا للمطالبة 10 لإعطاء التركيبة بجرعة أسبوعية من 20 مجم/م2 إلى 50 مجم/م2 ولإدارة التاكسان غير الشحمي بجرعة أسبوعية من 20 مجم/م2 إلى 100 مجم/م2.

15. يستخدم طبقاً للمطالبة 10 لإدارة التركيبة وعامل إضافي آخر مرة واحدة في الأسبوع.

16. يستخدم طبقاً للمطالبة 10 لإعطاء التركيبة مرة واحدة في الأسبوع بجرعة حوالي 22 مجم/م2 ولإعطاء باكليتاكسيل غير شحمي أو مشتق منه مرة واحدة في الأسبوع بجرعة حوالي 70 مجم/م2.

17. الجمع
(أ) مستحضر دهني كاتيوني يحتوي على دهن كاتيوني واحد على الأقل بكمية تتراوح من حوالي 30 مول% إلى حوالي 99.9 مول%، وتاكسان بكمية لا تقل عن حوالي 0.1 مول% وواحد على الأقل محايد و/ أو دهن أنيوني بكمية تتراوح من حوالي 0 مول% إلى حوالي 70 مول%، و
(ب) مستحضر غير شحمي يحتوي على عامل مضاد للتسمم للإعطاء المتزامن و/أو المنفصل و/أو المتسلسل للإنسان أو الحيوان لعلاج السرطان.

يتعلق الاختراع بمركبات ممثلة بالصيغة العامة (I): وبأملاحها المقبولة صيدلانياً، حيث يمثل Ar مجموعة فينيل مستبدلة بواسطة البيبرازين أو البنزو[د]ثيازول، مع جزء الفينيل المتصل بـ B، حيث البيبرازين أو البنزو[ د] يمكن عدم استبدال الثيازول أو استبداله ببدائل مختارة من ألكيل أو أسيتيل؛ يمثل B -O-؛ R1 يمثل الهيدروجين. R2 هو S(O)2 R4 أو C(O)(CH2)n-C(O)OR 5؛ R3 هو الهالوجين. يمثل R4 الأريل، الذي يمكن عدم استبداله أو استبداله ببدائل مختارة من المجموعة المتكونة من الهالوجين، والألكيل، والفلوروألكيل، والألكوكسي، وثلاثي فلورو ميثوكسي؛ يمثل R5 الهيدروجين. n هو عدد صحيح من 1 إلى 3.

يتعلق الاختراع بمنتجات طبية ويتعلق بتركيبة تهدف إلى تثبيط نمو الخلايا السرطانية، بما في ذلك مركب سام للخلايا تم اختياره من مركبات الكامبتوثيسين؛ مضادات الأيض. قلويدات فينكا. التاكسانات. مركبات البلاتين. مثبطات توبويزوميراز 2؛ ومجموعات من اثنتين أو أكثر من هذه الفئات، أو مثبط نقل الإشارة المختار من الأجسام المضادة التي تستهدف مستقبلEGPR؛ EGFR مثبطات التيروزين كيناز. الأجسام المضادة التي تستهدف نظام مستقبلات VEGF/VEGF؛ مثبطات PDGFR؛ مثبطات راف ومثبطات انتقال PKV، بكمية فعالة ومركبة الصيغة (IV).

علاج سرطان الثدي السلبي الثلاثي المستقبلات