الحركية الدوائية هي فرع من فروع علم الصيدلة السريرية الذي يدرس طرق الإعطاء، والتحول الحيوي، والارتباط ببروتينات الدم، وتوزيع الأدوية وإفرازها (JIC).

أحد المؤشرات الرئيسية التي تحدد التأثير الدوائي هو تركيز الدواء في منطقة المستقبل، ولكن من المستحيل تحديده في ظل ظروف الكائن الحي بأكمله. لقد ثبت تجريبياً أنه في معظم الحالات يكون هناك ارتباط بين تركيز الدواء في الدم ومحتواه في السوائل والأنسجة البيولوجية الأخرى (الشكل 1-1).

لذلك، لتحديد المعلمات الدوائية للدواء، يتم دراسة محتواه في الدم. للحصول على المعلومات المناسبة حول دخول الدواء إلى الدم وإزالته من الجسم، يتم تحديد محتوى الأدوية في بلازما الدم على مدى فترة طويلة من الزمن باستخدام طرق الفصل اللوني السائل أو الغازي السائل والمقايسة المناعية الإشعاعية والمقايسة المناعية الإنزيمية، والطريقة الطيفية. استنادا إلى البيانات التي تم الحصول عليها، يتم إنشاء رسم بياني (منحنى الحرائك الدوائية)، مع الإشارة إلى وقت الدراسة على محور الإحداثي، وتركيز الدواء في بلازما الدم على المحور الإحداثي.

نظرا لتعقيد وصف تفاصيل عملية توزيع الدواء في جميع الأعضاء والأنسجة، يتم تمثيل الجسم بشكل تقليدي كجزء واحد أو عدة أجزاء (غرف) معزولة بواسطة غشاء منفذ يتم فيه توزيع الدواء. ويسمى هذا النوع من النمذجة بنمذجة الغرفة. عادةً ما يتم اعتبار الغرفة المركزية عبارة عن الدم والأعضاء التي يتم إمدادها جيدًا (القلب والرئتين والكبد والكليتين والغدد الصماء)، بينما يتم إمداد الغرفة المحيطية بشكل أقل بأعضاء وأنسجة (العضلات والجلد والأنسجة الدهنية). في هذه الغرف، يتم توزيع الدواء بسرعات مختلفة: أسرع في الغرفة المركزية، وأبطأ في الغرفة الطرفية. أبسطها هو نموذج الغرفة الواحدة، حيث يفترض أنه بعد تناول الدواء ينخفض ​​تركيزه وفقًا لقانون أحادي الأسي. وفقا لقوانين الحركية الخطية، فإن معدل التغير في كمية الدواء في الغرفة يتناسب مع كميته في هذه الغرفة.

الحجم الظاهري للتوزيع (V d) هو الحجم الافتراضي لسوائل الجسم المطلوب لتوزيع كامل كمية الدواء (الجرعة المعطاة) بشكل موحد بتركيز مماثل لذلك الموجود في بلازما الدم. يتم قياس هذا المؤشر باللتر/كجم. عند تناوله عن طريق الوريد، يكون حجم التوزيع مساويًا لنسبة جرعة الدواء إلى تركيزه الأولي في الدم.

يشير الحجم الكبير لقيم التوزيع إلى أن JIC يخترق السوائل والأنسجة البيولوجية بشكل فعال. علاوة على ذلك، إذا كان JIC مرتبطًا بشكل نشط، على سبيل المثال، بالأنسجة الدهنية، فقد يصبح تركيزه في الدم منخفضًا جدًا على الفور تقريبًا، ويمكن أن يصل حجم التوزيع إلى عدة مئات من اللترات، وهو ما يتجاوز الحجم الفعلي لسوائل الجسم. ولذلك يسمى هذا المؤشر بالحجم الظاهري للتوزيع.

يعتمد حجم التوزيع على عوامل مختلفة.

· تؤثر الخواص الفيزيائية والكيميائية للدواء (الوزن الجزيئي، درجة التأين والقطبية، الذوبان في الماء والدهون) على مروره عبر الأغشية.

· العوامل الفسيولوجية (العمر، الجنس، إجمالي كمية الأنسجة الدهنية في الجسم). على سبيل المثال، عند كبار السن والأطفال حديثي الولادة، يتم تقليل V d.

· الحالات المرضية، وخاصة أمراض الكبد والكلى والقلب والأوعية الدموية.

الحد الأقصى للتركيز (C max) ووقت ظهور الحد الأقصى للتركيز (T max). عندما يدخل الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية (في حالة الإعطاء خارج الأوعية الدموية)، يزداد تركيزه تدريجيًا، ليصل إلى القيمة (C max) في لحظة T max، ثم يبدأ في الانخفاض.

إذا كانت عملية الامتصاص خطية (سرعة العملية تتناسب طرديا مع كمية الأدوية الموجودة في النظام)، فإن سرعة هذه العملية تتميز بثابت الامتصاص (k abs)، ويقاس بالساعات ويحسب من خلال النصف- فترة الامتصاص (T 1/2) - الوقت الذي يتم خلاله نصف الجرعة المعطاة من الدواء.

التوافر الحيوي (F) هو جزء من جرعة الدواء (%) الذي يصل إلى الدورة الدموية الجهازية بعد تناوله خارج الأوعية الدموية (في هذه الحالة، لا تصل كمية الدواء بأكملها إلى الدورة الدموية الجهازية).

يتم تحديد التوافر البيولوجي المطلق من خلال نسبة قيم المنطقة تحت المنحنى (AUC) أثناء تناول الدواء خارج الأوعية الدموية والوريدي.

التكافؤ الحيوي (التوافر الحيوي النسبي) هو نسبة كمية الدواء التي تدخل الدورة الدموية الجهازية عند استخدامها في أشكال جرعات مختلفة أو أدوية تنتجها شركات مختلفة. إذا كانت الأدوية التي تتم مقارنتها متشابهة (العنصر النشط، الجرعة، شكل الجرعة)، ولكن يتم تصنيعها من قبل شركات مصنعة مختلفة، فإنها تسمى الأدوية العامة، وفي هذه الحالة، من الضروري دراسة تكافؤها الحيوي. يكون الدواءان مكافئين حيويًا إذا كانا يوفران نفس التوافر الحيوي للدواء.

ثابت معدل الإطراح (k e) هو النسبة المئوية للانخفاض في تركيز مادة ما في الدم لكل وحدة زمنية (يعكس نسبة الدواء الذي يفرز من الجسم لكل وحدة زمنية). يتكون القضاء من عمليات التحول الحيوي والإفراز. يميز ثابت معدل الإزالة عملية الإزالة في إطار نموذج الغرفة الواحدة ذو الطبيعة الخطية لعملية الإزالة.

نصف العمر (T 1/2) هو الوقت اللازم لتقليل تركيز الدواء في الدم بنسبة 50% نتيجة الإزالة. في إطار النموذج الخطي، يتم حساب T 1/2 باستخدام الصيغة:

ز 1/2 =0.693/*.

في ما يقرب من T 1/2، تتم إزالة 50٪ من JIC من الجسم، في فترتين - 75٪، في 3 فترات - حوالي 90٪، إلخ.

تعتبر العلاقة بين T 1/2 و k e1 مهمة لاختيار نظام الجرعات وخاصة لتحديد الفاصل الزمني بين الجرعات.

التصفية (CI) هي حجم البلازما أو الدم الذي يتم تطهيره بالكامل من J1C لكل وحدة زمنية. يصف هذا المؤشر كميًا إفراز الدواء ويتم التعبير عنه بالملل / دقيقة أو لتر / ساعة. ضمن النموذج الخطي، يتم حساب الخلوص باستخدام الصيغة:

Cl = V د -ك إل = D/AUC،

حيث C/ هي الخلوص، V d هو حجم التوزيع، K e1 هو ثابت معدل الإزالة، D هي الجرعة، AUC هي المنطقة الواقعة تحت المنحنى الحركي.

إجمالي التصفية هو مجموع التصفية الكلوية والكبدية (نظرًا لأن هذه الأعضاء تعمل بمثابة الطرق الرئيسية للتخلص من الدواء). (طرق الطرح الأخرى أو الأيض خارج الكبد لا تؤخذ عادة بعين الاعتبار عند حساب التصفية الكلية).

تصف التصفية الكبدية التحول الحيوي للأدوية في الكبد (التصفية الأيضية) وإفرازها في الصفراء (التصفية الصفراوية).

تعكس التصفية الكلوية إفراز الدواء في البول. على سبيل المثال، تبلغ التصفية الكلوية للسيميتيدين حوالي 600 مل / دقيقة، والتصفية الأيضية 200 مل / دقيقة، والتصفية الصفراوية 10 مل / دقيقة، وبالتالي فإن التصفية الإجمالية هي 810 مل / دقيقة.

العوامل الفسيولوجية الرئيسية التي تحدد التصفية هي الحالة الوظيفية للأنظمة الفسيولوجية الرئيسية للجسم، وحجم الدم الوارد وسرعة تدفق الدم في العضو. تعتمد تصفية الكبد على معدل تدفق الدم الكبدي أو القدرة الوظيفية للإنزيمات الأيضية. على سبيل المثال، تعتمد تصفية الليدوكائين، الذي يتم استقلابه على نطاق واسع بواسطة إنزيمات الكبد، بشكل أساسي على سرعة توصيله إلى الكبد (أي على حجم الدم الوارد وسرعة تدفق الدم)، وبالتالي، على سبيل المثال، في يتم تقليل قصور القلب الاحتقاني. تعتمد تصفية الفينوثيازينات بشكل أساسي على نشاط إنزيمات التمثيل الغذائي، لذلك عند تلف خلايا الكبد، تنخفض تصفية الأدوية في هذه المجموعة بشكل حاد، ونتيجة لذلك يزداد تركيزها في الدم بشكل ملحوظ.

التركيز المتوازن (أو الثابت) (C ss) هو التركيز الذي يتم تحقيقه في حالة تكون فيها كمية الدواء الممتص، في كل فترة بين تناول الجرعات اللاحقة، مساوية للكمية التي تم التخلص منها [أي. أي في حالة الثبات، أو حالة التوازن]. أي أنه إذا تم إعطاء الدواء بجرعة ثابتة على فترات زمنية محددة، تكون مدتها أقل من وقت الإزالة، فإن تركيزه في الدم يزداد ثم يتقلب ضمن القيمة المتوسطة بين القيم القصوى والدنيا.

عند الوصول إلى C ss، يتجلى التأثير السريري للدواء بشكل كامل. كلما كان T 1/2 LC أصغر، كلما تم تحقيق C بشكل أسرع وكانت تقلباتها أكثر وضوحًا. على سبيل المثال، T 1/2 من نوفوكايناميد هو 2-3 ساعات، وعندما يتم تناوله كل 6 ساعات، يتميز C ss بنطاق واسع من القيم. لذلك، لمنع وتقليل التقلبات في Css في الدم، أصبحت أشكال الجرعات مع تأخر إطلاق المادة الفعالة شائعة بشكل متزايد.

من الناحية العملية، يمكن حساب C s لمادة ما من خلال تركيزها في الدم بعد جرعة واحدة:

ق _ 1.44 ف د- تي u2 الخامس د -ر

حيث F هو التوافر البيولوجي، D هو الجرعة، T 1/2 هو نصف العمر، V d هو حجم التوزيع، t هو الفاصل الزمني بين الجرعات.

في الممارسة السريرية، يتم استخدام معلمات الحركية الدوائية، على وجه الخصوص، لحساب جرعات الدواء الموصوفة.

لحساب جرعة التحميل المطلوبة لتحقيق التركيز الفعال المطلوب لـ JIC في الدم، استخدم حجم التوزيع:

C، حيث D Haep هي جرعة التحميل، V D هو حجم التوزيع، C هو تركيز JIC في بلازما الدم.

لحساب جرعة الصيانة، أي الجرعة المطلوبة للحفاظ على التركيز المطلوب لـ J1C في الدم، يتم استخدام قيمة التصفية:

تحت ss، حيث D هي جرعة الصيانة، C هي الخلوص الإجمالي، C m هو تركيز التوازن.

الجدول 1-1. الأهمية السريرية للمعلمات الدوائية الرئيسية

وترد في الجدول الأهمية السريرية للمعلمات الدوائية الرئيسية. 1-1.

تشمل العمليات الدوائية الرئيسية الامتصاص والتمثيل الغذائي (التحول الحيوي) والتوزيع وإفراز JIC.

امتصاص الدواء

الامتصاص (الامتصاص) هو عملية دخول الدواء من موقع الحقن إلى الدورة الدموية و/أو الجهاز اللمفاوي. يعتمد الامتصاص على طريقة الإعطاء، وقابلية ذوبان الدواء في الأنسجة في موقع الإعطاء، وتدفق الدم في هذه الأنسجة، وشكل الجرعة، والخواص الفيزيائية والكيميائية للدواء.

يعتمد معدل التطور وشدة ومدة التأثير، وفي بعض الحالات، طبيعة عمل الدواء، على طريقة تناول الدواء. هناك طرق معوية [من خلال الجهاز الهضمي (GIT)] وعن طريق الحقن (تجاوز القناة الهضمية) للإعطاء، ويختلف امتصاصها (مع الإعطاء عن طريق الوريد وداخل الشرايين، يدخل الدواء على الفور وبشكل كامل إلى مجرى الدم العام).

الامتصاص عن طريق الفم

الطريقة الأكثر شيوعًا والتي يمكن الوصول إليها لإعطاء الدواء هي عن طريق الفم (عن طريق الفم).

آليات الشفط

عند تناوله معويًا، يحدث الامتصاص من خلال الانتشار السلبي والنقل النشط والترشيح من خلال المسام واحتساء الخلايا (الشكل 1-2). عندما يتم امتصاص دواء ما، عادة ما تكون إحدى الآليات المذكورة هي السائدة، اعتمادًا على طريق الإعطاء والخواص الفيزيائية والكيميائية للدواء. لذلك، في تجويف الفم والمعدة،

في القولون والمستقيم، وكذلك من سطح الجلد، يحدث الامتصاص بشكل رئيسي من خلال الانتشار السلبي، وبدرجة أقل، الترشيح.

الانتشار السلبي هو الآلية الأكثر شيوعًا لامتصاص الدواء. لا يتطلب الأمر إنفاق طاقة، حيث تتناسب كمية المادة الممتصة بشكل مباشر مع تدرج التركيز ومعامل التوزيع في وسط الماء الدهني. يتم امتصاص الأدوية التي تذوب في الدهون بشكل أسرع من الأدوية التي تذوب في الماء، ولا يوجد منافسة على الامتصاص بين اثنين من JICs ذات التركيب الكيميائي المماثل. عند امتصاصه، يخترق الدواء أولاً السائل الموجود على سطح غشاء الخلية، ثم يذوب في الطبقة الدهنية ويخترق أخيرًا الطور المائي على الجانب الداخلي للغشاء. يعتمد امتصاص الدواء على خواصه الفيزيائية والكيميائية، وخاصة درجة التأين في تجويف القناة الهضمية. تخضع الإلكتروليتات الموجودة في حالة غير منفصلة للانتشار. يتم تحديد قابلية ذوبان الأدوية ودرجة تأينها من خلال الرقم الهيدروجيني لمحتويات المعدة والأمعاء. عندما ينخفض ​​الرقم الهيدروجيني، يتم امتصاص الأحماض الضعيفة بشكل أفضل (في البيئة الحمضية تكون في حالة أقل تأينًا)، وزيادة الرقم الهيدروجيني تسهل امتصاص القواعد الضعيفة وتؤخر امتصاص الأحماض الضعيفة. من الناحية النظرية، يتم امتصاص الأحماض بشكل أفضل في المعدة (عند درجة حموضة منخفضة لمحتويات المعدة، تكون في حالة أقل تأينًا) مقارنة بالأمعاء، ولكن وقت بقائها قصيرًا في المعدة ومساحة السطح الماصة المحدودة مقارنة بالأمعاء. القضاء عمليا على أهمية عامل الرقم الهيدروجيني. يجب التأكيد على أن الأدوية يتم امتصاصها بشكل جيد من خلال الانتشار السلبي ليس فقط في الأمعاء الدقيقة، ولكن أيضًا في القولون والمستقيم، وهو ما يعمل كأساس لتطور العديد من JICs مع تأخير إطلاق المادة الفعالة، وكذلك إدارة المخدرات عن طريق المستقيم.

يتضمن النقل النشط استهلاك الطاقة لنقل الأدوية عبر غشاء الخلية، وغالبًا ما يكون ذلك مقابل تدرج التركيز. هذه الآلية محددة للغاية ومميزة لامتصاص المواد الطبيعية (مثل الأحماض الأمينية والسكريات وبعض الفيتامينات)، وكذلك الأدوية المشابهة لها من الناحية الهيكلية (على سبيل المثال، ميثيل دوبا). تعتمد درجة امتصاص الدواء على جرعة الدواء، حيث أن ظاهرة "تشبع البروتينات الحاملة" ممكنة.

الترشيح من خلال المسام. في السابق، كان يُعتقد أن الأدوية التي يقل وزنها الجزيئي عن 100 دا فقط هي التي يمكن امتصاصها من خلال هذا الطريق، لكن الدراسات الحديثة تشير إلى أهميته الأكبر.

كثرة الخلايا هو الامتصاص، والذي يتكون من امتصاص جزيئات المادة عن طريق غشاء الخلية. هذه الآلية ليست ذات أهمية كبيرة في امتصاص الأدوية.

العوامل المؤثرة على الامتصاص

يعتمد امتصاص الأدوية على الخواص الفيزيائية والكيميائية للدواء وشكل الجرعة، وحالة الجهاز الهضمي للمريض، وتفاعل الدواء مع محتويات المعدة والأمعاء، والبارامترات الدوائية للدواء.

الخصائص الفيزيائية والكيميائية للأدوية وشكل الجرعة:

مدة تقسيم القرص أو الكبسولة؛

وقت الذوبان في محتويات المعدة والأمعاء.

وجود سواغات (عوامل تجفيف) في القرص أو الكبسولة؛

الاستقرار في الجهاز الهضمي.

الخواص الفيزيائية والكيميائية للأدوية (الذوبان في الدهون، المحبة للماء، pK a).

حالة الجهاز الهضمي للمريض:

الرقم الهيدروجيني لمحتويات الجهاز الهضمي.

معدل إفراغ المعدة.

وقت مرور الأدوية عبر الأمعاء الدقيقة.

وجود أمراض الجهاز الهضمي.

كثافة تدفق الدم إلى الجهاز الهضمي.

نشاط الانزيم.

تفاعل الأدوية مع محتويات المعدة والأمعاء:

التفاعل مع أدوية أخرى.

التفاعل مع الطعام.

الخصائص الدوائية للدواء:

التمثيل الغذائي في جدار الأمعاء.

التمثيل الغذائي تحت تأثير البكتيريا المعوية.

يمكن لشكل إطلاق الدواء أن يحدد قابلية ذوبانه ومزيد من الامتصاص. إن وجود السواغات (عوامل التجفيف) التي كانت تعتبر في السابق خاملة قد يغير أيضًا من امتصاص الدواء. على سبيل المثال، يمكن للبنتونيت، وهو أحد مكونات بعض الأشكال الحبيبية لحمض شبه أمينوساليسيليك، أن يمتص الريفامبيسين ويضعف امتصاصه عند استخدامه معًا.

يحدد معدل إفراغ المعدة معدل دخول الأدوية إلى الأمعاء الدقيقة، حيث يتم امتصاص معظم الأدوية. عادةً ما تساعد الأدوية التي تبطئ إفراغ المعدة على تقليل معدل امتصاص معظم الأدوية. ومع ذلك، فإن امتصاص بعض الأدوية، مثل تلك التي تكون ضعيفة الذوبان أو يتم امتصاصها بشكل غير متساو، قد يزداد عند إفراغ المعدة أو تأخر حركية الأمعاء الدقيقة.

قد يكون التدهور في امتصاص بعض الأدوية نتيجة لمتلازمة سوء الامتصاص (سوء الامتصاص)، الناجمة عن ضعف الامتصاص عبر الغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة لواحد أو أكثر من العناصر الغذائية، يتبعها خلل في عمليات التمثيل الغذائي. هناك متلازمات سوء الامتصاص الأولية (المحددة وراثيا) والثانوية (المكتسبة). ويرد في الجدول تأثير أمراض الجهاز الهضمي على امتصاص JIC. 1-2.

الجدول 1-2. تأثير الأمراض والحالات المرضية في الجهاز الهضمي على امتصاص الأدوية المرض ، الحالة المرضية زيادة الشفط ضعف الشفط الكلورهيدريا حمض أسيتيل الساليسيليك فينوكسيستي البنسلين، التتراسيكلين، السيانوكوبالامين متلازمة ما بعد استئصال المعدة سيفالكسين، كحول، ليفودوبا، فينوكسي ميثيل بنسلين إيثامبوتول، إيثيوناميد، حمض الفوليك، مكملات الحديد، الكينيدين مرض الاضطرابات الهضمية حمض أسيتيل الساليسيليك، سيفالكسين، إريثروميسين، إيثينيل استراديول، ميثيل دوبا، بروبرانولول، إيزوبرينالين الباراسيتامول، الريفامبيسين مرض كرون، تضيق الدور الاريثروميسين، بروبرانولول أشكال جرعات قابلة للذوبان معويًا من حمض أسيتيل الساليسيليك التهاب البنكرياس والإسهال الدهني ومتلازمة سوء الامتصاص سيانوكوبالامين، فينوكسي ميثيل بنسلين، ديجوكسين، فيتامينات تذوب في الدهون

يمكن أن يتأثر امتصاص الأدوية بأدوية أخرى، وكذلك بالمنتجات الغذائية (انظر فصل "التفاعلات الدوائية").

تأثير الأدوية على امتصاص العناصر الغذائية (المغذيات)

يمكن أن تؤدي العديد من الأدوية إلى إضعاف امتصاص العناصر الغذائية (البروتينات والدهون والكربوهيدرات والفيتامينات والعناصر الدقيقة وما إلى ذلك)، مما يؤدي إلى نقصها مع الاستخدام طويل الأمد (الجدول 1-3).

تقلل بعض الأدوية (مثل البيجوانيدات والأكاربوز) من امتصاص الكربوهيدرات. تعمل البيجوانيدات أيضًا على تعزيز استخدام الجلوكوز في الأنسجة المحيطية، وتمنع تكوين الجلوكوز في الكبد وتقلل من مستويات الأنسولين المرتفعة لدى المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع الثاني والسمنة. أكاربوز يمنع الجلوكوزيدات المعوية ويقلل من التحلل الأنزيمي للدي

الجدول 1-3. تأثير الأدوية على امتصاص العناصر الغذائية (المغذيات) المخدرات أو مجموعة من المخدرات نتيجة سوء امتصاص العناصر الغذائية آلية سوء امتصاص العناصر الغذائية مضادات الحموضة نقص الحديد نقص فيتامين ب زيادة الرقم الهيدروجيني لمحتويات المعدة يؤدي إلى تدمير فيتامين ب، تثبيط الخلايا نقص البروتينات والعناصر الكبرى والصغرى حدوث القيء. تلف الغشاء المخاطي في الأمعاء ومتلازمة سوء الامتصاص الفينيتوين، الفينوباربيتال نقص فيتامين D لايوجد بيانات نقص فيتامين ك نقص حمض الفوليك مضادات حيوية نقص فيتامين ك تثبيط البكتيريا المعوية الطبيعية التي تصنع فيتامين ك راتنجات التبادل الأيوني نقص فيتامين أ امتصاص الفيتامينات على السطح نقص فيتامين D نقص فيتامين هـ نقص فيتامين ك نقص فيتامين ب12 نقص حمض الفوليك حاصرات مستقبلات الهيستامين H2 نقص الحديد تؤدي زيادة الرقم الهيدروجيني لمحتويات المعدة إلى انخفاض في تحويل الحديد 2+ إلى الحديد 3+، والذي يتم امتصاصه بشكل أفضل في الجهاز الهضمي

oligo- والسكريات الأحادية، مما يقلل من امتصاص الجلوكوز من الأمعاء وارتفاع السكر في الدم بعد الظهر. يقلل أكاربوز من امتصاص معظم الكربوهيدرات، مثل النشا والمالتوز والسكروز، بينما لا يتم امتصاص الدواء نفسه.

هناك أدوية تقلل من امتصاص الدهون، على سبيل المثال أورليستات، وهو مثبط محدد للليباز الهضمي. وهو يشكل رابطة تساهمية مع موقع سيرين النشط لليباز المعدي والبنكرياس. يفقد الإنزيم المعطل قدرته على تحطيم الدهون الغذائية، والتي تأتي على شكل الدهون الثلاثية (TG). لا يتم امتصاص TGs غير المنقسمة.

أنظمة توصيل الدواء عن طريق الفم مع معدل إطلاق متحكم فيه

يجب تناول بعض الأدوية التي تحتوي على T2 قصير (مثل البروكيناميد) على فترات زمنية قصيرة للحفاظ على تركيز ثابت في الدم. عند تناول J1Cs أخرى عن طريق الفم (على سبيل المثال، إندوميتاسين، كاربامازيبين)، يتم إطلاق المادة الفعالة بسرعة في الجهاز الهضمي، وبالتالي يتم الوصول إلى تركيزها العالي في البلازما بسرعة، مما قد يسبب تفاعلات دوائية غير مرغوب فيها. الحل الرئيسي لهذه المشاكل هو تطوير أشكال جرعات مع إطلاق مستدام للمادة الفعالة.

أساس النظام هو غشاء شبه منفذ يحيط بقلب الدواء النشط تناضحيًا. يتم حفر ثقب واحد في كل كبسولة باستخدام تقنية الليزر. بعد دخول الكبسولة إلى الجهاز الهضمي، يدخل الماء من الأمعاء الدقيقة إلى قلب الكبسولة من خلال غشاء شبه منفذ، مما يؤدي إلى إذابة الدواء على سطحه. وبالتالي، يتم إنشاء ضغط اسموزي مستقر داخل الجهاز، مما يدفع المحلول الدوائي إلى الخارج عبر الفتحة. يتم التحكم في سرعة توصيل الدواء بشكل أساسي من خلال حجم الفتحة. يظل معدل الإطلاق ثابتًا حتى تذوب محتويات الكبسولة تمامًا، وبعد ذلك، مع انخفاض تركيز الدواء في القلب، سينخفض ​​تدريجيًا. لأول مرة، بدأ استخدام هذا النظام على نطاق واسع في أشكال جرعات طويلة من الإندوميتاسين، ثم - (3 حاصرات.

تم تطوير أنظمة مختلفة لإطلاق الأدوية الخاضعة للرقابة. والغرض منهم هو كما يلي:

دخول الجسم الكمية المثلى من الأدوية.

ضمان السيطرة الجيدة على العلاج الدوائي المقبول للمريض.

لقد تم تطوير أنظمة الإطلاق المتحكم بها لموانع الحمل الهرمونية (الغرسات تحت الجلد)، والتي يتم من خلالها إطلاق الكمية المطلوبة من الهرمون بمعدل ثابت نسبيًا على مدار عدة سنوات.

الامتصاص من الفم والأنف

يعزز تناول الدواء عن طريق الشدق وتحت اللسان امتصاصه السريع، في حين لا يوجد تأثير "المرور الأول" (يلاحظ عند امتصاص عدد من الأدوية من الأمعاء الدقيقة). تشمل عيوب طرق الإعطاء هذه الطعم الكريه للدواء والحاجة إلى إبقائه في الفم دون مضغه أو بلعه. يتم استخدام النترات بشكل تقليدي تحت اللسان، ولكن غالبًا ما يتم استخدام أدوية أخرى، على سبيل المثال كابتوبريل، والبنتازوسين. مع تناول البوبرينورفين والمورفين تحت اللسان، يتطور التأثير المسكن بشكل أسرع من تناوله عن طريق الفم بنفس الجرعة.

الدوائية -قسم من علم الصيدلة السريرية، موضوعه هو دراسة عمليات الامتصاص والتوزيع وربط البروتين والتحول الحيوي وإفراز الأدوية. أصبح تطويره ممكنًا بفضل تطوير وتنفيذ طرق حساسة للغاية لتحديد محتوى المواد الطبية في الوسائط البيولوجية - اللوني للغاز والسائل، والمناعة الإشعاعية، والإنزيمات الكيميائية وغيرها من الطرق، وكذلك من خلال تطوير طرق النمذجة الرياضية من العمليات الدوائية. بناءً على البيانات المتعلقة بالحركية الدوائية لدواء معين، يتم تحديد الجرعات والطريق الأمثل للإعطاء ونظام استخدام الدواء ومدة العلاج. المراقبة المنتظمة لمحتوى الأدوية في السوائل البيولوجية تسمح بتصحيح العلاج في الوقت المناسب.

تعتبر دراسات حركية الدواء ضرورية في تطوير أدوية جديدة، وأشكال جرعاتها، وكذلك في التجارب التجريبية والسريرية للأدوية.

يمكن وصف العمليات التي تحدث مع الأدوية في الجسم باستخدام عدد من المعلمات.

أحد المؤشرات الرئيسية التي تحدد التأثير الدوائي هو تركيز الدواء على مستوى المستقبل، ولكن من المستحيل تحديده في ظل ظروف الكائن الحي بأكمله. وأثبتت التجربة أنه في معظم الحالات يكون هناك ارتباط بين تركيز الدواء في الدم ومحتواه في منطقة المستقبلات.

في هذا الصدد، لتحديد المعلمات الدوائية، يتم دراسة محتوى الأدوية في الدم. ومن أجل الحصول على فكرة مناسبة عن دخول الدواء إلى الدم وإخراجه من الجسم، يتم رصد التغيرات في تركيز الأدوية في بلازما الدم على مدى فترة طويلة من الزمن. يتم تحديد محتوى الأدوية في بلازما الدم عن طريق التحليل اللوني للسائل أو الغاز السائل، أو المقايسة المناعية الإشعاعية أو المقايسة المناعية الإنزيمية، وغيرها من الطرق.

وبناء على البيانات التي تم الحصول عليها، يتم إنشاء الرسم البياني. يمثل محور الإحداثي الوقت من بداية الدراسة، ويحدد المحور الإحداثي تركيز الدواء في بلازما الدم (في الوحدات المناسبة).

يسمى هذا الرسم البياني منحنى الحرائك الدوائية (الشكل 1).

الوقت بعد الإدارة

تركيز الدواء (C) -هذه هي كميته في حجم معين من الدم في وقت محدد بعد إدخاله إلى الجسم.

ثوابت معدل الطرح (K el) والامتصاص (K a) والإفراز (K ex)- وصف، على التوالي، معدل اختفاء الدواء من الجسم من خلال التحول الحيوي والإفراز، ومعدل دخوله من موقع الحقن إلى الدم ومعدل إفرازه في البول والبراز واللعاب، وما إلى ذلك.

عمر النصف (T 1/2) -يعتمد الوقت اللازم لخفض تركيز الدواء في الدم إلى النصف على معدل ثابت الإزالة (T 1/2 = 0.693/K el).

أين ت 1/2- نصف الحياة؛ 0.693 - المعامل، وهو لوغاريتم 2؛ الخامس د -حجم التوزيع الكلور -الخلوص الأرضي العام.

ثابت القضاء(كيل) - نسبة الانخفاض في تركيز الدواء في الدم لكل وحدة زمنية. كلما ارتفع مستوى Kel، زادت سرعة إزالة الدواء من الدم. يعتمد ثابت الإزالة على عمر النصف:

فترة نصف الامتصاص(T 1/2a) - الوقت اللازم لامتصاص نصف جرعة الدواء من موقع الحقن إلى الدورة الدموية الجهازية؛ يتناسب مع معدل الامتصاص ( T 1/2a = 0.693/K أ).

ثابت الامتصاص(ك أ) - يميز معدل امتصاص الدواء في جسم الإنسان أو الحيوان. يعتمد ثابت الامتصاص على عمر النصف:

التوزع الدوائيفي الجسم تتميز بفترة نصف العمر، وتركيزات (توازن) أولية وثابتة واضحة، وحجم التوزيع.

نصف فترة التوزيع (ت 1/2,أ) -الوقت اللازم للوصول إلى تركيز الدواء في الدم يساوي 50% من قيمة التوازن، أي. في ظل وجود التوازن بين الدم والأنسجة.

التركيز الأولي الظاهر (C0) -تركيز الدواء الذي يمكن تحقيقه في بلازما الدم إذا تم إعطاؤه عن طريق الوريد ويتم توزيعه فورًا على الأعضاء والأنسجة.

تركيز التوازن (С ss) -تركيز الدواء الذي سيتم تثبيته في بلازما الدم (المصل) عندما يدخل الدواء الجسم بمعدل ثابت. مع الإدارة المتقطعة (تناول) الدواء على فترات زمنية متساوية بجرعات متساوية ، الحد الأقصى (С ssmax) والحد الأدنى (С ssmin) لتركيزات التوازن.

حجم توزيع الدواء (Vd - حجم التوزيع)يميز درجة امتصاص الأنسجة له ​​من بلازما الدم (المصل). الخامس د (الخامس د = D/C 0) -الحجم الشرطي للسائل الذي يجب أن تذوب فيه جرعة الدواء الكاملة التي تدخل الجسم (D) للحصول على تركيز مساوٍ للتركيز الأولي الظاهر في مصل الدم (C0).

إجمالي تصفية الدواء (Cl t)يميز سرعة "تطهير" الدواء من الجسم.

أين سل –الخلوص الأرضي العام د - جرعة الدواء المعطى؛ الجامعة الأمريكية بالقاهرةالمنطقة الواقعة تحت منحنى الحركية الدوائية، ويتم التمييز بين التصفية الكلوية (Cl r) والخارجية (Cl er)، والتي تعكس إفراز الدواء، على التوالي، من خلال البول وطرق أخرى (الصفراء في المقام الأول). إجمالي التصفية هو مجموع التصفية الكلوية والخارجية.

المساحة تحت منحنى التركيز-الزمن (AUC - المساحة تحت المنحنى)-مساحة الشكل التي يحدها منحنى الحركية الدوائية ومحاور الإحداثيات (AUC = C 0 /K el). ترتبط القيمة (AUC) بمعلمات الحركية الدوائية الأخرى - حجم التوزيع، والتصفية الإجمالية. إذا كانت حركية الدواء في الجسم خطية، فإن قيمة المساحة تحت المنحنى تتناسب مع الكمية الإجمالية (الجرعة) للدواء الذي يدخل الدورة الدموية الجهازية. غالبًا ما يتم تحديد المساحة الواقعة أسفل جزء من المنحنى (من صفر إلى وقت ما t)؛ تتم الإشارة إلى هذه المعلمة بواسطة AUC t، على سبيل المثال، المنطقة الواقعة تحت المنحنى من 0 إلى 8 ساعات هي AUC 8.

التوافر البيولوجي المطلق (و) -جزء جرعة الدواء (%) الذي وصل إلى مجرى الدم الجهازي بعد تناوله خارج الأوعية الدموية يساوي نسبة المساحة تحت المنحنى بعد تناوله بالطريقة المدروسة (عن طريق الفم، في العضلات، وما إلى ذلك) إلى المساحة تحت المنحنى بعد تناوله عن طريق الوريد. يتم تحديد التوافر الحيوي النسبي لمقارنة التوافر الحيوي لشكلين من الجرعات للإعطاء خارج الأوعية الدموية. وهي تساوي النسبة (AUC'/AUC)(D/D') بعد إدخال النموذجين المقارنين. التوافر الحيوي الإجمالي هو جزء من جرعة الدواء التي يتم تناولها عن طريق الفم والتي تصل إلى الدورة الدموية الجهازية دون تغيير وفي شكل مستقلبات تتشكل أثناء الامتصاص نتيجة لما يسمى استقلاب المرور الأول، أو "تأثير التمرير الأول".

التكافؤ الحيوي(التوافر الحيوي المقارن) هو نسبة كمية الدواء التي تدخل الدم عند تناوله بأشكال جرعات مختلفة (أو أدوية من شركات مختلفة). إذا أظهرت الأدوية توافرًا حيويًا مشابهًا، فإنها تعتبر متكافئة حيويًا.

مص -عملية دخول الدواء إلى مجرى الدم من موقع الإعطاء. هناك أربع آليات لامتصاص الدواء أثناء الإعطاء المعوي (الشكل 2):

Ø الانتشار السلبي.

Ø النقل النشط.

Ø الترشيح من خلال المسام.

Ø كثرة الكريات

يتم تحديد مرور معظم الأدوية عبر الغشاء المخاطي للجهاز الهضمي من خلال ذوبانها في الدهون وتأينها. عند تناول الأدوية عن طريق الفم، يختلف معدل امتصاصها في أجزاء مختلفة من الجهاز الهضمي.

س - جزيء الدواء

بعد المرور عبر جدار المعدة و/أو الأمعاء، يدخل الدواء إلى الكبد. تخضع بعض الأدوية لتغيرات كبيرة تحت تأثير إنزيمات الكبد ("تأثير المرور الأول"). لهذا السبب، وليس بسبب سوء الامتصاص، من أجل تحقيق تأثير كافٍ، يجب أن تكون جرعات بعض الأدوية (بروبرانولول، كلوربرومازين، المواد الأفيونية) عند تناولها عن طريق الفم أكبر بكثير من جرعاتها عن طريق الوريد. يسمى التحول الحيوي للمادة أثناء مرورها الأولي عبر الكبد أثناء الامتصاص باستقلاب المرور الأول. تعتمد شدة عملية التمثيل الغذائي للمرور الأول على سرعة تدفق الدم في الكبد.

تتأثر عملية امتصاص الدواء في المعدة والأمعاء بدرجة الحموضة، والتي تكون في المعدة 1-3، وفي الاثني عشر - 5-6، وفي الأمعاء الدقيقة والغليظة - حوالي 8. ويتم امتصاص الأحماض بسهولة أكبر في المعدة. المعدة والقواعد - في الأمعاء الدقيقة أو الغليظة القولون.

تحت تأثير البيئة الحمضية للمعدة، يمكن تدمير بعض الأدوية، وخاصة البنزيل بنسلين.

تتأثر الأدوية أيضًا بإنزيمات الجهاز الهضمي القادرة على تعطيل البروتينات والببتيدات (ACTH، فازوبريسين، الأنسولين، وما إلى ذلك)، وكذلك بعض المواد الأخرى (البروجستيرون، التستوستيرون، الألدوستيرون). يمكن للأملاح الصفراوية بدورها أن تسرع امتصاص الأدوية أو تبطئها عندما تتشكل مركبات غير قابلة للذوبان.

يتأثر امتصاص الأدوية أيضًا بحركة الجهاز الهضمي، وحجم الطعام وتكوينه، وكمية السوائل المأخوذة، والفاصل الزمني بين الوجبات وتناول الأدوية. وبالتالي فإن الحليب يتداخل مع امتصاص التتراسيكلين والأمبيسلين والأموكسيسيلين. وينبغي أيضًا أن يؤخذ في الاعتبار التأثير المحفز للطعام على إفراز عصير المعدة وحمض الهيدروكلوريك.

بالنسبة لنقل المواد إلى الجهاز الهضمي، فإن المساحة السطحية الكبيرة للأمعاء وتأثير تدفق الدم المستمر في الغشاء المخاطي على تدرجات التركيز بين تجويف الأمعاء والدم لهما أهمية خاصة. عن طريق الانتشار والتناضح، وخاصة الماء، يتم نقل C1¯، وكذلك مواد مثل حمض الاسكوربيك والبيريدوكسين والريبوفلافين من خلال الغشاء المخاطي في الأمعاء. نظرًا لأن أغشية الخلايا تحتوي على كميات كبيرة من الدهون، فيجب أن تكون المواد قابلة للذوبان في الدهون إلى حد ما حتى تنتشر عبر الغشاء. وفقًا لنظرية الانتشار غير الأيوني، يتم نقل الأملاح غير المنفصلة للأحماض الضعيفة أو القواعد الضعيفة عبر هذا الطريق. ويجب أن يؤخذ ذلك بعين الاعتبار عند وصف الأدوية التي يتم امتصاص معظمها عن طريق الانتشار. لنقل أي مادة وفقًا لمعادلة هندرسون-هاسيلباخ، فإن pKa لهذه المادة ودرجة الحموضة في تجويف الأمعاء لهما أهمية خاصة:

[А¯], [ВН + ] – التركيزات المولية للأيونات المتأينة،

[HA]، [B] - الأشكال غير المتأينة من الحمض HA والقاعدة B؛

الرقم الهيدروجيني – مؤشر الحمض القاعدي للبيئة.

pKa هو لوغاريتم ثابت تفكك المركب، ويساوي كميًا قيمة الرقم الهيدروجيني التي ينفصل عندها المركب الذي تم تحليله بمقدار النصف.

يتبين من المعادلة أنه مع زيادة الرقم الهيدروجيني للوسط، يزداد تفكك الأحماض، ويقل تفكك القواعد.

وهكذا تتنوع العوامل التي تؤثر على عمليات امتصاص الأدوية: قابلية ذوبان المادة في الدهون، ودرجة تأين الجزيء (كلما كان الجزيء المتأين أصغر، كان امتصاصه أفضل)، وحركية الأمعاء، وطبيعة وكمية الجزيء. كتلة الغذاء، ملامح تدفق الدم الإقليمي، حالة النسيج الضام، الحالة التجميعية للمواد، مزيج من الأدوية.

الفصل 4. الحرائك الدوائية السريرية

الفصل 4. الحرائك الدوائية السريرية

من المستحيل الإجابة على سؤال حول كيفية عمل الدواء على جسم الإنسان دون معلومات حول كيفية امتصاص الجسم لهذا الدواء، وتوزيعه في الأعضاء والأنسجة، ثم تدميره وإفرازه. تعتمد شدة ومدة تأثير الدواء على كل من هذه العمليات، بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يكون تراكمه المفرط هو سبب ADR.

هناك علاقة واضحة بين تركيز الدواء في الدم وأنسجة الجسم الأخرى وتأثيره. بالنسبة لمعظم الأدوية، ما يسمى التركيز العلاجيحيث يكون للدواء تأثير علاجي مثالي. في منتصف القرن العشرين. وأصبح من الممكن قياس تركيزات الأدوية في دم المريض. يتيح لك ذلك اختيار الجرعة الفردية المثالية وتجنب التأثيرات غير المرغوب فيها (السامة) المرتبطة بالتراكم المفرط للدواء في الجسم.

تتم دراسة العمليات التي تحدث مع الدواء في جسم المريض الحرائك الدوائية السريرية(من اليونانية فارماكون- مادة طبية و كينين- الحركة) هو قسم من علم الصيدلة السريرية يدرس طرق الدخول والتحول الحيوي والتواصل مع بروتينات البلازما وأنسجة الجسم الأخرى وتوزيع الأدوية وإفرازها.

4.1. المعلمات الدوائية الرئيسية

من المستحيل عادة قياس تركيز الدواء مباشرة في أنسجة الأعضاء (على سبيل المثال، دواء مضاد لاضطراب النظم في عضلة القلب أو مدر للبول في أنسجة الكلى). ومع ذلك، بمعرفة تركيز الدواء في الدم، من الممكن التنبؤ بدقة عالية بتركيزه مباشرة في منطقة المستقبل. ولهذا السبب تدرس الحرائك الدوائية السريرية في المقام الأول تركيزات الأدوية في بلازما الدم، على الرغم من أنه في بعض الأحيان يتم تحديد تركيز الأدوية في سوائل الجسم الأخرى.

انخفاض، على سبيل المثال في البول أو البلغم. يمكن تحديد تركيز الأدوية في بلازما الدم باستخدام التحليل اللوني السائل أو الغازي السائل، أو التحليل المناعي الإشعاعي، أو التحليل الإنزيمي الكيميائي أو التحليل الطيفي. بعد إجراء سلسلة من القياسات لتركيز الأدوية في بلازما الدم على فترات زمنية معينة، أصبح من الممكن إنشاء رسم بياني "للتركيز - الزمن"، يسمى منحنى الحرائك الدوائية.

تخضع الأدوية التي تدخل جسم الإنسان إلى استيعاب(تخترق تجويف القناة الهضمية إلى الدم)، ثم تتوزع في جميع أنحاء الجسم، وتدخل مختلف الأعضاء والأنسجة، ويتم تدميرها تحت تأثير الإنزيمات المتخصصة (الاسْتِقْلاب)وتفرز دون تغيير أو في شكل مستقلبات (إفراز).وعلى هذا الأساس، يتم التمييز بين مراحل الامتصاص والتوزيع والإفراز، على الرغم من أن هذه العمليات الثلاث تحدث عادة في وقت واحد تقريبًا: بمجرد دخوله الجسم، يتم استقلاب جزء من الدواء وإفرازه على الفور.

وفي معظم الحالات تتناسب سرعة كل هذه العمليات مع تركيز الدواء، فمثلا كلما زادت جرعة الدواء المأخوذة كلما زاد تركيزه في بلازما الدم بشكل أسرع (الشكل 4-1). يعتمد معدل التمثيل الغذائي والإفراز أيضًا على تركيز الدواء. تخضع لعمليات الامتصاص والتوزيع والإفراز قانون العمل الجماعي,والتي بموجبها يتناسب معدل التفاعل أو العملية الكيميائية مع كتلة المواد المتفاعلة.

أرز. 4-1.أشكال المنحنيات الدوائية عند تناول الدواء عن طريق الفم

الحرائك الدوائية السريرية

تسمى العمليات التي تتناسب سرعتها مع التركيز عمليات الطلب الأول.في هذه الحالة، يتناسب معدل التخلص من الدواء مع تركيزه ويتوافق مع حركية الدرجة الأولى.تخضع معظم الأدوية لقوانين حركية الدرجة الأولى. معدل العمليات (الاستقلاب أو الطرح) ليس ثابتًا مع مرور الوقت، ولكنه يتناسب مع تركيز الدواء، والرسم البياني "التركيز - الوقت" عبارة عن منحنى: كلما زاد تركيز الدواء، زادت سرعة استقلابه وفعاليته. القضاء على الجسم (الشكل 4-2).

أرز. 4-2.منحنى الحركية الدوائية (حركية الدرجة الأولى)

إذا كان الدواء يخضع لقوانين حركية الدرجة الأولى، فعند زيادة جرعته (مرتين على سبيل المثال)، تحدث زيادة متناسبة في تركيز الدواء في البلازما، والفترة الزمنية التي يرتفع فيها التركيز. من المخدرات يتناقص بمقدار النصف (نصف العمر) هي قيمة ثابتة.

إذا كان معدل الطرح لا يعتمد على تركيز الدواء (على سبيل المثال، معدل استقلاب الدواء محدود بكمية الإنزيم المشارك في هذه العملية)، فإن الطرح يحدث وفقًا لـ حركية النظام صفر(حركية التشبع). في هذه الحالة، يكون معدل طرح الدواء ثابتًا، ويكون الرسم البياني "التركيز - الوقت" خطًا مستقيمًا. حركية النظام الصفري هي سمة من سمات الكحول والفينيتوين والأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) بجرعات عالية. نعم الإيثانول

(الكحول) في جسم الإنسان يتحول إلى أسيتالديهيد بمشاركة نازعة الهيدروجين. تحدث هذه العملية وفقًا لحركية الدرجة الأولى. أما إذا تجاوز تركيز الإيثانول في الدم 100 ملغم/لتر، يحدث تشبع الإنزيم ولا يتغير معدل استقلابه مع زيادة تركيزه في الدم. وبالتالي، عند تركيزات عالية من الكحول، يخضع القضاء عليه حركية النظام صفر.

يمثل ترتيب الحركية العلاقة بين معدل الإزالة وتركيز الدواء. في حالة حركية الدرجة الصفرية، يتم إخراج نفس الكمية من الدواء من الجسم على مدار فترات زمنية متساوية (على سبيل المثال، 20 ملجم في الساعة)، وفي حالة حركية الدرجة الأولى، يتم إخراج نفس نسبة الدواء من الجسم ( على سبيل المثال، 20% كل ساعة).

بعد حقنة واحدة من الدواء في الوريد، يزداد تركيزه في الدم بسرعة (خلال بضع ثوان). ثم ينخفض ​​التركيز بسرعة عن طريق إعادة توزيع الدواء في الأنسجة وسوائل الجسم (مرحلة التوزيع)، والتي يتبعها انخفاض أبطأ في التركيز أثناء إفراز الدواء (مرحلة الطرح) (الشكل 4-3).

أرز. 4-3.ديناميات تركيز الدواء في الدم بعد تناوله عن طريق الوريد

لتحليل خصائص الحرائك الدوائية، يتم استخدام نموذج مشروط، حيث يتم تمثيل الكائن الحي كغرفة. يدخل الدواء إلى هذه الغرفة (موزعا بشكل منتظم في كامل حجمه) ومن ثم يتم إزالته تدريجيا وفقا لقوانين الحركية

الطلب الأول. إن مفهوم الكاميرا اعتباطي، حيث لا توجد مساحة محدودة تشريحيًا خلفها. في بعض الحالات، يتم استخدام نماذج متعددة الأجزاء لحسابات الحركية الدوائية. في هذه الحالة، تؤخذ الغرفة المركزية (عادةً الأصغر) على أنها بلازما الدم والأعضاء التي تتمتع بإمدادات دم جيدة (القلب والرئتين والكبد والكلى والغدد الصماء)، وتؤخذ الغرفة الطرفية على أنها أعضاء وأنسجة (عضلات، الجلد والأنسجة الدهنية) مع انخفاض معدل تدفق الدم.

وفي نموذج الغرفة الواحدة، بعد تناول الدواء، يبدأ التخلص منه وفقًا لقوانين حركية الدرجة الأولى. ويحدث انخفاض في تركيز الدواء بنسبة 50% خلال فترات زمنية متساوية تسمى نصف عمر الأدوية في البلازما(ت 1/2) (الشكل 4-4). يعد عمر النصف للدواء من أهم العوامل الرياضية المستخدمة لوصف الحرائك الدوائية وحساب تركيزات الدواء.

أرز. 4-4.نصف الحياة

وقد لوحظت صورة مختلفة قليلا مع التسريب في الوريد لفترات طويلة أو بعد الوصفات الطبية المتكررة للأدوية (سواء عن طريق الوريد أو عن طريق الفم). في هذه الحالة، يزداد تركيز الدواء خطيًا مع التسريب المطول (الشكل 4-5) أو بشكل مفاجئ مع التناول المتكرر (الشكل 4-6). ويزداد تركيز الدواء حتى يتم الوصول إلى التوازن بين تناول الدواء ومعدل التخلص منه. هذه الحالة (دخول الدواء إلى الجسم يساوي إزالته) تسمى التوازن. عند وصف الدواء في شكل منفصل

عند تناول الجرعات، تستمر تقلبات التركيز حتى في حالة الثبات، لكن متوسط ​​التركيز يبقى دون تغيير.

أرز. 4-5.تركيز الدواء في البلازما أثناء التسريب على المدى الطويل

أرز. 4-6.تحقيق التوازن في تركيزات الدواء مع الجرعات المتكررة

ولتحقيق التركيز المتوازن، يلزم وجود وقت يساوي حوالي خمس فترات نصف عمر. يعتمد الوقت اللازم للوصول إلى تركيز التوازن فقط على قيمة T1/2 ولا يعتمد على جرعة الدواء أو تكرار تناوله. عند استخدام جرعات مختلفة من نفس الدواء، يحدث التوازن

يحدث في نفس الوقت، على الرغم من اختلاف تركيزات التوازن.

التركيز المتوازن للدواء له أهمية عملية كبيرة، فهو يضمن ثبات التأثير الدوائي للدواء. بمعرفة قيمة T 1/2، من الممكن ليس فقط حساب وقت بداية حالة التوازن، ولكن أيضًا التنبؤ بانخفاض تركيز الدواء في البلازما بعد التوقف عن تناوله. يمكن التحكم بشكل كبير في الأدوية التي لها نصف عمر قصير (عدة دقائق): بالفعل بعد 10 دقائق من التوقف عن الدوبوتامين أو الليدوكائين، يصبح تركيزها في البلازما ضئيلًا ويتوقف التأثير. من الواضح أنه لا يمكن وصف هذه الأدوية إلا في شكل حقن وريدية مستمرة. الأدوية التي لها نصف عمر طويل (الفينوباربيتال - 85 ساعة، الديجيتوكسين - 150 ساعة، الأميودارون - 700 ساعة) تحتفظ بتأثيراتها حتى بعد عدة أيام من التوقف عن تناولها، والتي ينبغي أخذها في الاعتبار عند وصفها. على وجه الخصوص، بعد التوقف عن الباربيتورات أو البنزوديازيبينات، يستمر انخفاض الانتباه والنعاس لعدة أيام؛ لذلك، خلال هذه الفترة، يجب على المرضى الامتناع عن القيادة وأداء الأعمال التي تتطلب المزيد من الاهتمام.

إذا كان من الضروري، بعد الوصول إلى حالة التوازن، زيادة أو تقليل جرعة الدواء، فإن التوازن ينزعج. ويتغير تركيز الدواء في البلازما (ينقص أو يزيد) حتى يتحقق التوازن مرة أخرى، ولكن عند مستوى تركيز مختلف. ويتطلب الوصول إلى توازن جديد أيضًا وقتًا يساوي خمس فترات نصف عمر الدواء. وبطبيعة الحال، فإن رد الفعل السريع لجسم المريض على زيادة أو نقصان الجرعة لا يمكن تحقيقه إلا مع نصف عمر قصير للدواء (الأدوية الخاضعة للرقابة الجيدة).

في بعض الأحيان قد يتغير تركيز التوازن، حتى لو لم يتم تغيير نظام جرعات الدواء. على وجه الخصوص، عند استخدام الأدوية المضادة للبكتيريا أمينوغليكوزيد، قد يتطور الفشل الكلوي (أثر جانبي للأدوية في هذه المجموعة)، في حين ينخفض ​​​​معدل طرح الأدوية، ويزداد تركيزها في البلازما (كما هو الحال مع التأثير السام). هناك أدوية معروفة تسبب تحريض (زيادة النشاط) أو تثبيط (تثبيط نشاط) إنزيمات الأكسدة الميكروسومية في الكبد. على سبيل المثال، مع استخدام السيميتيدين أو الاريثروميسين (مثبطات السيتوكروم P-450)، يمكن أن يزيد تركيز الثيوفيلين في البلازما بشكل ملحوظ.

يعد مؤشر T1/2 أحد أهم معلمات الحرائك الدوائية. بناءً على قيمة T 1/2، من الممكن حساب وقت بداية حالة التوازن، أو وقت التخلص التام من الدواء، أو التنبؤ بتركيز الدواء في أي وقت (إذا كان الدواء من الدرجة الأولى الحركية).

ومع ذلك، هناك معايير أخرى للحركية الدوائية، والتي سيتم مناقشتها أدناه.

الحد الأقصى للتركيز (Cmax). يكون استخدام الدواء آمنًا فقط عندما تكون قيمة C max ضمن النطاق العلاجي للدواء.

يتزامن وقت ظهور الحد الأقصى للتركيز (Tmax) غالبًا (ولكن ليس دائمًا) مع الحد الأقصى للتأثير الدوائي للدواء بجرعة واحدة.

المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية (AUC) هي قيمة تتناسب مع إجمالي كمية الدواء في الدورة الدموية الجهازية.

متوسط ​​مدة بقاء الدواء في الجسم (MRT).

التوافر الحيوي (F) هو جزء الدواء (النسبة المئوية من الجرعة الإجمالية) الذي يصل إلى الدورة الدموية الجهازية.

عند تناوله عن طريق الوريد، يصل الدواء بأكمله إلى مجرى الدم الجهازي؛ تتم مناقشة التوافر البيولوجي فقط عندما يتم وصف الدواء عن طريق طريق آخر (عن طريق الفم، في العضل، عن طريق المستقيم). يتم تعريف هذه القيمة على أنها نسبة المساحة تحت المنحنى بعد تناوله خارج الأوعية إلى المساحة تحت المنحنى بعد تناوله عن طريق الوريد: F = (المساحة تحت المنحنى عن طريق الفم/المساحة تحت المنحنى عن طريق الوريد)؟ 100%، حيث F هو التوافر البيولوجي، AUC هي المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية.

إجمالي التصفية (C1) هو حجم البلازما أو الدم الذي يتم تطهيره بالكامل من الدواء لكل وحدة زمنية. تعكس هذه المعلمة إزالة الدواء من الجسم ويتم التعبير عنها بالملليلتر في الدقيقة أو باللتر في الساعة.

يمكن التعبير عن الخلوص على النحو التالي: C1 = D/AUC، حيث D هي الجرعة، AUC هي المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية.

يتم التخلص من الأدوية في المقام الأول عن طريق الكلى والكبد، والتصفية الكلية هي في المقام الأول مجموع التصفية الكلوية والكبدية (تشير التصفية الكبدية إلى التصفية الاستقلابية في الكبد وإفراز الدواء في الصفراء). وبالتالي، فإن التصفية الكلوية للسيميتيدين تبلغ حوالي 600 مل / دقيقة، والتمثيل الغذائي - 200 مل / دقيقة، والصفراء - 10 مل / دقيقة، وبالتالي فإن التصفية الإجمالية هي 810 مل / دقيقة. طرق أخرى للتخلص أو التمثيل الغذائي خارج الكبد

ليس للقوائم أهمية عملية كبيرة ولا تؤخذ عادة في الاعتبار عند حساب إجمالي التخليص.

يتم تحديد كمية التصفية بشكل أساسي من خلال الحالة الوظيفية لأجهزة الجسم المهمة، بالإضافة إلى حجم وسرعة تدفق الدم في العضو. على سبيل المثال، فإن تصفية الليدوكائين، الذي يخضع لعمل مكثف من إنزيمات الكبد، تعتمد في المقام الأول على سرعة إيصاله إلى الكبد (على حجم الدم المتدفق إلى الكبد). مع انخفاض تدفق الدم الكبدي بسبب قصور القلب، تنخفض تصفية الليدوكائين. وفي الوقت نفسه، قد تعتمد تصفية الأدوية الأخرى بشكل أساسي على الحالة الوظيفية للإنزيمات الأيضية. مع تلف الكبد، يتم تقليل إزالة العديد من الأدوية بشكل حاد، ويزيد التركيز في الدم.

حجم التوزيع (Vd) هو الحجم الافتراضي لسائل الجسم المطلوب لتوزيع الجرعة الكاملة المعطاة من الدواء بشكل موحد بتركيز مماثل لذلك الموجود في بلازما الدم.

هكذا:

حيث D هي الجرعة، وC o هو التركيز الأولي.

تشير القيم العالية لحجم التوزيع إلى أن الدواء يخترق السوائل والأنسجة البيولوجية قدر الإمكان. إذا كان الدواء مرتبطًا بشكل نشط (على سبيل المثال، بالأنسجة الدهنية)، فقد يكون تركيزه في الدم منخفضًا جدًا، وسيصل حجم التوزيع إلى عدة مئات من اللترات، وهو ما يتجاوز بكثير الحجم الفعلي لجسم الإنسان. ولهذا السبب، يُسمى Vd أيضًا بالحجم الظاهري للتوزيع. بناءً على حجم التوزيع، من الممكن حساب جرعة التحميل المطلوبة لإنشاء تركيز فعال للدواء في الدم (كلما زاد Vd، كلما زادت جرعة التحميل: D = Vd-C).

ويعتمد حجم التوزيع على عوامل كثيرة (الوزن الجزيئي للدواء، والتأين والقطبية، والذوبان في الماء والدهون). كما يؤثر عمر المريض وجنسه وحمله وإجمالي الدهون في الجسم على حجم التوزيع. يتغير حجم التوزيع في بعض الحالات المرضية، وخاصة في أمراض الكبد والكلى والجهاز القلبي الوعائي.

هناك علاقة بين نصف عمر الإزالة وحجم التوزيع والتصفية الكلية، والتي يتم التعبير عنها بالصيغة:

مستوى تركيز التوازنويمكن أيضًا حساب (Css) رياضيًا. تتناسب هذه القيمة بشكل مباشر مع جرعة الدواء [أو بالأحرى منتج الجرعة والتوافر البيولوجي (F) - الكمية الفعلية للدواء الذي يدخل الجسم]، وقيمة T 1/2 -Css وتتناسب عكسيًا مع حجم التوزيع:

حيث t هو الفاصل الزمني.

4.2. السيطرة على تركيزات الدواء في الممارسة السريرية

إن فهم البارامترات الدوائية للدواء يسمح للمرء بالتنبؤ بتركيز الدواء في البلازما في أي وقت، ولكن في بعض الحالات قد تكون الحسابات الناتجة غير دقيقة. على سبيل المثال، لم يتناول المريض الدواء الموصوف له بعناية (الجرعات المفقودة، الأخطاء في الجرعات) أو أن هناك عوامل تؤثر على تركيز الدواء، والتي لا يمكن نمذجة قيمتها رياضيا (الاستخدام المتزامن لعدة أدوية، أمراض مختلفة يمكن أن تغيير المعلمات الدوائية). ولهذا السبب، غالبا ما يكون من الضروري اللجوء إلى الدراسات التجريبية لتركيز الأدوية في الدم.

تنشأ الحاجة إلى البحث التجريبي أيضًا عند إدخال أدوية جديدة أو أشكالها في الممارسة السريرية، وكذلك عند دراسة التكافؤ الحيوي للأدوية من مختلف الشركات المصنعة.

في الممارسة السريرية، يتم استخدام قياس تركيزات الدواء فقط في بعض الحالات.

عندما يرتبط تركيز البلازما بشكل واضح مع التأثير السريري للدواء، ولكن من الصعب تقييم فعاليته سريريا. على سبيل المثال، إذا تم وصف الدواء لمنع المظاهر النادرة للمرض (نوبة الصرع أو عدم انتظام ضربات القلب). في هذه الحالة، من الأفضل تقييم مستوى تركيز الدواء مرة واحدة بدلاً من انتظار التأثير السريري أو فشل العلاج إلى أجل غير مسمى.

لفترة طويلة. في بعض الأحيان قد يكون من الصعب تقييم التأثير السريري بسبب عدم الاتصال الكافي بالمريض.

عندما يكون من الصعب التمييز بين الآثار السريرية وغير المرغوب فيها لنفس الدواء. على سبيل المثال، الديجوكسين الموصوف للوقاية من عدم انتظام ضربات القلب، إذا تم تجاوز التركيز العلاجي، يمكن أن يسبب عدم انتظام ضربات القلب لدى المريض. في هذه الحالة، تعتمد أساليب العلاج الإضافي (سحب الديجوكسين أو زيادة جرعته لتحقيق تأثير أكبر مضاد لاضطراب النظم) بشكل كامل على تركيز الدواء في الدم.

إذا كان للدواء آثار جانبية خطيرة محتملة (أمينوغليكوزيدات، تثبيط الخلايا).

في حالة التسمم والجرعة الزائدة من المخدرات (لتقييم مدى الخطورة واختيار أساليب العلاج).

للاضطرابات المرتبطة بعملية التمثيل الغذائي أو التخلص من الأدوية [الفشل الكلوي الكبدي أو المزمن

(نموذج الإبلاغ الموحد)].

ليست هناك حاجة لدراسة تركيزات الدواء في الحالات التالية:

في الحالات التي يبدو فيها الدواء آمنًا تمامًا وله نطاق علاجي كبير؛

إذا كان من السهل تقييم تأثير الدواء سريريًا؛

إذا كان تأثير الدواء يعتمد قليلاً على التركيز و/أو يستمر لفترة طويلة بعد إزالة الدواء بالكامل من البلازما [الأدوية الهرمونية، بعض الأدوية المستخدمة لعلاج السرطان، أوكسيديز أحادي الأمين (MAO) ومثبطات الأسيتيل كولينستريز]؛

إذا حدث عمل الدواء من خلال تكوين المستقلبات النشطة؛

بالنسبة للأدوية التي يكون تركيزها في الأنسجة أكثر أهمية لعملها (بعض الأدوية المضادة للبكتيريا).

حاليًا، من الممكن تقييم فعالية العلاج بناءً على تركيز الأدوية في البول (الأدوية المضادة للبكتيريا لعلاج التهابات المسالك البولية)، والبلغم، وكذلك تحديد تركيز الأدوية مباشرة في الأنسجة والأعضاء البشرية باستخدام طرق النويدات المشعة. ومع ذلك، فإن هذه الأساليب لدراسة الحرائك الدوائية تستخدم فقط في البحث العلمي ولم يتم إدخالها بعد في الممارسة السريرية.

4.3. العوامل المؤثرة على الامتصاص

توزيع الأدوية والقضاء عليها

وسائل

يعتمد المعدل الإجمالي للامتصاص على البنية المورفولوجية للعضو الذي يتم إعطاء الدواء فيه، وبشكل أساسي على حجم السطح الماص. يحتوي الجهاز الهضمي على أكبر سطح ممتص بفضل الزغابات (حوالي 120 مترًا مربعًا)، والرئتين لها سطح أصغر قليلاً (70-100 مترًا مربعًا). يحتوي الجلد على سطح ماص صغير (في المتوسط ​​1.73 م 2)، بالإضافة إلى ذلك، فإن امتصاص الأدوية عبر الجلد صعب بسبب خصوصيات بنيته التشريحية.

بالنسبة لمعظم الأدوية، يتضمن اختراق منطقة المستقبل المرور عبر عدة حواجز:

الغشاء المخاطي للأمعاء (أو تجويف الفم عندما يؤخذ تحت اللسان)، ظهارة الجلد (للاستخدام الخارجي للدواء)، ظهارة الشعب الهوائية (للاستنشاق)؛

جدار الشعرية 1؛

الحواجز الشعرية المحددة 2:

بين مجرى الدم النظامي وإمدادات الدم إلى الدماغ (حاجز الدم في الدماغ)؛

بين جسم الأم والجنين (المشيمة 3).

تتفاعل بعض الأدوية مع مستقبلاتها على سطح الخلايا، والبعض الآخر يجب أن يعبر غشاء الخلية (الجلوكوكورتيكويدات)، أو الغشاء النووي (الفلوروكينولونات) أو أغشية العضيات الخلوية (الماكروليدات).

تعتبر حالة الجهاز القلبي الوعائي عاملاً حاسماً في توزيع الأدوية. وبالتالي، في حالة الصدمة أو قصور القلب، ينخفض ​​تدفق الدم إلى معظم الأعضاء، مما يؤدي إلى

1 الشعيرات الدموية هي أصغر الأوعية الدموية التي يتم من خلالها عملية التمثيل الغذائي ودخول الأدوية إلى أنسجة وأعضاء الإنسان. تدخل الأدوية إلى الدورة الدموية الجهازية من خلال الشبكة الشعرية للأمعاء، والشعب الهوائية (طريق الاستنشاق)، وتجويف الفم (طريق الإعطاء تحت اللسان)، والجلد (طريق الإعطاء عبر الجلد)، والأنسجة الدهنية تحت الجلد (طريق الإعطاء العضلي). للوصول إلى العضو المستهدف، يجب أن يتغلب الدواء مرة أخرى على جدار الشعيرات الدموية.

2 تتشكل هذه الحواجز من خلال نظام مزدوج من الشعيرات الدموية، على سبيل المثال، يتم توزيع الدم الذي يدخل إلى الدماغ من خلال الشعيرات الدموية، والتي لا يتدفق منها الأكسجين والمواد المغذية مباشرة إلى الخلايا، ولكن يتم امتصاصها في نظام شعري آخر (داخلي).

3- عادة ما ترتبط قدرة الأدوية على اختراق المشيمة بتأثيرات غير مرغوب فيها للأدوية على الجنين.

إلى انخفاض في تصفية الكلى والكبد من المخدرات. ونتيجة لذلك، فإن تركيز الأدوية في بلازما الدم، وخاصة بعد تناوله عن طريق الوريد، سوف يزيد.

الأدوية قادرة على التغلب على أغشية الخلايا دون انتهاك سلامتها باستخدام عدد من الآليات.

الانتشار هو النقل السلبي للأدوية إلى الأنسجة تحت تأثير تدرج التركيز. يتناسب معدل الانتشار دائمًا مع الفرق بين تركيزات الدواء خارج الخلية وداخلها ويخضع لقوانين حركية الدرجة الأولى. لا تتطلب عملية الانتشار مدخلات الطاقة. ومع ذلك، فإن الأدوية التي تذوب في الدهون هي وحدها القادرة على التغلب على أغشية الخلايا المكونة من الدهون الكارهة للماء.

يسمح الترشيح للأدوية بدخول الجسم عبر قنوات مائية خاصة في الأغشية الظهارية. فقط بعض الأدوية القابلة للذوبان في الماء تدخل الجسم عن طريق الترشيح.

النقل النشط هو حركة بعض الأدوية في الجسم بغض النظر عن تدرج التركيز (وهذا يستخدم طاقة ATP). يمكن أن يحدث النقل النشط بشكل أسرع من الانتشار، ولكنه آلية محتملة للتشبع: حيث تتنافس الجزيئات ذات البنية الكيميائية المماثلة مع بعضها البعض على عدد محدود من جزيئات النقل. باستخدام هذه الآلية، يدخل الجسم فقط الأدوية التي تكون قريبة من التركيب الكيميائي للمواد الطبيعية (مستحضرات الحديد، فلورويوراسيل).

لامتصاص ونقل الأدوية في الجسم، تعد قابلية الذوبان والتركيب الكيميائي والوزن الجزيئي للدواء أمرًا مهمًا. يتم تحديد مرور الدواء عبر غشاء الخلية في المقام الأول من خلال قابليته للذوبان في الدهون. الذوبان في الدهون هو خاصية للجزيء بأكمله ككل، على الرغم من أن تأين جزيء الدواء يمكن أن يقلل من محبته للدهون. تزداد القابلية للذوبان في الماء في وجود مجموعة كحول (-OH)، ومجموعة أميد (-CO-NH 2)، ومجموعة كربوكسيل (-COOH)، تترافق مع جذري الجلوكورونيك وتترافق مع جذري الكبريتات. تزداد قابلية الذوبان في الدهون إذا كان جزيء الدواء يحتوي على حلقة بنزين ونواة ستيرويد ومجموعات هالوجين (-Br، -C1، -F). تتميز قدرة الجزيء على التأين بثابت التأين (Ka)، والذي يتم التعبير عنه باللوغاريتم السلبي (pKa). في محلول pH يساوي pKa، يكون 50% من المادة في حالة متأينة.

قد تكون خصوصيات إفراز الدواء مرتبطة أيضًا بدرجة التأين: يمكن أن يختلف الرقم الهيدروجيني للبول ضمن حدود كبيرة

(من 4.6 إلى 8.2)، فإن إعادة امتصاص الأدوية من البول الأولي 1 يعتمد إلى حد كبير على درجة الحموضة. على وجه الخصوص، يصبح حمض أسيتيل الساليسيليك أكثر تأينًا عند درجة حموضة البول القلوية وفي هذه الحالة لا يعاد امتصاصه تقريبًا. يستخدم هذا الظرف في علاج جرعة زائدة من الساليسيلات: في هذه الحالة، توصف الأدوية التي تزيد من درجة الحموضة في البول، مما يساهم في إطلاق الساليسيلات بشكل أسرع.

بعض الأدوية (مثل الديجوكسين والكلورامفينيكول) لا تحتوي على مجموعات قابلة للتأين على الإطلاق، ولا يعتمد نقلها على الرقم الهيدروجيني للبيئة؛ والبعض الآخر (هيبارين الصوديوم) له بنية كيميائية ذات تأين واضح لدرجة أنها تظل متأينة عند درجة حرارة تقريبية تقريبًا. أي قيمة الرقم الهيدروجيني. يمكن لبعض الحالات المرضية أن تغير البيئة الداخلية للجسم، على سبيل المثال، تكون البيئة في تجاويف الخراج حمضية، مما يمكن أن يؤثر على فعالية الأدوية المضادة للبكتيريا ذات المحبة المائية العالية.

4.4. طرق إدارة الأدوية

تنعكس الرغبة في التأثير على معايير حركية الدواء في تنوع طرق إعطاء الدواء. باستخدام طرق مختلفة للإدارة، يمكنك:

توفير معدلات مختلفة لتطور التأثير ومدته المختلفة لنفس الدواء؛

زيادة كبيرة في تركيز الأدوية في العضو المستهدف (على سبيل المثال، عند استخدام موسعات الشعب الهوائية عن طريق الاستنشاق)؛

زيادة التركيز الجهازي للأدوية عند تناولها عن طريق الوريد أو عن طريق المستقيم مقارنة بالإعطاء عن طريق الفم (بالنسبة للأدوية ذات تأثير المرور الأول عبر الكبد)؛

تقليل شدة ردود الفعل السلبية (الاستخدام الخارجي للجلوكوكورتيكويدات، وإعطاء الحقن للأدوية التي تهيج الغشاء المخاطي في المعدة).

1 في الوحدة الهيكلية للكلية - النيفرون - تتشكل في البداية كمية كبيرة مما يسمى بالبول الأولي (ما يصل إلى 150 لترًا في اليوم)، ويكون تركيبه (باستثناء البروتينات) قريبًا من تكوين البول الأولي. بلازما الدم. يخضع معظم هذا السائل مع المواد المذابة فيه لامتصاص عكسي (إعادة امتصاص) في الأنابيب الكلوية.

الإدارة المعوية للأدوية.يشمل الطريق المعوي لإعطاء الدواء تناوله عن طريق الفم، وطرق تناوله عن طريق الشدق والمستقيم. وفي الوقت نفسه، يعتمد حجم ومعدل امتصاص الأدوية من الجهاز الهضمي، من ناحية، على الخواص الفيزيائية والكيميائية للأدوية (الذوبان في الماء والدهون، ثابت التفكك، الوزن الجزيئي)، وخصائص شكل الجرعة. (الأدوية بطيئة الإطلاق)، ومن ناحية أخرى، على الحالة الوظيفية للجهاز الهضمي (درجة الحموضة ووجود الإنزيمات الهاضمة في تجويف الأمعاء، وسرعة حركة الطعام، وتدفق الدم في جدار الأمعاء). بالإضافة إلى ذلك، تتميز بعض الأدوية بعملية التمثيل الغذائي في جدار الأمعاء أو تحت تأثير البكتيريا المعوية. يمكن لبعض الأدوية، عند تناولها في وقت واحد، أن تتفاعل مع بعضها البعض في الجهاز الهضمي (تثبيط دواء واحد بواسطة دواء آخر أو التنافس على الامتصاص).

تناول الأدوية عن طريق الفم.تتمثل مزايا طريقة الإدارة هذه في البساطة والراحة للمريض. عادة، يوصى بتناول الأدوية المضادة للبكتيريا قبل الوجبات (يعتمد امتصاص الكثير منها على الطعام)، وتوصف أدوية سكر الدم قبل أو أثناء الوجبات، وتوصف الأدوية التي تهيج الغشاء المخاطي في المعدة (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) بعد الوجبات.

أضرار تناول الأدوية عن طريق الفم:

يعتمد امتصاص العديد من الأدوية على تناول الطعام، والحالة الوظيفية للجهاز الهضمي والعديد من العوامل الأخرى التي يصعب أخذها بعين الاعتبار في الممارسة العملية؛

ليست كل الأدوية قادرة على الامتصاص بشكل جيد من الجهاز الهضمي.

يتم تدمير بعض الأدوية (مستحضرات الأنسولين، وأدوية البنسلين المضادة للبكتيريا) في المعدة؛

بعض الأدوية لها آثار غير مرغوب فيها على الجهاز الهضمي - تسبب تقرح (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، الدوكسيسيكلين، كلوريد البوتاسيوم) أو تؤثر سلبا على حركية المعدة والأمعاء (بعض مضادات الحموضة)؛

وأخيرا، لا ينبغي إعطاء الأدوية عن طريق الفم للمرضى فاقد الوعي والمرضى الذين يعانون من اضطرابات البلع.

على امتصاص (امتصاص) الأدويةعند تناوله عن طريق الفم، تؤثر العوامل التالية.

حركية الجهاز الهضمي،والتي تعتمد عليها مدة بقاء الدواء في أقسامه المختلفة. وبالتالي، في المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي، تتباطأ حركة المعدة، ويحدث إفراغها في وقت متأخر عن المعتاد. ونتيجة لذلك، عند تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لدى هؤلاء المرضى، ينخفض ​​الامتصاص، وتتأخر تأثيرات مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

يمكن التغلب على هذه المشكلة إذا تم وصف دواء يزيد من حركية المعدة - ميتوكلوبراميد - بالتزامن مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

الحموضة في المعدةيمكن أن تختلف على نطاق واسع إلى حد ما، مما يؤثر على امتصاص الأدوية. على سبيل المثال، القواعد العضوية الضعيفة (الإريثروميسين، الكينيدين، الثيوفيلين) في البيئة الحمضية تخضع للتأين، مما يمنع امتصاصها. من الأفضل تناول هذه الأدوية على معدة فارغة و/أو غسلها بمحلول قلوي قليلاً.

في المرضى الذين يعانون من ارتفاع حموضة عصير المعدة، يتباطأ إفراغ المعدة، مما يؤثر أيضا على امتصاص الأدوية. في هذه الحالة، قبل تناول الأدوية، يمكنك وصف المواد التي تحييد الحموضة الزائدة (الحليب والمياه المعدنية). في حالة مضاد الحموضة (الحموضة المنخفضة)، يحدث إفراغ المعدة بسرعة وتدخل الأدوية إلى الأمعاء الدقيقة بشكل أسرع.

الانزيمات الموجودة في تجويف الأمعاء.تحتوي الأمعاء على عدد كبير من الإنزيمات ذات النشاط التحلل الدهني والبروتيني العالي. يتم تعطيل عدد من الأدوية ذات الطبيعة البروتينية والبولي ببتيد والأدوية الهرمونية (ديزموبريسين والكورتيكوتروبين والأنسولين والبروجستيرون والتستوستيرون) بشكل كامل تقريبًا في ظل هذه الظروف. تعمل المكونات الصفراوية على تعزيز انحلال الأدوية المحبة للدهون وأيضًا إذابة أغلفة الأقراص والكبسولات المغلفة معويًا.

طعام.مع تناول الطعام والأدوية في وقت واحد، قد يتباطأ أو يتسارع امتصاص الأدوية. على سبيل المثال، يقلل البيض من امتصاص الحديد؛ يعمل الحليب الغني بأيونات الكالسيوم على تعطيل نشاط التتراسيكلين والفلوروكينولونات، مما يشكل مجمعات مخلبية مع جزيئاتها. يتم تقليل امتصاص الإيزونيازيد والليفودوبا والإريثروميسين بغض النظر عن طبيعة الطعام. عندما يتم تناول البنسلين الاصطناعي بعد الوجبات، فإن امتصاصه يتباطأ، في حين أن امتصاص البروبرانولول والميتوبرولول والهيدرالازين، على العكس من ذلك، يتسارع (لكن الامتصاص والتوافر البيولوجي يظلان كما هو). يزداد امتصاص الجريزوفولفين عدة مرات عند تناول الأطعمة الدهنية.

يمكن لبعض الأدوية، خاصة مع الاستخدام طويل الأمد، أن تتداخل مع امتصاص عدد من المكونات الغذائية وتسبب في النهاية حالات مرضية مختلفة. وبالتالي، فإن وسائل منع الحمل الهرمونية عن طريق الفم تتداخل مع امتصاص حمض الفوليك والأسكوربيك، والريبوفلافين، ومضادات التخثر غير المباشرة تثبط

امتصاص فيتامين ك، والمسهلات، وامتصاص الفيتامينات التي تذوب في الدهون، وما إلى ذلك.

شكل جرعات.تعتمد سرعة واكتمال امتصاص الدواء في الجهاز الهضمي أيضًا على شكل الجرعة. من الأفضل امتصاص المحاليل، تليها المعلقات، والكبسولات، والأقراص العادية، والأقراص المغلفة، وأخيرًا أشكال الجرعات ذات الإطلاق المستدام. يتم امتصاص الدواء بأي شكل من الأشكال بشكل أفضل إذا تم تناوله بعد 2-3 ساعات من تناول الوجبة وغسله بـ 200-250 مل من الماء.

في بعض الأحيان يتم وصف الأدوية عن طريق الفم والتي لا يتم امتصاصها تقريبًا في الجهاز الهضمي (المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد والأدوية المضادة للديدان). وهذا يجعل من الممكن علاج بعض الأمراض المعوية مع تجنب التأثيرات الجهازية غير المرغوب فيها للأدوية.

إدارة المخدرات الشدق.يتم إمداد الغشاء المخاطي للفم بالدم بشكل فعال، وعندما يتم استخدام الأدوية شدقًا (أو تحت اللسان)، يبدأ تأثير الدواء بسرعة. مع هذا المسار من الإدارة، لا يتفاعل الدواء مع عصير المعدة، ولا يعتمد معدل الامتصاص على تناول الطعام أو الإدارة المتزامنة لأدوية أخرى، بالإضافة إلى ذلك، فإن الأدوية الممتصة في تجويف الفم لا تخضع لعملية التمثيل الغذائي لأول مرة. 1 .

نطاق الأدوية المُستخدمة عن طريق الشدق صغير، ويشمل النتروجليسرين وإيزوسوربيد ثنائي النترات (للذبحة الصدرية)، والنيفيديبين، والكابتوبريل والكلونيدين (لأزمة ارتفاع ضغط الدم)، والإرغوتامين (للصداع النصفي). من الممكن أن ينقطع تأثير الدواء في أي وقت.

إدارة المخدرات عن طريق المستقيم.يدخل الدم من الأجزاء السفلية من المستقيم أيضًا إلى الدورة الدموية الجهازية، متجاوزًا الكبد. يتم استخدام طريقة الإعطاء هذه للأدوية ذات التمثيل الغذائي العالي. بالإضافة إلى ذلك، يتم وصف بعض الأدوية التي تهيج الغشاء المخاطي في المعدة (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) عن طريق المستقيم. يتم استخدام الأدوية عن طريق المستقيم للقيء ودوار البحر وعند الرضع. عادة ما تكون جرعات الأدوية المستخدمة عن طريق المستقيم مساوية (أو أعلى قليلاً من) جرعات تناولها عن طريق الفم. توصف الأدوية أيضًا عن طريق المستقيم للعلاج المحلي (لأمراض المستقيم).

1 يتم جمع الدم المتدفق من المعدة والأمعاء (باستثناء المستقيم) في الوريد البابي، ونتيجة لذلك يمر الحجم الكامل للأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم في البداية عبر الكبد، حيث يمكن أن يمر بالمرور الأول (قبل دخول الجهاز الجهازي). الدورة الدموية) التمثيل الغذائي. ولهذا السبب، لا ينبغي تناول الأدوية ذات التمثيل الغذائي السائد في الكبد عن طريق الفم. من الغشاء المخاطي للفم، يدخل الدم، متجاوزًا الكبد، مباشرة إلى الدورة الدموية الجهازية (من خلال الوريد الأجوف العلوي).

تشمل عيوب طريقة الإعطاء هذه جوانب نفسية غير سارة للمريض، بالإضافة إلى أن الامتصاص قد يتباطأ إذا كان المستقيم يحتوي على براز.

إدارة المخدرات بالحقن.يشمل المسار الوريدي لإدارة الدواء إعطاء الأدوية داخل الأوعية الدموية أو العضلية أو تحت الجلد ، بالإضافة إلى الاستنشاق والإعطاء داخل الرغامى والتطبيق المحلي للأدوية والأنظمة عبر الجلد.

داخل الأوعية الدموية(عادة عن طريق الوريد) إدارة المخدراتيضمن الدخول السريع للأدوية إلى الدم، والإنشاء السريع لتركيز نظامي عالي والقدرة على التحكم فيه. بهذه الطريقة، من الممكن وصف الأدوية التي يتم تدميرها في الجهاز الهضمي (البنسلين والأنسولين)، أو تهيج الجهاز الهضمي أو لا يتم امتصاصها فيه (المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد). يتم إعطاء معظم الأدوية داخل الأوعية لعلاج الحالات الطارئة. تشمل عيوب طريقة الإعطاء هذه الصعوبات التقنية في الوصول إلى الأوعية الدموية، وخطر العدوى في موقع الحقن، والزيادة السريعة في تركيز الدواء، وتجلط الأوردة في موقع حقن الدواء (الإريثروميسين) والألم (كلوريد البوتاسيوم).

يتم إعطاء الأدوية ذات فترة الإزالة الطويلة في مجرى (بلعة)، مع نصف عمر قصير (يدوكائين، أوكسيتوسين) - في شكل دفعات طويلة. يمكن لبعض الأدوية أن يتم امتصاصها على جدران أنظمة نقل الدم (الأنسولين).

الإدارة العضلية.عند تناوله في العضل، يستغرق امتصاص الدواء في الدم حوالي 10-30 دقيقة. هذا الطريق لإدارة الدواء ليس له مزايا أساسية. يجب أن تتذكر خطر حدوث مضاعفات محلية (خراجات)، خاصة عند استخدام المحاليل الدوائية المركزة.

تحت الجلديتم إعطاء الأنسولين وهيبارين الصوديوم. بعد التدريب المناسب، يمكن للمريض إدارة الحقن بشكل مستقل. يؤدي تكرار حقن الأنسولين إلى ضمور الأنسجة الدهنية في مكان الحقن، مما يؤثر على معدل امتصاص الدواء.

استنشاقوصف الأدوية لعلاج أمراض الرئتين والشعب الهوائية. يضمن طريق الاستنشاق بداية سريعة لعمل هذه الأدوية وتركيزها العالي في منطقة المستقبل. لا يتجاوز التوافر البيولوجي لمعظم الأدوية بهذه الطريقة من الإدارة 15-40٪ (بسبب امتصاص الأدوية في تجويف الفم ومن الغشاء المخاطي للقصبات الهوائية الكبيرة). هذا الظرف يجعل من الممكن إضعاف التأثيرات الجهازية غير المرغوب فيها لموسعات القصبات الهوائية والسكريات القشرية.

القصبة الهوائيةتوصف الأدوية في ممارسة العناية المركزة. يمكن إعطاء عدد من الأدوية (الإبينفرين والأتروبين والنالوكسون) لمريض يعاني من حالة حرجة من خلال أنبوب داخل الرغامى دون انتظار إنشاء إمكانية الوصول إلى الأوعية الدموية. يتم امتصاص هذه الأدوية بشكل جيد وبسرعة كبيرة في القصبة الهوائية، والإعطاء داخل الرغامى ليس أقل شأنا من حيث سرعة تطور التأثير للإعطاء عن طريق الوريد.

بالإضافة إلى طرق الإدارة المذكورة أعلاه، يتم وصف الأدوية في بعض الأحيان محليا(في علاج أمراض الجلد والعين والأمراض النسائية). يتم إنتاج بعض الأدوية (النترات، أدوية علاج دوار البحر، الهرمونات الجنسية) على شكل لصقات بطيئة الإطلاق. عبر الجلدالافراج عن المادة الفعالة.

4.5. توزيع الأدوية

في الكائنات الحية

تدور الأدوية في بلازما الدم جزئيًا في شكل حر وترتبط جزئيًا بنقل البروتينات 1 . في هذه الحالة، فقط الجزء غير المرتبط بالبروتينات يكون نشطًا دوائيًا. تكون الكسور الحرة والمقيدة في حالة توازن: تتحرك جزيئات الدواء بسرعة (T 1/2 من رابطة الدواء مع جزيء الألبومين حوالي 20 مللي ثانية) من جزء إلى آخر.

بروتين بلازما الدم الرئيسي الذي يربط الأدوية (بشكل أساسي بخصائص الأحماض) هو زلال.لديها شحنة سلبية. يوجد الكثير من الألبومين في البلازما لدرجة أن التشبع الكامل لجميع جزيئات الألبومين بأي دواء نادر جدًا. على سبيل المثال، لتشبع جميع روابط البروتين مع فينوكسي ميثيل بنسلين، يجب إعطاء هذا الدواء بجرعات عالية للغاية - 50-100 مليون وحدة / يوم 2. قد يكون تشبع الرابطة بالألبومين ذا صلة عند استخدام عقار كلوفيبرات® وديسوبيراميد®.

بالإضافة إلى الألبومين، فهي مسؤولة عن الاتصال بالمخدرات البروتينات الدهنيةو 1- بروتين سكري حمضي(الأدوية التي لها خصائص القواعد المرتبطة بهذه الناقلات). يزداد تركيز البروتين السكري تحت الضغط، واحتشاء عضلة القلب وبعض الأمراض الأخرى. ترتبط بعض الأدوية بسطح خلايا الدم الحمراء وخلايا الدم الأخرى (كينيدين، أمينازين).

1 تقوم بروتينات نقل البلازما بنقل الكورتيزون والديجوكسين والحديد والنحاس والعديد من المواد الأخرى.

2- الجرعة القياسية من الفينوكسي ميثيل بنسلين لعلاج الالتهابات الشديدة لا تتجاوز 12 مليون وحدة.

يمكن لجميع البروتينات تقريبًا، وكذلك خلايا الدم، أن تؤدي وظيفة الروابط. نطاق مكونات الارتباط في الأنسجة أكبر. يمكن أن ترتبط الأدوية ببروتين واحد أو أكثر. على سبيل المثال، يرتبط التتراسيكلين بنسبة 14% بالألبومين، و38% بالبروتينات الدهنية المختلفة، و8% ببروتينات المصل الأخرى. عادة، عندما نتحدث عن ارتباط الدواء ببروتينات البلازما، فإننا نعني الارتباط الكلي لمادة معينة بالبروتينات وأجزاء المصل الأخرى.

هناك أيضًا عدد من هياكل الأنسجة التي تربط بشكل فعال بعض المواد الكيميائية. على سبيل المثال، تتراكم في أنسجة الغدة الدرقية مركبات اليود والنحاس، وتتراكم في أنسجة العظام التتراسيكلين، وما إلى ذلك.

في أغلب الأحيان، يعمل البروتين كمخزن ويشارك في تنظيم التوازن بين الدواء المرتبط وشكله النشط. يتم استبدال كل جزيء من الدواء النشط الذي يتم إزالته من الدورة الدموية (الاتصال بالمستقبل، والإفراز من الجسم) بتفكك مركب البروتين التالي. ومع ذلك، إذا كانت ألفة الدواء لبروتينات الأنسجة والدهون أعلى من بروتينات البلازما، فإن تركيزه في البلازما منخفض وفي الأنسجة مرتفع. على وجه الخصوص، تتراكم بعض الأدوية المضادة للبكتيريا في الأنسجة بتركيزات أعلى (5-10 مرات أو أكثر) من البلازما (الماكروليدات، الفلوروكينولونات). العديد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (ديكلوفيناك، فينيل بوتازون) لديها درجة عالية من الانجذاب لبروتينات السائل الزليلي، وبعد 12 ساعة من تناولها تكون غائبة عمليًا في بلازما الدم، ويظل تركيزها في الأنسجة المفصلية عند مستوى عالٍ.

قد يتغير ارتباط الأدوية ببروتينات الدم مع اختلال وظائف الكلى، وفشل الكبد، وبعض أشكال فقر الدم، وانخفاض تركيز الألبومين في البلازما.

4.6. استقلاب الأدوية

يمكن أن تتعرض الأدوية، كغيرها من المواد الأجنبية، بغض النظر عن بنيتها الإستقلاب.الغرض البيولوجي من هذه العملية هو إنشاء ركيزة مناسبة للاستخدام اللاحق (كمادة طاقة أو مادة بلاستيكية)، أو تسريع إفراز هذه المواد من الجسم.

يحدث التحول الحيوي تحت تأثير العديد من أنظمة الإنزيمات المترجمة في الفضاء بين الخلايا وداخل الخلايا. هذه العمليات هي الأكثر نشاطا

في الكبد وجدار الأمعاء وبلازما الدم وفي منطقة المستقبلات (على سبيل المثال، إزالة الناقل الزائد من الشق التشابكي).

تنقسم جميع العمليات الأيضية في جسم الإنسان إلى مرحلتين. تفاعلات المرحلة الأولى من التحول الحيوي للدواء عادة ما تكون تفاعلات غير اصطناعية، وتفاعلات المرحلة الثانية تكون اصطناعية.

المرحلة الأولى من التمثيل الغذائييشمل تغيير بنية الدواء من خلال أكسدته أو اختزاله أو تحلله المائي. يخضع الإيثانول (المؤكسد إلى أسيتالديهيد)، الليدوكائين (المتحلل إلى أحادي إيثيل جليسيلكسيديد وجليسيلكسيوليد) ومعظم الأدوية الأخرى للمرحلة الأولى من عملية التمثيل الغذائي. تنقسم تفاعلات الأكسدة أثناء المرحلة الأولى من عملية التمثيل الغذائي إلى تفاعلات يتم تحفيزها بواسطة إنزيمات الشبكة الإندوبلازمية (الإنزيمات الميكروسومية)،والتفاعلات المحفزة بواسطة إنزيمات موجودة في مكان آخر (غير مجهرية).

المرحلة الثانية من التمثيل الغذائييشمل ربط جزيئات الدواء - الكبريتات، الجلوكورونيدات، المثيلة أو الأستيل. تخضع بعض الأدوية للمرحلة الثانية من عملية التمثيل الغذائي على الفور، بينما تخضع أدوية أخرى لأول مرة لتفاعلات المرحلة الأولى. تكون المنتجات النهائية لتفاعلات المرحلة الثانية قابلة للذوبان بشكل أفضل في الماء وبالتالي يسهل إزالتها من الجسم.

منتجات تفاعلات المرحلة الأولى لها أنشطة مختلفة: في أغلب الأحيان، ليس لدى مستقلبات الدواء نشاط دوائي أو يتم تقليل نشاطها مقارنة بالمادة الأصلية. ومع ذلك، في بعض الحالات، يمكن أن تظل المستقلبات نشطة أو حتى تتجاوز نشاط الدواء الأصلي: على سبيل المثال، يتحول الكودايين في جسم الإنسان إلى مورفين. يمكن أن تؤدي عمليات التحول الحيوي إلى تكوين مواد سامة (مستقلبات أيزونيازيد، ليدوكائين، ميترونيدازول ونيتروفوران) أو مستقلبات ذات تأثيرات دوائية معاكسة، على سبيل المثال، نواتج أيض ناهضات P2 الأدرينالية غير الانتقائية لها خصائص حاصرات لنفس المستقبلات. في المقابل، لا يُظهر مستقلب الفيناسيتين الباراسيتامول السمية الكلوية المتأصلة للفيناسيتين® وقد حل محله تدريجيًا في الممارسة السريرية.

إذا كان الدواء يحتوي على مستقلبات أكثر نشاطًا، فإنها تحل محل الأدوية السابقة تدريجيًا من الاستخدام. ومن أمثلة الأدوية المعروفة أصلاً باسم مستقلبات الأدوية الأخرى أوكسازيبام، والباراسيتامول، والأمبروكسول. هناك أيضًا أدوية مؤيدة لا توفر في البداية تأثيرات دوائية مفيدة، ولكنها تتحول أثناء عملية التحول الحيوي إلى أدوية فعالة.

نواتج الأيض. على سبيل المثال، يتم تحويل ليفودوبا، الذي يخترق حاجز الدم في الدماغ، في الدماغ البشري إلى الدوبامين المستقلب النشط. بفضل هذا، من الممكن تجنب التأثيرات غير المرغوب فيها للدوبامين التي يتم ملاحظتها عند استخدامه بشكل منهجي. يتم امتصاص بعض العقاقير الأولية بشكل أفضل من الجهاز الهضمي (تالامبيسلين * 3).

يتأثر التحول الحيوي للأدوية في الجسم بالعمر والجنس والنظام الغذائي والأمراض المصاحبة والعوامل البيئية. بما أن استقلاب الدواء يحدث بشكل رئيسي في الكبد، فإن أي اضطراب في حالته الوظيفية يؤثر على الحرائك الدوائية للأدوية. في أمراض الكبد، عادة ما تنخفض تصفية الدواء ويزداد عمر النصف.

استقلاب ما قبل النظام (أو استقلاب المرور الأول).يشير هذا المصطلح إلى عمليات التحول الحيوي قبل دخول الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية. تحدث التفاعلات الأيضية قبل النظامية في تجويف الأمعاء. تتعرض بعض الأدوية إلى إنزيمات غير محددة من العصارة المعوية (فينوكسي ميثيل بنسلين، كلوربرومازين). يحدث التحول الحيوي للميثوتريكسيت والليفودوبا والدوبامين في الأمعاء عن طريق الإنزيمات التي تفرزها النباتات المعوية. في جدار الأمعاء، يتم استقلاب أحاديات الأمين (تيرامين ®) جزئيًا بواسطة أوكسيديز أحادي الأمين، ويتم كبريتات الكلوربرومازين في جدار الأمعاء. تحدث هذه التفاعلات أيضًا في الرئتين (عند تناولها عن طريق الاستنشاق) وفي الكبد (عند تناولها عن طريق الفم).

لدى الكبد قدرة منخفضة على استخلاص (التمثيل الغذائي + الإفراز في الصفراء) الديازيبام، الديجيتوكسين، الأيزونيازيد، الباراسيتامول، الفينوباربيتال، الفينيتوين، البروكيناميد، الثيوفيلين، تولبوتاميد، الوارفارين، الوسيط - حمض أسيتيل الساليسيليك، الكوديين، الكينيدين، العالي - بروبرانولول، المورفين، ليدوكائين، لابيتالول ®، النتروجليسرين، الإرغوتامين. إذا تم تشكيل مواد ذات نشاط دوائي أقل من الدواء الأصلي، نتيجة لعملية التمثيل الغذائي النشط، فإن إعطاء هذا الدواء عن طريق الوريد هو الأفضل. مثال على دواء ذو ​​استقلاب أولي مرتفع هو النتروجليسرين، وهو نشط للغاية عند تناوله تحت اللسان أو عن طريق الوريد، ولكنه يفقد تأثيره تمامًا عند تناوله عن طريق الفم. البروبرانولول له نفس التأثير الدوائي عند تناوله عن طريق الوريد بجرعة 5 ملغ أو عند تناوله عن طريق الفم بجرعة حوالي 100 ملغ. يستثني التمثيل الغذائي المرتفع للمرور الأول تمامًا تناول هيبارين الصوديوم أو مستحضرات الأنسولين.

الأكسدة الميكروسومية.هناك إنزيمان ميكروسومال لهما أهمية كبيرة في تفاعلات التحول الحيوي في المرحلة الأولى: NADP-H-cytochrome C reductase وcytochrome P-450. هناك أكثر من 50 إنزيمًا متماثلًا للسيتوكروم P-450، متشابهة في الخصائص الفيزيائية والكيميائية والتحفيزية. تم العثور على معظم السيتوكروم P-450 في جسم الإنسان في خلايا الكبد. تخضع العديد من الأدوية للتحول الحيوي بمشاركة نظائر الإنزيمات المختلفة للسيتوكروم P-450 (لمزيد من التفاصيل، انظر القرص المضغوط في الجدول 4-1).

قد يتغير نشاط إنزيمات الأكسدة الميكروسومية تحت تأثير بعض الأدوية - محرضات ومثبطات الأكسدة الميكروسومية(انظر القرص المضغوط للحصول على التفاصيل). يجب أن يؤخذ هذا الظرف في الاعتبار عند وصف عدة أدوية في وقت واحد. في بعض الأحيان يحدث تشبع كامل لبعض أنزيم السيتوكروم P-450، مما يؤثر على الحرائك الدوائية للدواء.

السيتوكروم P-450 قادر على التحويل الحيوي لجميع المركبات الكيميائية المعروفة للإنسان تقريبًا وربط الأكسجين الجزيئي. نتيجة لتفاعلات التحول الأحيائي، كقاعدة عامة، يتم تشكيل المستقلبات غير النشطة أو منخفضة النشاط، والتي يتم التخلص منها بسرعة من الجسم.

يعزز التدخين تحريض إنزيمات نظام السيتوكروم P-450، ونتيجة لذلك يتم تسريع استقلاب الأدوية الخاضعة للأكسدة بمشاركة إيزوزيم CYP1A2 (لمزيد من التفاصيل، راجع القرص المضغوط). يستمر تأثير دخان التبغ على نشاط خلايا الكبد لمدة تصل إلى 12 شهرًا بعد التوقف عن التدخين. في النباتيين، يتباطأ التحول الحيوي للأدوية. عند كبار السن والأطفال دون سن 6 أشهر، قد ينخفض ​​أيضًا نشاط الإنزيمات الميكروسومية.

مع وجود نسبة عالية من البروتين في الغذاء والنشاط البدني المكثف، يتم تسريع عملية التمثيل الغذائي.

4.7. إزالة المخدرات

من الكائن الحي

تفرز الأدوية من الجسم دون تغيير وفي شكل مستقلبات. تفرز معظم الأدوية من الجسم عن طريق الكلى، وبدرجة أقل عن طريق الرئتين، وكذلك عن طريق حليب الثدي والغدد العرقية والكبد (يتم إخراج الكلورامفينيكول والمورفين والريفامبيسين والتتراسيكلين في الصفراء) والغدد اللعابية.

يحدث إفراز الدواء عن طريق الكلى من خلال الآليات التالية.

الترشيح الكبيبي (في كبيبات النيفرون 1، يتم تصفية حوالي 120 مل من السائل الذي يحتوي على الأيونات والمنتجات الأيضية والأدوية كل دقيقة). تتم إزالة الديجوكسين والجنتاميسين والبروكيناميد والميثوتريكسيت بشكل رئيسي من الجسم عن طريق الترشيح الكبيبي. يتم تحديد معدل الترشيح الكبيبي (GFR) عن طريق تصفية الكرياتينين. إن إزالة الأدوية التي تفرز من الجسم فقط عن طريق الترشيح الكبيبي تساوي منتج GFR من خلال جزء الدواء الموجود في البلازما في شكل غير منضم (f): C 1 = f-GFR.

إعادة الامتصاص السلبي في الأنابيب. من الكبيبات، يدخل البول الأولي إلى الأنابيب الكلوية، حيث يمكن امتصاص بعض السوائل والمواد الذائبة فيه مرة أخرى إلى الدم. وفي الوقت نفسه، تكون تصفية الدواء أقل من GFR: C1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

إفراز نشط في الأنابيب الكلوية (على سبيل المثال، فينوكسي ميثيل بنسلين). في هذه الحالة، تكون تصفية الدواء دائمًا أكبر من معدل الترشيح الكبيبي: C 1 >f؟ SCF.

النيفرون هو الوحدة الهيكلية للكلية التي يتكون فيها البول.

الصيدلة السريرية والعلاج الدوائي: كتاب مدرسي. - الطبعة الثالثة، المنقحة. وإضافية / إد. V. G. Kukesa، A. K. Starodubtseva. - 2012. - 840 ص: مريض.

مقدمة

أحد أهم الاختبارات قبل السريرية للأدوية الجديدة هو دراسة خصائصها الدوائية. تتيح لنا هذه الدراسات دراسة عمليات الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي وإفراز الأدوية. تتيح لنا معرفة عمليات التوزيع تحديد الأعضاء والأنسجة التي تخترقها بكثافة أكبر و/أو التي يتم الاحتفاظ بها فيها لفترة أطول، مما قد يساهم في دراسة أكثر تفصيلاً لآليات عمل الأدوية.

الغرض من هذه الدراسةكانت دراسة للتوزيع في الجسم والتوافر الحيوي لمشتق GABA الجديد - سيتروكارديوم، الذي له خصائص وقائية للقلب والدماغ. تم إجراء دراسة ما قبل السريرية للخصائص الدوائية والسلامة الطبية للدواء في قسم علم الأدوية والصيدلة الحيوية بكلية الطب وفي مختبر علم الأدوية لأدوية القلب والأوعية الدموية بجامعة فولغوغراد الطبية الحكومية.

طرق البحث

أجريت التجارب على 150 فأرًا ذكرًا أبيض اللون تراوحت أوزانهم ما بين 180-220 جرامًا، وتم الاحتفاظ بها في حظيرة وفقًا لنظام غذائي قياسي وفقًا لجميع القواعد والتوصيات الدولية للاتفاقية الأوروبية لحماية الحيوانات الفقارية المستخدمة في التجارب. بحث (1997).

لقياس المركبات، قمنا بتطوير طريقة HPLC لتحديد فينيبوت ومشتقاته. تم استخدام كروماتوجرافيا سائل شيمادزو (اليابان) مع كاشف مصفوفة الصمام الثنائي وعمود C18 مقاس 4.6 × 100 مم وعمود 5 ميكرومتر. لإعداد الطور المتحرك، استخدمنا الأسيتونتريل (الأشعة فوق البنفسجية 210) (روسيا) ونظام عازل يتكون من فوسفات أحادي البوتاسيوم 50 ملي مول، ودرجة الحموضة 2.7 (روسيا) وملح الصوديوم لحمض الهيبتان سلفونيك (0.12٪). نسبة الطور المائي والعضوي هي 88:12% حجم/حجم. تم تسجيل مادة الستروكارديوم عند طول موجة 205 نانومتر. حساسية الطريقة هي 1 ملغم/مل. تم إجراء استخراج الستروكارديوم، وكذلك الترسيب المتزامن للبروتينات من العينات البيولوجية، من بلازما الفئران مع 10٪ TCA بنسبة 1: 0.5.

تمت دراسة توزيع المركبات في جسم الفئران في الأعضاء ذات الفعل المحتمل: القلب والدماغ؛ في الأنسجة ذات الأوعية الدموية القوية - الرئتين والطحال. مع الأوعية الدموية المعتدلة - العضلات (العضلة الرباعية الرؤوس الفخذية) والأوعية الدموية الضعيفة - الثرب، وكذلك في الأعضاء التي توفر التخلص - الكبد والكلى. تم تحضير 20% متجانسات في الماء المقطر من الأعضاء.

تم إعطاء Citrocard للفئران عن طريق الوريد أو عن طريق الفم بجرعة علاجية قدرها 50 ملغم / كغم. تم أخذ عينات الدم والأعضاء بعد الإعطاء عن طريق الوريد بعد 5 و10 و20 و40 دقيقة وبعد 1 و2 و4 و8 و12 ساعة، وللإعطاء عن طريق الفم - بعد 15 و30 دقيقة وبعد 1 و2 و4 و8. و 12 ساعة بعد تناوله.

لتقييم شدة تغلغل الدواء في الأنسجة، تم استخدام مؤشر توافر الأنسجة (قدم)، والذي يتم تحديده بواسطة نسبة قيمة المساحة تحت منحنى الحرائك الدوائية في الأنسجة إلى قيمة المساحة تحت المنحنى المقابلة في الدم. تم أيضًا تقييم معامل التوزيع الظاهري (Kd) للدواء بين الدم والأنسجة، والذي تم تحديده بواسطة نسبة التركيزات المقابلة في نفس النقطة الزمنية في الأقسام النهائية (أحادية الأسية) من المنحنيات.

تم إجراء الحسابات بطريقة غير نموذجية، وتم إجراء المعالجة الإحصائية في Excel.

نتائج البحث

ونتيجة للدراسة، تم الحصول على متوسط ​​الملامح الدوائية لاعتماد تركيز المركب في بلازما الدم لدى الفئران في الوقت المحدد. كما يتبين من البيانات المقدمة، لوحظ الحد الأقصى لتركيز الستروكارديوم (134.01 ميكروغرام / مل) في الدقيقة الخامسة بعد تناوله. ثم يحدث انخفاض سريع في التركيز وبعد 12 ساعة من الدراسة يصبح محتوى المركب في البلازما أقل من عتبة الكشف. وهذا الانخفاض مضاعف، مما يشير إلى مرحلة أولى سريعة للتوزيع تليها مرحلة أبطأ للتخلص من المرض. على مدى ساعتين من الدراسة، انخفض تركيز الستروكارديوم ما يقرب من 10 مرات (في الساعة الثانية، تم تحديد 14.8 ميكروغرام / مل من بلازما الدم). يشير هذا إلى أن الستروكارديوم يخضع للتخلص المكثف في جسم الفئران.

تُظهر المعلمات الدوائية الرئيسية (الجدول 1) قيمًا منخفضة لنصف العمر (T1/2 = 1.85 ساعة) ومتوسط ​​وقت الاحتفاظ بجزيء دواء واحد في الجسم (MRT = 2.36 ساعة). يؤدي متوسط ​​معدل الانخفاض في تركيز الستروكارديوم في بلازما الدم إلى انخفاض قيمة المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية (AUC = 134.018 ميكروجرام*ساعة/مل). تبلغ قيمة حجم التوزيع في الحالة المستقرة (Vss) 0.88 لتر/كجم، وهو مؤشر أعلى قليلاً من حجم السائل خارج الخلية في جسم الجرذ، مما يشير إلى انخفاض قدرة الدواء على التوزيع والتراكم في الأنسجة. ويبدو أن هذا يرتبط بانخفاض قيمة التصفية الجهازية (Cl = 0.37 لتر/ساعة*كجم)، على الرغم من خطورة عمليات التخلص من المركب.

عند تناوله عن طريق الفم، يتم اكتشاف citrocard في الأعضاء والأنسجة بعد 15 دقيقة من تناوله، ويصل إلى الحد الأقصى بعد ساعتين وبعد 12 ساعة ينخفض ​​مستوى التركيز إلى عتبة الكشف عن هذا الدواء. يتم عرض المعلمات الدوائية في الجدول. 1.

طاولة 1. المعلمات الدوائية لمركب الستروكارد في بلازما الدم لدى الجرذان بعد تناوله عن طريق الوريد والفم بجرعة 50 ملغم / كغم

عندما يتم تناول سيتروكارد عن طريق الفم، يصبح نمط التوزيع مختلفًا. يزيد عمر النصف وحجم توزيع المادة المدروسة بشكل كبير.

في القلب، وهو عضو ذو تأثير محتمل عند إعطائه عن طريق الوريد، يتم اكتشاف المركب عند أقصى تركيز (24.69 ميكروجرام/جم) بعد 5 دقائق من تناوله، ويظل المؤشر عند نفس المستوى لمدة 20 دقيقة، ثم ينخفض ​​قليلاً بمقدار 40 دقيقة. ، يتم تحديدها على الساعة 8 صباحا. يتطابق المظهر الحرائك الدوائية للسيتروكارديوم في القلب مع ذلك الموجود في بلازما الدم. إمكانية الوصول إلى الأنسجة هي 0.671؛ معامل التوزيع – 1 (الجدول 2). عند تناوله عن طريق الفم، يزداد التوافر البيولوجي للأنسجة بنسبة 30٪ ويصل إلى 0.978، ويظل معامل التوزيع عند نفس المستوى كما هو الحال مع الإعطاء عن طريق الوريد (الجدول 3).

يخترق الدواء حاجز الدم في الدماغ إلى الدماغ بتركيزات منخفضة. يتم تحديد الحد الأقصى للكمية (6.31 ميكروغرام/جم) من الستروكاريوم في الدماغ في الدقيقة الخامسة ويظل أعلى من عتبة الكشف لمدة 4 ساعات. إمكانية الوصول إلى الأنسجة هي 0.089؛ معامل التوزيع – 0.134. عند تناوله عن طريق الفم، يكون مستوى الستروكارديوم في الدماغ أقل من عتبة الكشف المحددة في الجدول. 2 و 3).

في الطحال والرئتين، لوحظ اتجاه مماثل لكلا طرق الإدارة. إمكانية الوصول إلى الأنسجة هي 0.75 للرئتين و1.09 للطحال؛ معامل التوزيع هو 1.097 و 1.493، على التوالي، مع الإدارة عن طريق الوريد (الجدول 2). التوافر الحيوي للأنسجة بعد تناوله عن طريق الفم في هذه الأعضاء هو نفسه (1.35 و1.37)، ومعامل التوزيع هو 0.759 للطحال و0.885 للرئتين (الجدول 3).

في الأنسجة العضلية، يتم تحديد الستروكاريوم على مستوى الأعضاء ذات درجة عالية من الأوعية الدموية لكلا طريقي الإعطاء. لوحظ الحد الأقصى للتركيز (58.1 ميكروغرام / جم) في 10 دقائق، وتوافر الأنسجة هو 1.143، ومعامل التوزيع هو 1.755 للإعطاء عن طريق الوريد (الجدول 2) وبالنسبة للإعطاء عن طريق الفم، فإن توفر الأنسجة هو 0.943، ومعامل التوزيع هو 0.677 (الجدول 3).

في الثرب، تم العثور على citrocard بتركيزات عالية إلى حد ما عند تناولها عن طريق الوريد (52.7 ميكروجرام / جم) وبتراكيز منخفضة جدًا عند تناولها عن طريق الفم (6 ميكروجرام / جم). إمكانية الوصول إلى الأنسجة هي 0.43 عند تناوله عن طريق الوريد و 0.86 عند تناوله عن طريق الفم؛ معامل التوزيع هو 0.664 و 0.621 على التوالي (الجدولان 2 و 3).

توافر الأنسجة الستروكاردية للكبد والكلى هو 1.341 و 4.053، ومعامل التوزيع هو 1.041 و 4.486، على التوالي (الجدول 2). ولا تختلف هذه القيم فعلياً عن تلك الخاصة بالإعطاء عن طريق الفم (الجدول 3)، مما يشير إلى وجود تركيزات عالية من الدواء في أعضاء الطرح. يحدث الانخفاض في كمية المادة في الكبد والكلى بشكل مشابه للانخفاض في بلازما الدم.

الجدول 2.المعلمات الحركية الدوائية لتوزيع مركب الستروكارد في الأعضاء والأنسجة عند إعطائه عن طريق الوريد للفئران بجرعة 50 ملغم / كغم

الجدول 3.المعلمات الحركية الدوائية لتوزيع مركب الستروكارد في الأعضاء والأنسجة عند تناوله عن طريق الفم للفئران بجرعة 50 ملغم / كغم

هكذايتم توزيع citrocardium بين الأعضاء والأنسجة وفقًا للمخطط التالي: يتم ملاحظة أعلى محتوى في الكلى بعد تناوله عن طريق الفم أو عن طريق الوريد. ويؤكد ذلك ارتفاع قيم التصفية الكلوية، والتي تبلغ 80% من التصفية الكلية عند تناولها عن طريق الوريد، و60% من التصفية الكلية عند تناولها عن طريق الفم. يتم توزيع Citrocard بشكل جيد في الأعضاء ذات درجة عالية من الأوعية الدموية، حيث يكون توفر الأنسجة أعلى من واحد. محتوى citrocardium في القلب يمكن مقارنته بمحتواه في الدم، في حين أن التوافر البيولوجي للأنسجة للقلب يكون أعلى بحوالي 1.5 مرة عند تناوله عن طريق الفم مقارنةً بالإعطاء عن طريق الوريد. يعتمد محتوى الستروكارديوم في الثرب أيضًا على طريق الإعطاء. عند تناوله عن طريق الفم، يكون التوافر البيولوجي للأنسجة أعلى مرتين من تناوله عن طريق الوريد، ويصل إلى 86 و 43٪ من محتواه في الدم، على التوالي. لوحظ أدنى محتوى من الستروكارديوم في الدماغ. التوافر البيولوجي للأنسجة بعد تناوله عن طريق الوريد هو 8.9٪ من محتواه في مجرى الدم. عند تناوله عن طريق الفم، يكون تركيز المركب في الدماغ أقل من حد الكشف. في حين أن نظير Citrocard - phenibut، فإن التركيز في الدماغ عند تناوله عن طريق الوريد هو 9٪، عند تناوله عن طريق الفم - 100٪.

الاستنتاجات الرئيسية

1. ونتيجة للدراسات، ثبت أن توزيع الستروكارديوم في الأعضاء والأنسجة غير متجانس. يتمتع المركب قيد الدراسة بأكبر قدر من الانجذاب للأعضاء ذات درجة عالية من الأوعية الدموية وأعضاء الإزالة.
2. في دماغ الجرذان، تم اكتشاف المركب بتركيزات منخفضة، وهو ما يرجع على الأرجح إلى النقل عبر حاجز الدم في الدماغ ولا يرتبط مع محبة الدهون في الستروكارديوم والدرجة العالية من الأوعية الدموية في الدماغ.

الأدب

1. كاركيشينكو إن.إن.، خورونكو في.في.، سيرجيفا إس.إيه.، كاركيشينكو في.إن.الدوائية. فينيكس، روستوف على نهر الدون؛ 2001.
2. Zherdev V.P.، Boyko S.S.، Mesonzhnik N.V.، Appolonova S.A.الحرائك الدوائية التجريبية للدواء ديلبت. الصيدلة التجريبية والسريرية. 2009. T.72، رقم 3، ص 16-21.
3. سباسوف أ.، سميرنوفا إل.إي.، إيزيتسا آي.إن. وإلخ.الحركية الدوائية لمشتقات البنزيميدازول. أسئلة الكيمياء الطبية. 2002. ط 48، رقم 3، ص 233-258.
4. Boyko S.S.، Kolyvanov G.B.، Zherdev V.P.وإلخ.دراسة تجريبية للحركية الدوائية للثنائي الببتيد المحتوي على التربتوفان GB-115. نشرة البيولوجيا التجريبية والطب. 2007. ط 144، رقم 9، ص 285-287.
5. باستريجين دي في، فيجلينسكايا إيه أوه، كوليفانوف جي بي. وإلخ.الحركية الدوائية للمركب M-11 في الجرذان. الصيدلة التجريبية والسريرية. 2010. ط 74، رقم 7، ص 22-26.
6. Tyurenkov I.N.، Perfilova V.N.، Borodkina L.E.، Grechko O.Yu.، Kovtun V.V.التأثيرات القلبية والدماغية لنظائرها الهيكلية الجديدة لـ GABA. نشرة أكاديمية فولغوغراد الطبية. 2000، رقم 6، ص 52-56.
7. بيرفيلوفا في.ن.، تيورينكوف آي.إن.، بيساريف في.بي. وإلخ.التقييم المورفولوجي للتأثير الوقائي للقلب لمشتقات GABA في ظل ظروف التسمم الكحولي المزمن. نشرة ذاكرة الوصول العشوائي VSC وAVO. 2008، رقم 1، ص 16-21.
8. بورودكينا إل إي، فورونكوف إيه في، باجمتوف إم إن. وإلخ.تأثير مشتقات فينيبوت الجديدة على الوظيفة العقلية والسلوك الاستكشافي للحيوانات في ظل ظروف إدمان الكحول المزمن. نشرة أكاديمية فولغوغراد الطبية. 200، رقم 39. ص 46-49.
9. Tyurenkov I.N.، Perfilova V.N.، Smirnova L.A. وإلخ.تطوير طريقة كروماتوغرافية للتحديد الكمي للفينيبوت في العينات البيولوجية. المجلة الكيميائية والصيدلانية. 2010. ط 44، رقم 12، ص 68-70.
10. Tyurenkov I.N.، Perfilova V.N.، Smirnova L.A. وإلخ.الخصائص الدوائية للفينيبوت بعد تناوله عن طريق الوريد أو عن طريق الفم. أسئلة الكيمياء البيولوجية والطبية والصيدلانية. 2010. العدد 9، ص 22-25.

تفاصيل

الصيدلة العامة. الدوائية

الدوائية– فرع من فروع علم الصيدلة مخصص لدراسة الأنماط الحركية لتوزيع المواد الطبية. يدرس إطلاق المواد الطبية وامتصاصها وتوزيعها وترسيبها وتحويلها وإفرازها.

طرق تعاطي الدواء

يعتمد معدل تطور التأثير وشدته ومدته على طريق الإعطاء. وفي بعض الحالات، يحدد مسار الإعطاء طبيعة عمل المواد.

هناك:

1) الطرق المعوية للإعطاء (من خلال الجهاز الهضمي)

من خلال طرق الإعطاء هذه، يتم امتصاص المواد جيدًا، وذلك بشكل رئيسي عن طريق الانتشار السلبي عبر الغشاء. لذلك، يتم امتصاص المركبات غير القطبية المحبة للدهون بشكل جيد ويتم امتصاص المركبات القطبية المحبة للماء بشكل سيئ.

تحت اللسان (تحت اللسان)

يحدث الامتصاص بسرعة كبيرة، وتدخل المواد إلى مجرى الدم، متجاوزة الكبد. ومع ذلك، فإن سطح الامتصاص صغير، ويمكن فقط إعطاء المواد النشطة للغاية الموصوفة بجرعات صغيرة بهذه الطريقة.

مثال: أقراص النتروجليسرين التي تحتوي على 0.0005 جم من النتروجليسرين. يحدث الإجراء في غضون 1-2 دقيقة.

عن طريق الفم (لكل نظام تشغيل)

يتم ابتلاع المواد الطبية ببساطة. يحدث الامتصاص جزئيًا من المعدة، ولكن في الغالب من الأمعاء الدقيقة (يتم تسهيل ذلك من خلال السطح الامتصاصي الكبير للأمعاء وإمداداتها الدموية المكثفة). الآلية الرئيسية للامتصاص في الأمعاء هي الانتشار السلبي. الامتصاص من الأمعاء الدقيقة بطيء نسبيًا. يعتمد ذلك على حركية الأمعاء ودرجة الحموضة البيئية وكمية ونوعية محتويات الأمعاء.

من الأمعاء الدقيقة، تدخل المادة إلى الكبد من خلال نظام الوريد البابي الكبدي وبعد ذلك فقط إلى مجرى الدم العام.

يتم أيضًا تنظيم امتصاص المواد بواسطة ناقل غشائي خاص - البروتين السكري P. يعزز إفراز المواد في تجويف الأمعاء ويمنع امتصاصها. المثبطات المعروفة لهذه المادة هي السيكلوسبورين أ، الكينيدين، فيراباميل، إيتراكنازول، إلخ.

يجب أن نتذكر أن بعض المواد الطبية لا ينصح بتناولها عن طريق الفم، حيث يتم تدميرها في الجهاز الهضمي تحت تأثير عصير المعدة والإنزيمات. في هذه الحالة (أو إذا كان للدواء تأثير مزعج على الغشاء المخاطي في المعدة)، يتم وصفه في كبسولات أو كبسولات تذوب فقط في الأمعاء الدقيقة.

المستقيم (لكل المستقيم)

يدخل جزء كبير من المادة (حوالي 50٪) إلى مجرى الدم متجاوزًا الكبد. بالإضافة إلى ذلك، مع طريقة الإعطاء هذه، لا تتعرض المادة للإنزيمات الهضمية. يحدث الامتصاص عن طريق الانتشار البسيط. أما عن طريق المستقيم، فتوصف المواد على شكل تحاميل أو حقن شرجية.

لا يتم امتصاص المواد الطبية التي تحتوي على بنية البروتينات والدهون والسكريات في القولون.

يتم أيضًا استخدام طريق مماثل للإدارة للتعرض المحلي.

2) طرق الإدارة بالحقن

إدخال المواد التي تتجاوز الجهاز الهضمي.

تحت الجلد

يمكن امتصاص المواد عن طريق الانتشار السلبي والترشيح من خلال المساحات بين الخلايا. باستخدام هذه القاعدة، يمكن حقن كل من المواد القطبية غير القطبية المحبة للدهون والمحبة للماء تحت الجلد.

عادة، يتم حقن محاليل المواد الطبية تحت الجلد. في بعض الأحيان - المحاليل الزيتية أو المعلقات.

حقن عضلي

يتم امتصاص المواد بنفس الطريقة كما هو الحال مع الإعطاء تحت الجلد، ولكن بسرعة أكبر، لأن الأوعية الدموية في العضلات الهيكلية تكون أكثر وضوحًا مقارنة بالدهون تحت الجلد.

لا ينبغي حقن المحاليل مفرطة التوتر والمواد المهيجة في العضلات.

في الوقت نفسه، يتم حقن المحاليل الزيتية والمعلقات في العضلات من أجل إنشاء مستودع للأدوية، حيث يمكن امتصاص الدواء في الدم لفترة طويلة.

عن طريق الوريد

تدخل المادة الدوائية إلى مجرى الدم على الفور، لذلك يتطور تأثيرها بسرعة كبيرة - خلال 1-2 دقيقة. من أجل عدم خلق تركيز مرتفع للغاية من المادة في الدم، يتم تخفيفه عادة في 10-20 مل من محلول كلوريد الصوديوم متساوي التوتر ويتم إعطاؤه ببطء على مدى عدة دقائق.

لا ينبغي حقن المحاليل والمعلقات الزيتية في الوريد بسبب خطر انسداد الأوعية الدموية!

داخل الشرايين

يسمح لك بإنشاء تركيز عالٍ من المادة في المنطقة التي يزودها هذا الشريان بالدم. يتم أحيانًا إعطاء الأدوية المضادة للسرطان بهذه الطريقة. لتقليل التأثير السام العام، يمكن عرقلة تدفق الدم بشكل مصطنع عن طريق وضع عاصبة.

داخل القص

يستخدم عادة عندما يكون الإعطاء عن طريق الوريد مستحيلاً من الناحية الفنية. يتم حقن الدواء في المادة الإسفنجية للقص. وتستخدم هذه الطريقة للأطفال وكبار السن.

داخل الصفاق

نادرا ما تستخدم، كقاعدة عامة، أثناء العمليات. يحدث الإجراء بسرعة كبيرة، حيث يتم امتصاص معظم الأدوية بشكل جيد من خلال الصفاق.

استنشاق

إدارة المخدرات عن طريق الاستنشاق. هذه هي الطريقة التي يتم بها إدخال المواد الغازية وأبخرة السوائل المتطايرة والهباء الجوي.

يتم تزويد الرئتين بالدم بشكل جيد، لذلك يحدث الامتصاص بسرعة كبيرة.

عبر الجلد

عندما تكون هناك حاجة إلى عمل طويل الأمد للمواد الطبية المحبة للدهون والتي تخترق الجلد السليم بسهولة.

داخل الأنف

للإعطاء في تجويف الأنف على شكل قطرات أو رذاذ ذو تأثير موضعي أو ارتشافي.

اختراق المخدرات من خلال الغشاء. المواد غير القطبية المحبة للدهون. المواد القطبية المحبة للماء.

الطرق الرئيسية للاختراق هي الانتشار السلبي، والنقل النشط، والانتشار الميسر، واحتساء الخلايا.

يتكون الغشاء البلازمي بشكل أساسي من الدهون، مما يعني أن المواد غير القطبية المحبة للدهون فقط هي التي يمكنها اختراق الغشاء عن طريق الانتشار السلبي. على العكس من ذلك، فإن المواد القطبية المحبة للماء (HPS) لا تخترق الغشاء بهذه الطريقة عمليًا.

العديد من الأدوية هي إلكتروليتات ضعيفة. وفي المحاليل، تكون بعض هذه المواد في صورة غير متأينة، أي. بشكل غير قطبي، وجزء منه على شكل أيونات تحمل شحنات كهربائية.

عن طريق الانتشار السلبي، الجزء غير المتأين من المنحل بالكهرباء الضعيفة يخترق الغشاء

لتقييم التأين، استخدم القيمة pK a - اللوغاريتم السلبي لثابت التأين. عددياً، pK a يساوي الرقم الهيدروجيني الذي تتأين عنده نصف جزيئات المركب.

لتحديد درجة التأين، استخدم صيغة هندرسون-هاسيلباخ:

الرقم الهيدروجيني = pKa+ - للقواعد

يحدث تأين القواعد من خلال بروتوناتها

يتم تحديد درجة التأين على النحو التالي

الرقم الهيدروجيني = pK a + - للأحماض

يحدث تأين الأحماض من خلال بروتوناتها.

ها = ن + + أ -

لحمض أسيتيل الساليسيليك pKa = 3.5. عند الرقم الهيدروجيني = 4.5:

وبالتالي، عند درجة الحموضة = 4.5، سيتم فصل حمض أسيتيل الساليسيليك بالكامل تقريبًا.

آليات امتصاص المواد

يمكن للأدوية أن تدخل الخلية عن طريق:

الانتشار السلبي

يحتوي الغشاء على أكوابورينات، والتي من خلالها يدخل الماء إلى الخلية ويمكن للمواد القطبية المحبة للماء ذات الأحجام الجزيئية الصغيرة جدًا الذائبة في الماء أن تمر عبر الانتشار السلبي على طول تدرج التركيز (هذه الأكوابورينات ضيقة جدًا). ومع ذلك، فإن هذا النوع من دخول الدواء إلى الخلية نادر جدًا، نظرًا لأن حجم معظم جزيئات الدواء يتجاوز قطر الأكوابورينات.

المواد غير القطبية المحبة للدهون تخترق أيضًا من خلال الانتشار البسيط.

النقل النشط

نقل دواء قطبي محب للماء عبر غشاء مقابل تدرج التركيز باستخدام ناقل خاص. مثل هذا النقل انتقائي وقابل للتشبع ويتطلب طاقة.

يرتبط الدواء ذو ​​الألفة لبروتين النقل بمواقع ربط الناقل على جانب واحد من الغشاء، ثم يخضع لتغيير تكويني في الناقل، وأخيراً يطلق الدواء من الجانب الآخر من الغشاء.

نشر الميسر

نقل المادة القطبية المحبة للماء عبر الغشاء بواسطة نظام نقل خاص على طول تدرج التركيز، دون استهلاك الطاقة.

كثرة الخلايا

غزوات غشاء الخلية الذي يحيط بجزيئات المادة ويشكل حويصلات تمر عبر سيتوبلازم الخلية وتطلق المادة على الجانب الآخر من الخلية.

الترشيح

من خلال مسام الغشاء.

يهم أيضا ترشيح المواد الطبية من خلال المساحات بين الخلايا.

يعد ترشيح فيروس الورم الحليمي البشري عبر الفراغات بين الخلايا أمرًا مهمًا للامتصاص والتوزيع والإفراز ويعتمد على:

أ) حجم المساحات بين الخلايا

ب) حجم جزيئات المواد

1) من خلال الفجوات بين الخلايا البطانية في الشعيرات الدموية للكبيبات الكلوية، تمر معظم المواد الطبية الموجودة في بلازما الدم بسهولة من خلال الترشيح، إذا لم تكن مرتبطة ببروتينات البلازما.

2) في الشعيرات الدموية والأوردة الدهنية تحت الجلد والعضلات الهيكلية، تكون المسافات بين الخلايا البطانية كافية لمرور معظم الأدوية. لذلك، عند تناوله تحت الجلد أو في العضلات، يتم امتصاص كل من المواد غير القطبية المحبة للدهون (عن طريق الانتشار السلبي في الطور الدهني) والمواد القطبية المحبة للماء (عن طريق الترشيح والانتشار السلبي في الطور المائي من خلال الفجوات بين الخلايا البطانية) جيدًا وتتغلغل في الدم.

3) عند إدخال GPV إلى الدم، تخترق المواد بسرعة معظم الأنسجة من خلال الفجوات الموجودة بين الخلايا البطانية للشعيرات الدموية. الاستثناءات هي المواد التي توجد لها أنظمة نقل نشطة (عقار ليفادوبا المضاد للباركنسون) والأنسجة المنفصلة عن الدم بواسطة حواجز نسيجية دموية. يمكن للمواد القطبية المحبة للماء أن تخترق مثل هذه الحواجز فقط في بعض الأماكن التي يتم فيها التعبير عن الحاجز بشكل سيء (في منطقة ما بعد النخاع المستطيل، يخترق فيروس الورم الحليمي البشري منطقة الزناد في مركز القيء).

تخترق المواد غير القطبية المحبة للدهون الجهاز العصبي المركزي بسهولة من خلال حاجز الدم في الدماغ عن طريق الانتشار السلبي.

4) في ظهارة الجهاز الهضمي، تكون المساحات بين الخلايا صغيرة، لذلك يتم امتصاص فيروس الورم الحليمي البشري فيها بشكل سيء. وبالتالي، يتم وصف مادة نيوستيجمين القطبية المحبة للماء تحت الجلد بجرعة قدرها 0.0005 جم، وللحصول على تأثير مماثل عند تناوله عن طريق الفم، يلزم جرعة قدرها 0.015 جم.

يتم امتصاص المواد غير القطبية المحبة للدهون بسهولة في الجهاز الهضمي عن طريق الانتشار السلبي.

التوافر البيولوجي. القضاء على ما قبل النظامية.

نظرًا لأن التأثير الجهازي للمادة لا يتطور إلا عندما تدخل مجرى الدم، ومن هناك تدخل الأنسجة، فقد تم اقتراح مصطلح "التوافر البيولوجي".

في الكبد، تخضع العديد من المواد للتحول الحيوي. قد تفرز المادة جزئيًا في الأمعاء مع الصفراء. هذا هو السبب في أن جزءًا فقط من المادة المُدارة يمكن أن يدخل الدم، أما الباقي فيخضع له القضاء خلال المرور الأول من خلال الكبد.

إزالة– التحول الحيوي + الإفراز

بالإضافة إلى ذلك، قد لا يتم امتصاص الأدوية بشكل كامل في الأمعاء، وتخضع لعملية التمثيل الغذائي في جدار الأمعاء، ويتم إخراجها جزئيًا منها. كل هذا، بالإضافة إلى التخلص منه أثناء المرور الأول عبر الكبد، يسمى القضاء قبل النظامية.

التوافر البيولوجي- كمية المادة غير المتغيرة التي تدخل إلى مجرى الدم العام، كنسبة مئوية من الكمية المعطاة.

وكقاعدة عامة، تشير الكتب المرجعية إلى قيم التوافر البيولوجي عند تناولها عن طريق الفم. على سبيل المثال، التوافر البيولوجي للبروبرانولول هو 30٪. وهذا يعني أنه عند تناوله عن طريق الفم بجرعة 0.01 (10 ملغ)، يدخل 0.003 (3 ملغ) فقط من البروبرانولول غير المتغير إلى الدم.

لتحديد التوافر البيولوجي للدواء، يتم حقنه في الوريد (مع طريق الإعطاء الرابع، يكون التوافر البيولوجي للمادة 100٪). وفي فترات زمنية معينة، يتم تحديد تركيزات المادة في بلازما الدم، ثم يتم رسم منحنى التغيرات في تركيز المادة مع مرور الوقت. ثم يتم وصف نفس الجرعة من المادة عن طريق الفم، ويتم تحديد تركيز المادة في الدم وإنشاء منحنى أيضًا. يتم قياس المناطق تحت المنحنيات (AUC). يتم تعريف التوافر الحيوي - F - على أنه نسبة المساحة تحت المنحنى عند تناوله عن طريق الفم إلى المساحة تحت المنحنى عند تناوله عن طريق الوريد ويتم التعبير عنها كنسبة مئوية.

التكافؤ الحيوي

مع نفس التوافر الحيوي لمادتين، قد يكون معدل دخولهما إلى مجرى الدم العام مختلفًا! وبناء على ذلك، سيكون ما يلي مختلفا:

الوقت للوصول إلى ذروة التركيز

الحد الأقصى لتركيز البلازما

حجم التأثير الدوائي

ولهذا السبب تم تقديم مفهوم التكافؤ الحيوي.

التكافؤ الحيوي يعني التوافر الحيوي المماثل، ذروة العمل، طبيعة وحجم التأثير الدوائي.

توزيع المواد الطبية.

عندما تدخل مجرى الدم، يتم توزيع المواد المحبة للدهون، كقاعدة عامة، بالتساوي نسبيا في الجسم، في حين يتم توزيع المواد القطبية المحبة للماء بشكل غير متساو.

تتأثر طبيعة توزيع المواد بشكل كبير بالحواجز البيولوجية التي تحدث على طول طريقها: جدران الشعيرات الدموية، والأغشية الخلوية والبلازما، وحواجز الدم في الدماغ والمشيمة (من المناسب رؤية قسم "الترشيح عبر المساحات بين الخلايا").

لا تحتوي بطانة الشعيرات الدموية في الدماغ على مسام ولا يوجد عملياً كثرة الخلايا. تلعب Astroglia أيضًا دورًا، مما يزيد من قوة الحاجز.

حاجز الدم العيني

يمنع تغلغل المواد القطبية المحبة للماء من الدم إلى أنسجة العين.

المشيمة

يمنع تغلغل المواد القطبية المحبة للماء من جسم الأم إلى جسم الجنين.

لتوصيف توزيع مادة طبية في نظام نموذجي للحركية الدوائية مكون من غرفة واحدة (يتم تمثيل الجسم تقليديًا كمساحة واحدة مملوءة بالسائل. عند تناول المادة الطبية، يتم توزيع المادة الطبية على الفور وبشكل موحد)، مؤشر مثل الحجم الظاهري التوزيع - الخامس د

حجم التوزيع الظاهريعكس الحجم المقدر للسائل الذي يتم توزيع المادة فيه.

إذا كان بالنسبة للمادة الطبية V d = 3 لتر (حجم بلازما الدم)، فهذا يعني أن المادة موجودة في بلازما الدم، ولا تخترق خلايا الدم ولا تتجاوز مجرى الدم. ربما تكون هذه مادة ذات وزن جزيئي مرتفع (V d للهيبارين = 4 لتر).

V d = 15 لتر يعني أن المادة موجودة في بلازما الدم (3 لتر)، في السائل بين الخلايا (12 لتر) ولا تخترق خلايا الأنسجة. من المحتمل أنها مادة قطبية محبة للماء.

V d = 400 – 600 – 1000 لتر يعني أن المادة تترسب في الأنسجة الطرفية ويكون تركيزها في الدم منخفضاً. على سبيل المثال، بالنسبة للإيميبرامين - وهو مضاد للاكتئاب ثلاثي الحلقات - V d = 23 لتر/كجم، أي حوالي 1600 لتر. وهذا يعني أن تركيز إيميبرامين في الدم منخفض جدًا وأن غسيل الكلى غير فعال في حالة التسمم بالإيميبرامين.

إيداع

عندما يتم توزيع دواء ما في الجسم، قد يتم الاحتفاظ ببعضه (ترسيبه) في الأنسجة المختلفة. من المستودع، يتم إطلاق المادة في الدم ولها تأثير دوائي.

1) يمكن أن تترسب المواد المحبة للدهون في الأنسجة الدهنية. يسبب عامل التخدير ثيوبنتال الصوديوم تخديرًا يستمر لمدة 15-20 دقيقة، حيث يتم ترسيب 90٪ من صوديوم ثيوبنتال في الأنسجة الدهنية. بعد التوقف عن التخدير، يحدث النوم بعد التخدير لمدة 2-3 ساعات بسبب إطلاق ثيوبنتال الصوديوم.

2) تترسب التتراسيكلين في أنسجة العظام لفترة طويلة. ولذلك لا يوصف للأطفال أقل من 8 سنوات لأنه قد يضعف نمو العظام.

3) الترسيب المرتبط ببلازما الدم. بالاشتراك مع بروتينات البلازما، لا تظهر المواد النشاط الدوائي.

الإستقلاب

فقط المركبات المؤينة شديدة المحبة للماء، وهي عوامل التخدير عن طريق الاستنشاق، يتم إطلاقها دون تغيير.

يحدث التحول الحيوي لمعظم المواد في الكبد، حيث يتم عادة إنشاء تركيزات عالية من المواد. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يحدث التحول الحيوي في الرئتين والكليتين وجدار الأمعاء والجلد وما إلى ذلك.

يميز نوعين رئيسيينالتحولات الحيوية:

1) التحول الأيضي

تحويل المواد من خلال الأكسدة والاختزال والتحلل المائي. تحدث الأكسدة بشكل رئيسي بسبب أكاسيداز الميكروسومي ذات التأثير المختلط بمشاركة NADP والأكسجين والسيتوكروم P-450. يحدث التخفيض تحت تأثير نظام النيترو والأزوريدكتيز، وما إلى ذلك. يتم إجراء التحلل المائي عادةً بواسطة إنزيمات الاستيريز، والكربوكسيل استيريز، والأميداز، والفوسفات، وما إلى ذلك.

عادة ما تكون المستقلبات أقل نشاطا من المواد الأم، ولكنها في بعض الأحيان أكثر نشاطا منها. على سبيل المثال: يتم استقلاب إنالابريل إلى إنابريلات، الذي له تأثير خافض لضغط الدم بشكل واضح. ومع ذلك، يتم امتصاصه بشكل سيئ من الجهاز الهضمي، لذلك يحاولون إعطائه عن طريق الوريد.

قد تكون المستقلبات أكثر سمية من المواد الأم. يتسبب مستقلب الباراسيتامول، N-acetyl-p-benzoquinoneimine، في نخر الكبد في الجرعات الزائدة.

2) الاقتران

عملية تخليق حيوي مصحوبة بإضافة عدد من المجموعات الكيميائية أو جزيئات المركبات الداخلية إلى مادة دوائية أو مستقلباتها.

إما أن تتم العمليات واحدة تلو الأخرى أو تتم بشكل منفصل!

هناك أيضا:

- التحول الحيوي المحدد

يعمل إنزيم واحد على مركب واحد أو أكثر، مما يُظهر نشاطًا عاليًا للركيزة. مثال: يتأكسد كحول الميثيل بواسطة هيدروجيناز الكحول لتكوين الفورمالديهايد وحمض الفورميك. يتأكسد الكحول الإيثيلي أيضًا بواسطة هيدروجيناز الأكلوجول، لكن ألفة الإيثانول للإنزيم أعلى بكثير من ألفة الميثانول. لذلك، يمكن للإيثانول أن يبطئ التحول الحيوي للميثانول ويقلل من سميته.

- التحول الحيوي غير النوعي

تحت تأثير إنزيمات الكبد الميكروسومية (أساسا أوكسيديز ذو وظائف مختلطة)، يتم وضعها في المناطق السطحية الملساء للشبكة الإندوبلازمية لخلايا الكبد.

نتيجة للتحول الأحيائي، عادة ما يتم تحويل المواد غير المشحونة المحبة للدهون إلى مواد مشحونة محبة للماء، وبالتالي يتم إخراجها بسهولة من الجسم.

القضاء (إفراز)

تفرز الأدوية والمستقلبات والمقترنات بشكل رئيسي في البول والصفراء.

– مع البول

في الكلى، يتم ترشيح المركبات ذات الوزن الجزيئي المنخفض الذائبة في البلازما (غير المرتبطة بالبروتينات) من خلال أغشية الشعيرات الدموية في الكبيبات والكبسولات.

يلعب أيضًا الإفراز النشط للمواد في النبيبات القريبة بمشاركة أنظمة النقل دورًا نشطًا. يتم إطلاق الأحماض العضوية والساليسيلات والبنسلينات بهذه الطريقة.

قد تبطئ المواد عملية القضاء على بعضها البعض.

تخضع المواد غير المشحونة المحبة للدهون لعملية إعادة الامتصاص عن طريق الانتشار السلبي. لا يتم إعادة امتصاص القطبية المحبة للماء وتفرز في البول.

الرقم الهيدروجيني له أهمية كبيرة. لتسريع إزالة المركبات الحمضية، يجب تغيير تفاعل البول إلى الجانب القلوي، ولإزالة القواعد - إلى الجانب الحمضي.

- مع الصفراء

هذه هي الطريقة التي يتم بها إخراج التتراسيكلين والبنسلين والكولشيسين وما إلى ذلك، حيث تفرز هذه الأدوية بشكل كبير في الصفراء، ثم تفرز جزئيًا في البراز أو يعاد امتصاصها ( معوية-إعادة الدورة الدموية الكبدية).

- مع إفرازات من الغدد المختلفة

وينبغي إيلاء اهتمام خاص لحقيقة أنه أثناء الرضاعة تفرز الغدد الثديية العديد من المواد التي تتلقاها الأم المرضعة.

إزالة

التحول الحيوي + الإفراز

لتوصيف العملية كميًا، يتم استخدام عدد من المعلمات: ثابت معدل الإزالة (K elim)، فترة نصف الإزالة (t 1/2)، إجمالي الإزالة (Cl T).

معدل الإزالة ثابت - K elim– يعكس معدل إزالة المادة من الجسم.

نصف العمر - ر 1/2– يعكس الوقت اللازم لتقليل تركيز المادة في البلازما بنسبة 50%

مثال: يتم حقن المادة أ في الوريد بجرعة 10 ملغ. ثابت معدل الطرح = 0.1/ساعة، وبعد ساعة سيبقى 9 ملغ في البلازما، وبعد ساعتين - 8.1 ملغ.

التخليص - Cl T– كمية بلازما الدم التي يتم تطهيرها من المادة في وحدة الزمن.

هناك تصفية الكلى والكبد والعامة.

عند تركيز ثابت للمادة في بلازما الدم، يتم تحديد التصفية الكلوية - Cl r على النحو التالي:

Cl = (V u x C u)/ C p [ml/min]

حيث C u و C p هما تركيز المادة في البول وبلازما الدم، على التوالي.

V u هو معدل إخراج البول.

الخلوص الأرضي العاميتم تحديد Cl T بواسطة الصيغة: Cl T = V d x K el

يوضح إجمالي التخليص أي جزء من حجم التوزيع يتم تحريره من المادة لكل وحدة زمنية.