Главная Аудитория 8 Глюкокортикостероиды: когда назначают, правила приема. Характеристика и список препаратов глюкокортикостероидов: правила применения гормональных средств при почечных заболеваниях Гкс что в медицине препараты

Глюкокортикостероиды: когда назначают, правила приема. Характеристика и список препаратов глюкокортикостероидов: правила применения гормональных средств при почечных заболеваниях Гкс что в медицине препараты

История применения глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике насчитывает чуть более полувека, хотя «антиревматическая субстанция Х» была известна еще с 20-х годов ХХ столетия. Детальное изучение клинической значимости гормонов коры надпочечников, начатое Edward Calvin Kendall и Tadeus Reichstein, было продолжено только после того, как Philip Hench в конце 40-х годов обратил внимание на улучшение течения ревматоидного артрита при желтухе и беременности. В 1950 году всем троим была присуждена Нобелевская премия за «...открытия в отношении гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов».

В настоящее время к ГКС относятся как естественные гормоны коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной функцией — кортизон и гидрокортизон (кортизол), так и их синтезированные аналоги — преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и др., включая галогенированные (фторированные) производные — триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон и др. Широкий спектр физиологических и фармакологических эффектов глюкокортикоидов (адаптогенный, противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий, неспецифический мембраностабилизирующий и противоотечный, противоаллергический и иммуносупрессивный, гематологический, гемодинамический и противошоковый, антитоксический, противорвотный и др.) делает эти препараты чуть ли не универсальными лекарственными средствами, и сегодня трудно найти такое патологическое состояние, при котором на том или ином этапе развития они не были бы показаны. Среди показаний в первую очередь можно выделить так называемые ревматические заболевания, болезни почек, крови, аллергические заболевания, трансплантации, ургентные состояния.

В зависимости от цели различаются три варианта терапии ГКС; при этом любая из них может быть как ургентной, так и плановой.

В отличие от плановой терапии применение ГКС в ургентных ситуациях носит, как правило, симптоматический, реже патогенетический характер и не заменяет, а дополняет другие методы лечения. В рамках неотложной терапии ГКС применяются при острой надпочечниковой недостаточности, тиреотоксическом кризе, аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь, анафилактический шок, бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке), заболеваниях печени (печеночно-клеточная недостаточность), неврологических заболеваниях (туберкулезный и бактериальный менингит, некоторые формы отека мозга), различных видах шока (кроме кардиогенного).

Из-за обилия побочных эффектов терапия ГКС направлена в основном на достижение максимального эффекта при назначении минимальных доз, величина которых определяется заболеванием и не зависит от массы тела и возраста; доза корректируется в соответствии с индивидуальной реакцией. Приняты две принципиально разные схемы назначения ГКС:

начиная с наименьшей возможной дозы, увеличивают ее при недостаточном эффекте до оптимальной; при этом возникает опасность увеличения сроков лечения, потери эффективности и развития побочного действия;
начиная с максимальных суточных доз, их снижают после получения клинического эффекта; при этом достигается скорейший эффект, уменьшаются длительность лечения и суммарная доза ГКС.

В зависимости от суточной дозы (в пересчете на преднизолон) и длительности применения ГКС принято выделять несколько видов терапии, имеющих различные показания:

в ситуациях, непосредственно угрожающих жизни, назначается интенсивная терапия сверхвысокими (до 500-4000 мг внутривенно) или средними/высокими (25-150 мг внутрь) дозами (пероральная доза преднизолона эквивалентна примерно 1/6 внутривенной) — такая терапия может проводиться несколько дней и не требует постепенной отмены;
при тяжелых обострениях или при хроническом течении тяжелых заболеваний (лейкозы, некоторые коллагенозы, гемолитическая анемия, тромбоцитопении) проводится лимитированная терапия, ограниченная неделями при использовании внутрь высоких доз (80-200 мг) и неделями или месяцами в случае применения средних доз (25-60 мг); максимальные дозы, назначаемые вначале, по мере улучшения состояния ступенчато уменьшаются с последующим переходом на поддерживающие;
при ряде хронических заболеваний (бронхиальная астма, ревматоидный артрит) проводится длительная терапия низкими дозами (до 10 мг), однако дозы менее 5 мг скорее всего являются лишь заместительными и дают клинический эффект только при атрофии коры надпочечников, индуцированной длительной глюкокортикоидной терапией.

Результат терапии ГКС зависит не только от дозы, но и от режима дозирования. Наиболее перспективными можно считать прерывистые схемы применения, когда за счет увеличения суточной дозы препарат принимается не каждый день. Самой эффективной представляется внутривенная пульс-терапия максимальными дозами, однако она оказывается и самой небезопасной. Значительно более безопасным должен быть признан режим «мини-пульс», который, однако, уступает по эффективности пульс-терапии. Столь же эффективно назначение умеренной/высокой дозы, разделенной на несколько приемов; но по безопасности этот режим уступает «мини-пульсу». Далее по эффективности следуют альтернирующий режим (через день удвоенные суточные дозы с последующим постепенным уменьшением) и режим ежедневного однократного назначения умеренной/высокой дозы; первый из них безопаснее и по этому критерию приближается к «мини-пульсу». Наиболее безопасна терапия низкими дозами, которая, однако, обеспечивает лишь поддерживающий эффект. При всех ежедневных схемах ГКС следует назначать в ранние утренние часы (между 6 и 8 часами); если же одноразовый прием невозможен из-за величины дозы, 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — днем (около полудня). При любом режиме дозирования по достижении планируемого эффекта доза постепенно снижается до поддерживающей или препарат отменяется вовсе.

Важной проблемой терапии ГКС является выбор препарата. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства ГКС, включая их побочные эффекты, существенно различаются у отдельных препаратов ( , ). Приняв за единицу выраженность различных эффектов гидрокортизона, можно получить количественные характеристики активности отдельных препаратов. При сравнении ГКС чаще всего анализируется противовоспалительное действие этих препаратов, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная пероральная доза, снижающаяся по мере увеличения противовоспалительной активности. Ее возрастание, параллельное увеличению длительности действия отдельных ГКС, сопровождается уменьшением минералокортикоидной активности, которой у метилпреднизолона (солу-медрола) и фторированных соединений вообще можно пренебречь.

Соотношение терапевтического и побочных эффектов позволяет утверждать, что в настоящее время препаратом выбора для длительной и пожизненной терапии является метилпреднизолон (солу-медрол). В настоящий момент солу-медрол широко используется в лечении аутоиммунных заболеваний, в трансплантологии и интенсивной терапии. Многообразие форм выпуска позволяет использовать препарат во всех возрастных категориях в оптимальных дозировках.

Вторым по эффективности препаратом остается в большинстве случаев преднизолон. Во многих же ургентных ситуациях определенными достоинствами обладают фторированные соединения: дексаметазон (дексазон, дексона) и бетаметазон (целестон, дипроспан). Однако в случае неотложной терапии, при которой противовоспалительное действие не играет ведущей роли, сравнительная оценка эффективности и безопасности различных препаратов весьма затруднительна по крайней мере по двум причинам:

соотносить эффективность и безопасность различных препаратов можно только на основе их эквивалентных доз. Между тем, если для различных побочных эффектов отдельных ГКС имеются характеристики относительной активности, из всех лечебных эффектов сравнивается только противовоспалительный, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная доза;
о соотношении доз при пероральном и парентеральном применении конкретных препаратов отсутствуют однозначные данные даже тогда, когда речь идет о противовоспалительном эффекте, не говоря уже о других лечебных или побочных свойствах.

В связи с вышеуказанными трудностями была предложена условная эквивалентная единица (УЭЕ), за которую принимаются минимальные эффективные дозы. Показано, что выраженные в УЭЕ максимальные суточные эффективные дозы фторированных ГКС (дексаметазона и бетаметазона) в пять раз меньше, чем у негалогенированных препаратов. Это обеспечивает не только более высокую эффективность и безопасность данной группы препаратов, назначаемых в определенных ситуациях, но и их фармакоэкономические преимущества.

Как бы тщательно ни проводился выбор препарата, режима дозирования и вида терапии, полностью предотвратить развитие тех или иных побочных эффектов при применении ГКС не удается. Характер побочных реакций может зависеть от ряда причин ().

Вероятность и выраженность подавления оси ГГКН с развитием вначале функциональной недостаточности, а позже и атрофии коры надпочечников определяются дозой и длительностью терапии. Прекращение глюкокортикоидной терапии почти всегда сопряжено с угрозой развития острой надпочечниковой недостаточности.

Частым побочным действием ГКС оказываются инфекционные осложнения, которые в этом случае протекают атипично, что связано с противовоспалительной, аналгетической и жаропонижающей активностью этих средств. Это затрудняет своевременную диагностику и требует проведения ряда профилактических мероприятий. Из-за склонности к генерализации, затяжному течению, тканевому распаду и резистентности к специфической терапии эти осложнения становятся особенно грозными. Столь же коварны и «стероидные язвы», отличающиеся бессимптомным течением и склонностью к кровотечениям и перфорациям. Между тем желудочный дискомфорт, тошнота, другие диспепсические жалобы на фоне приема ГКС чаще не связаны с поражением слизистой. Экзогенный синдром Кушинга как осложнение терапии ГКС встречается далеко не всегда, однако отдельные нарушения метаболизма, гормональной регуляции и деятельности тех или иных систем развиваются почти во всех случаях глюкокортикоидной терапии.

С сожалением приходится отметить, что утверждение Е. М. Тареева, назвавшего терапию ГКС трудной, сложной и опасной, до сих пор справедливо. Как писал Тареев, такую терапию гораздо легче начать, чем прекратить. Однако ответственный подход к лечению позволяет значительно повысить его безопасность. Это достигается благодаря строгому учету противопоказаний (абсолютных среди которых нет) и побочных эффектов ГКС (оценка отношения «ожидаемый эффект/предполагаемый риск»), а также проведению «терапии прикрытия» в группах риска (антибактериальные препараты при хронических очагах инфекции, коррекция доз сахароснижающих средств или переход на инсулин при сахарном диабете и др.). Особое место при длительном применении ГКС занимает метаболическая терапия, которая проводится в целях предупреждения и коррекции нарушений электролитного обмена и катаболических процессов в первую очередь в миокарде (дистрофия) и костной ткани (остеопороз). Однако наиболее надежным путем обеспечения безопасности терапии ГКС остается соблюдение основного принципа клинической фармакологии и фармакотерапии — назначение лечения по строгим показаниям.

В. В. Городецкий, кандидат медицинских наук
А. В. Тополянский, кандидат медицинских наук

Обратите внимание!

В настоящее время к ГКС относятся как естественные гормоны коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной функцией, так и их синтезированные аналоги, включая галогенированные (фторированные) производные.
В зависимости от цели различают три варианта терапии ГКС: заместительную, блокирующую и фармакодинамическую; при этом любая из них может быть как ургентной, так и плановой.
Из-за обилия побочных эффектов терапия ГКС направлена на достижение максимального эффекта минимальными дозами, величина которых определяется заболеванием и не зависит от массы тела и возраста; коррекция дозы проводится в соответствии с индивидуальной реакцией.
Результат терапии ГКС зависит не только от дозы, но и от режима дозирования. Наиболее перспективными можно считать прерывистые схемы применения, когда за счет увеличения суточной дозы препарат принимается не каждый день.
Как бы тщательно ни проводился выбор препарата, режима дозирования и вида терапии, полностью предотвратить развитие тех или иных побочных эффектов при применении ГКС не удается.

Наверняка вы хоть раз слышали о стероидных гормонах. Наш организм беспрерывно вырабатывает их для регулирования процессов жизнедеятельности. В этой статье мы рассмотрим глюкокортикоиды - стероидные гормоны, которые образуются в коре надпочечников. Хотя больше всего нас интересуют их синтетические аналоги - ГКС. Что это в медицине? Для чего их используют и какой вред они наносят? Давайте посмотрим.

Общие сведения о ГКС. Что это в медицине?

Наш организм синтезирует такие стероидные гормоны, как глюкокортикоиды. Они продуцируются корой надпочечников, и их применение в основном связано с лечением надпочечниковой недостаточности. В наше время используют не только природные глюкокортикоиды, но и их синтетические аналоги - ГКС. Что это в медицине? Для человечества эти аналоги очень многое значат, так как оказывают на организм противовоспалительное, иммунодепрессивное, противошоковое, противоаллергическое действие.

Глюкокортикоиды стали применять в качестве лекарственных средств (далее в статье - ЛС) еще в 40-е годы ХХ века. К концу 30-х годов ХХ века ученые обнаружили стероидные гормональные соединения в коре надпочечников человека, и уже в 1937 году был выделен минералокортикоид дезоксикортикостерон. В начале 40-х годов также были выведены глюкокортикоиды гидрокортизон и кортизон. Фармакологические эффекты кортизона и гидрокортизона были настолько разнообразны, что было принято решение использовать их в качестве ЛС. Через некоторое время ученые осуществили их синтез.

Наиболее активный глюкокортикоид в огранизме человека - кортизол (аналог - гидрокортизон, цена которого - 100-150 рублей), его и считают основным. Также можно выделить менее активные: кортикостерон, кортизон, 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокортикостерон.

Из всех естественных глюкокортикоидов качестве ЛС применение нашли только гидрокортизон и кортизон. Однако последний вызывает побочные явления чаще, чем какой-либо другой гормон, из-за чего в настоящее время его применение в медицине ограничено. На сегодняшний день из глюкокортикоидов используется только гидрокортизон или же его эфиры (гидрокортизона гемисукцинат и гидрокортизона ацетат).

Что касается глюкокортикостероидов (синтетических глюкокортикоидов), в наше время синтезирован целый ряд таких средств, среди которых можно выделить фторированные (флуметазон, триамцинолон, бетаметазон, дексаметазон и проч.) и нефторированные (метилпреднизолон, преднизолон, преднизон) глюкокортикоиды.

Такие средства активнее, чем их природные аналоги, и для лечения требуются меньшие дозы.

Механизм действия ГКС

Действие глюкокортикостероидов на молекулярном уровне не выяснено до конца. Ученые считают, что эти препараты действуют на клетки на уровне регуляции транскрипции генов.

Когда глюкокортикостероиды проникают внутрь клетки (через мембрану), они связываются с рецепторами и активируют комплекс «глюкокортикоид + рецептор», после чего он проникает в ядро клетки и взаимодействует с участками ДНК, которые расположены в промоторном фрагменте стероид-отвечающего гена (они еще называются глюкокортикоид-отвечающими элементами). Комплекс «глюкокортикоид + рецептор» способен регулировать (подавлять или, наоборот, активировать) процесс транскрипции некоторых генов. Именно это и приводит к супрессии или стимуляции образования м-РНК, а также изменению синтеза разных регуляторных ферментов и белков, опосредующих клеточные эффекты.

Различные исследования показывают, что комплекс «глюкокортикоид + рецептор» взаимодействует с разными факторами транскрипции, например, такими как ядерный фактор каппа В (NF-kB) или активаторный белок транскрипции (AP-1), которые регулируют гены, принимающие участие в иммунном ответе и воспалении (молекулы адгезии, гены цитокинов, протеиназ и проч.).

Основные эффекты ГКС

Эффекты глюкокортикостероидов на организм человека многочисленны. Эти гормоны оказывают антитоксическое, противошоковое, имуннодепрессивное, противоаллергическое, десенсибилизирующее и противовоспалительное действия. Давайте подробнее рассмотрим, как действуют ГКС.

Фармакокинетика

Если во время применения ГКС пациент переносит инфекционное заболевание (ветряную оспу, корь и т. д.), оно может протекать очень тяжело.

При лечении ГКС больных с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями (ревматоидный артрит, болезни кишечника, системная красная волчанка и т. д.) могут наблюдаться случаи появления стероидной резистентности.

Пациентам, получающим пероральные глюкокортикостероиды длительное время, стоит периодически сдавать анализ кала на скрытую кровь и проходить фиброэзофагогастродуоденоскопию, так как стероидные язвы во время лечения ГКС могут и не беспокоить.

У 30-50% пациентов, проходящих лечение глюкокортикостероидами длительное время, развивается остеопороз. Как правило, поражает он стопы, кисти, кости таза, ребра, позвоночник.

Взаимодействие с другими препаратами

Все глюкокортикостероиды (классификация здесь не имеет значения) при контакте с другими ЛС дают определенный эффект, и не всегда этот эффект положителен для нашего организма. Вот что нужно знать перед применением глюкокортикостероидов совместно с другими препаратами:

Заключение

Глюкокортикостероиды - препараты, без которых современная медицина вряд ли обойдется. Они применяются как для лечения очень тяжелых стадий болезней, так и просто для усиления действия какого-либо препарата. Однако, как и все лекарственные средства, глюкокортикостероиды побочные эффекты и противопоказания тоже имеют. Не стоит забывать об этом. Выше мы перечислили все случаи, когда не стоит применять глюкокортикостероиды, а также предоставили список взаимодействия ГКС с другими ЛС. Также здесь был подробно описан механизм действия ГКС и все их эффекты. Теперь все, что вам нужно знать о ГКС, находится в одном месте - этой статье. Однако ни в коем случае не начинайте лечение только после прочтения общей информации о ГКС. Эти препараты, конечно, можно приобрести и без рецепта врача, но зачем вам это? Перед применением любых лекарственных средств нужно сначала обратиться к специалисту. Будьте здоровы и не занимайтесь самолечением!

Рецепторы к стероидам находятся в цитоплазме клеток. Однако, их плотность в различных клетках неодинакова: от 10 до 100 стероидочувствительных рецепторов, что, возможно, обусловливает различную чувствительность тканей к ГКС. Кроме того ГКС могут иметь различную тропность к ГКР. Количество глюкокортикостероидных рецепторов (ГКР) может существенно различаться и изменяться в процессе ГКС-терапии.

Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикостероидных гормонов на биосинтез матричных РНК (мРНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней.

ГКС могут оказывать как специфическое стимулирующее действие, так и ингибирующее действие на синтез различных РНК. Разнонаправленные эффекты могут проявляться в одном и том же органе и, возможно, от их соотношения зависит окончательный ответ клетки на гормональный сигнал. ГКС воздействуют также на активность РНК-полимеразы.

Фармакодинамические эффекты глюкокортикостероидов

1.Противовоспалительное действие ГКС проявляется в виде антиэкссудативных и стабилизация клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);

снижение проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров;

вазоконстрикция в очаге воспаления;

уменьшение выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;

снижение интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;

угнетение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, нарушение их функциональной активности (хемотаксическую и фагоцитарную), периферический лейкоцитоз;

подавление миграции моноцитов, замедление высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшение их функциональной активности;

индуцирование синтеза липомодулина, который блокирует фосфолипазу А клеточных мембран, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты и образование провоспалительных простагландинов, лейкотриенов и тромбоксана А2;

угнетение образования лейкотриенов (лейкотриен В4 снижает хемотаксис лейкоцитов, а лейкотриены С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшают контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях);

подавление синтеза некоторых провоспалительных цитокинов и блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов в тканях.

антипролиферативных эффектов. подавление синтеза нуклеиновых кислот;

нарушение дифференцировки фиброцитов из фибробластов;

уменьшение функциональной активности фиброцитов

2. Иммунодепрессивный эффект: уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови (лимфопения), за счет перехода циркулирующих лимфоцитов (главным образом Т-клеток) в лимфоидную ткань, возможно накопления их в костном мозге;

усиление апоптоза незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов;

подавление пролиферации Т-клеток;

снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов;

угнетение активности системы комплемента;

торможение образования фиксированных иммунных комплексов;

снижение уровня иммуноглобулинов (высокие дозы глюкокортикоидов);

угнетение реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергических реакций), в частности туберкулиновой пробы;

нарушение кооперации между Т – и В – лимфоцитами;

нарушение синтеза иммуноглобулинов и антител, в том числе и аутоантител;

уменьшение количества моноцитов в сосудистом русле.

Пoбoчныe эффекты системой rлюкoкoртикoстeрoиднoй терапии

Е.О. Борисова

Глюкокортикостероиды (ГКС) оказывают сложное и многогранное действие на функции организма. Они вмешиваются в углеводный, белковый, жировой, водно-электролитный обмен, играют важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, почек, скелетных мышц, нервной системы и других органов и тканей. Поэтому неудивительно, что системная терапия ГКС в фармакологических дозах вызывает разнообразные нежелательные побочные эффекты (ПЭ) со стороны многих органов и систем, которые в среднем развиваются у 50% больных .

Многие побочные эффекты, так же, как и терапевтические, являются дозозависимыми и развиваются в диапазоне низких и средних доз. ПЭ ГКС-терапии можно разделить на 2 группы: развивающиеся в процессе лечения (проявления экзогенного гиперкорти-цизма) и являющиеся результатом быстрой отмены препаратов после продолжительной терапии (синдром отмены).

К первой группе относятся такие проявления экзогенного гиперкорти-цизма, как задержка жидкости и электролитные нарушения, артериальная гипертензия, гипергликемия и глюко-зурия, повышенная восприимчивость к инфекциям (включая туберкулез). пептические язвы, остеопороз, мио-патия, психические нарушения, задняя субкапсулярная катаракта, глаукома, задержка роста у детей, кушингоидный хабитус (ожирение с характерным перераспределением жировой

Елена Олеговна Борисова - канд.

мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии РГМУ.

ткани, стрии, экхимозы, акне и гирсу-тизм).

Симптомы экзогенного гиперкор-тицизма по своему спектру мало отличаются от эндогенного синдрома Кушинга - болезни Кушинга (аденома гипофиза, продуцирующая адрено-кортикотропный гормон - АКТГ). Однако при эндогенном синдроме Кушинга практически не встречаются доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, панкреатит и асептический некроз костей, которые характерны для длительного приема больших доз ГКС. В то же время при болезни Кушинга чаще наблюдаются артериальная гипертен-

массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления ран в одинаковой степени характерны для обеих форм синдрома. Эти различия связывают с тем, что при болезни Кушинга происходит увеличение синтеза АКТГ, а при ятрогенном гиперкорти-цизме наблюдается подавление синтеза этого гормона (секреция андрогенов и минералокортикоидов при этом не увеличивается) .

В начале лечения ГКС часто развиваются такие ПЭ, как нарушения сна, эмоциональная лабильность, повышение аппетита и массы тела. При длительном приеме больших доз у многих больных развиваются кожно-трофические изменения: сухость и истончение кожи, стрии, угри, усиление капиллярного рисунка на ладонях. Частой реак-

Характерные для начальных этапов лечения; по существу, неизбежные:

Бессонница;

Эмоциональная лабильность;

Повышенный аппетит и/или прибавка в весе.

Типичные у больных при наличии факторов риска или токсических эффектов других лекарств:

Артериальная гипертензия;

Гипергликемия (вплоть до развития сахарного диабета);

Язвообразование в желудке

и двенадцатиперстной кишке;

Ожидаемые при применении высоких доз в течение длительного времени:

“кушингоидный” внешний вид;

Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;

Склонность к инфекционным заболеваниям;

Остеонекроз;

Миопатия;

Плохое заживление ран.

Поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией дозы):

Остеопороз;

Катаракта;

Атеросклероз;

Задержка роста у детей;

Жировой гепатоз.

Редкие и непредсказуемые:

Доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri);

Глаукома;

Эпидуральный липоматоз;

Панкреатит.

Время и условия развития ПЭ при лечении ГКС .

зия, образование угрей, нарушение менструального цикла, гирсутизм и

Побочные эффекты системной терапии ГКС развиваются у половины больных.

вирилизация у женщин, импотенция у мужчин, стрии и пурпура. Увеличение

цией на лечение ГКС является лейкоцитоз. Может наблюдаться гипокалие-мия . Указанные изменения не несут в себе угрозы для здоровья, но их, как правило, трудно избежать.

Вероятность ПЭ гормональной терапии связана со многими факторами. Их чаще вызывают ГКС длительного действия (триамцинолон, бетаме-тазон и дексаметазон), чем препараты с меньшим периодом полувыведения (преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон). Большая часть ПЭ дозозависима, поэтому назначение даже короткодействующих препаратов в больших дозах значительно повышает частоту их развития. Продолжительность терапии наряду с дозой имеет определяющее значение в развитии ПЭ. Длительная терапия ГКС даже в небольших дозах способна привести к развитию ПЭ. Риск ПЭ, связанный с длительным назначением или применением больших доз ГКС, можно уменьшить путем рационального использования доз, щадящих режимов назначения и тщательного монитори-рования ожидаемых ПЭ. Многие ПЭ зависят не только от дозы и продолжительности лечения, но и от индивидуальных особенностей больного, его генетической и конституциональной предрасположенности. Эти ПЭ чаще развиваются у больных, уже имеющих соответствующие заболевания или склонных к их развитию. Некоторые ПЭ встречаются достаточно редко, но их развитие бывает трудно предсказать (рисунок).

Метаболические нарушения

Гипергликемия связана со снижением чувствительности тканей к инсулину и контринсулярным действием ГКС. Хотя лечение ГКС может осложнить контроль гликемии у больных с имеющимся сахарным диабетом и спровоцировать гипергликемию у предрасположенных к этому больных, появление глюкозурии не препятствует продолжению приема ГКС, равно как и наличие сахарного диабета не является противопоказанием для начала ГКС-терапии . При появлении

глюкозурии обычно ограничиваются соблюдением диеты, и лишь при необходимости назначаются пероральные противодиабетические препараты или инсулин. Наиболее часто стероидный диабет развивается при использовании дексаметазона и бетаметазона.

Влияние ГКС на жировой обмен проявляется резким перераспределением жира с конечностей на туловище и лицо. Считается, что адипоциты конечностей и туловища различаются по своей чувствительности к инсулину и липолитическим стимулам других эндогенных веществ. Адипоциты туловища преимущественно реагируют на повышение уровня инсулина в ответ на гипергликемию, вызванную ГКС. Адипоциты конечностей менее чувствительны к инсулину и в присутствии ГКС отвечают в основном на липоли-тические стимулы других гормонов. В результате отложения жира на задней поверхности шеи, надключичных областях и лице и потери жировой ткани на конечностях развивается характерный кушингоидный хабитус.

Нарушения водно-электролитного обмена проявляются гипокалие-мией, гипокальциемией, задержкой натрия и воды. Задержка жидкости и гипохлоремический алкалоз редко выявляется у больных, получающих синтетические ГКС, и еще реже - при приеме ГКС с низкой минералокорти-коидной активностью . Риск гипо-калиемии возрастает при приеме диуретиков.

Артериальная гипертензия

Повышение артериального давления может наблюдаться у пациентов, принимающих ГКС длительное время или в больших дозах. Механизм гипер-тензивного действия ГКС изучен недостаточно. Вероятно, оно обусловлено способностью ГКС повышать экспрессию адренергических рецепторов сосудистой стенки . Угрожающая ги-

пертензия возможна при проведении пульс-терапии. Для ее лечения можно использовать антагонисты кальция, калийсберегающие диуретики, антагонисты рецепторов ангиотензина II .

Ульцерогенный эффект

Язва желудка или двенадцатиперстной кишки является нечастым, но серьезным ПЭ. Считается (хотя однозначных данных в литературе нет), что терапия ГКС повышает риск развития язв почти в 2 раза, чаще они вызываются преднизолоном. Однако в большинстве случаев это происходит при сочетанном применении нестероидных противовоспалительных препаратов . Образование язв может проявляться болями в эпигастральной области и диспепсией, но нередко протекает мало- или бессимптомно, манифестируя кровотечением или перфорацией. Механизм ульцероген-ного действия ГКС заключается в повышении секреции соляной кислоты, снижении синтеза слизи и торможении регенерации эпителия.

Больные, получающие системные ГКС, должны обязательно обследоваться на предмет исключения стероидных язв (фи-брогастроскопия, рентгеноскопия желудка). Профилактика язвооб-разования у больных с язвенным анамнезом или предрасположенных к этому заболеванию заключается в назначении антисекреторных средств.

Миопатия

Изредка у больных, принимающих высокие дозы ГКС, диагностируется миопатия, характеризующаяся слабостью и атрофией скелетных мышц плечевого пояса, ног и тазовых мышц. Механизм ее развития связывают с отрицательным действием ГКС на белковый и минеральный обмен. Мио-патия не относится к специфичным ПЭ синтетических ГКС, так как она может наблюдаться и при эндогенном синдроме Кушинга. Наиболее часто это осложнение вызывают фторированные ГКС - триамцинолон (чаще, чем другие), дексаметазон и бетаме-тазон.

Побочные эффекты чаще вызывают ГКС длительного действия: триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон.

Миопатия развивается вскоре после начала терапии и может быть достаточно тяжелой, ограничивая передвижение больных. Процесс может распространяться и на дыхательную мускулатуру (межреберные мышцы, диафрагму), способствуя развитию дыхательной недостаточности. Развитие миопатии считается показанием к прекращению ГКС-терапии. Восстановление происходит медленно и может быть неполным. Для лечения используют препараты калия и анаболические стероиды.

Нарушения психики

Легкие нарушения психики (нервозность, беспокойство, легкая эйфория, другие изменения настроения, нарушения сна) часто наблюдаются уже в начале лечения ГКС. Их частота может составлять от 4 до 36% . Тяжелые стероидные психозы маниакально-депрессивного или шизофренического типа встречаются редко. При этом возможны суицидальные тенденции. Показано, что предрасположенность к психическим нарушениям не повышает риск развития данных ПЭ, и, наоборот, отсутствие психических нарушений в анамнезе не гарантирует от возникновения психозов во время ГКС-терапии .

Заболевания глаз

При длительном лечении ГКС возможно развитие задней субкапсуляр-ной катаракты и вторичной открытоугольной глаукомы.

Катаракта относится к числу поздних, однако хорошо известных осложнений ГКС-терапии и способна приводить к снижению остроты зрения. Ее развитию, возможно, способствует определенная предрасположенность больных. Помутнение хрусталика обусловлено как применением высоких доз ГКС, так и длительностью лечения. Этому осложнению особенно подвержены дети, у которых офтальмологические нарушения встречаются в 28-44% случаев . Прекращение терапии не всегда ведет к восстановлению прозрачности хрусталика, более того, возможно прогрессирование

катаракты. Больные, длительно получающие преднизолон в дозе 10 мг в день и выше, должны проходить периодическое обследование у окулиста.

Глаукома является редким и непредсказуемым осложнением длительной терапии ГКС. Риск этого ПЭ наиболее высок при наличии открытоугольной глаукомы в семейном анамнезе больного. У больных с отягощенной наследственностью почти в 90% случаев возникает повышение внутриглазного давления, а при отсутствии такого анамнеза - не более чем в 5% случаев . Патофизиологические механизмы “стероидной” глаукомы до конца не выяснены. Хотя заболевание может протекать по-разному, в типичных случаях внутриглазное давление нормализуется после прекращения ГКС-терапии.

Поражения скелета

Остеопороз и компрессионный перелом позвоночника являются частыми тяжелыми осложнениями ГКС-терапии у больных всех возрастов. По имеющимся оценкам, у 30-50% всех больных, требующих длительного лечения, в конечном счете развивается остеопороз . (Эта проблема подробно рассматривается в статье И.А. Барановой в данном номере журнала. - Прим. ред.)

Асептические некрозы кости могут осложнять длительную терапию ГКС, но при назначении высоких доз могут развиваться и за короткое время. Механизм развития этого осложнения неизвестен. Чаще других костей поражается головка бедренной кости. Первыми симптомами могут быть боль в суставе и скованность. Это осложнение необратимо, часто процесс прогрессирует и может потребовать трансплантации сустава. Необходимо предупреждать больных о возможности такого осложнения. При появлении любых новых болей в суставах (особенно в тазобедренном, плечевом или коленном) следует исключать асептический некроз кости.

Задержка роста

Назначение даже относительно небольших доз ГКС может приводить к

задержке линейного роста у детей. Этот ПЭ наиболее выражен у мальчиков. Хотя его точный механизм неизвестен, считается, что он может быть обусловлен уменьшением продукции половых гормонов и образования костной ткани. В литературе имеются сообщения о том, что синтез коллагена и линейный рост могут быть восстановлены назначением гормона роста , но для уточнения этих результатов требуются дополнительные исследования. Задержка роста может сохраняться и после отмены ГКС.

Снижение синтеза половых гормонов

Лечение ГКС сопровождается снижением концентрации эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что связано с подавлением синтеза АКТГ и гонадотропного гормона. Возможные ПЭ включают нарушения менструального цикла у женщин и импотенцию у мужчин. Помимо этого, дефицит половых гормонов, обладающих анаболической активностью, создает предпосылки для развития ос-теопороза .

Инфекционные осложнения

Иммуносупрессивное действие ГКС (подавление активности нейтро-филов и моноцитов, клеточных иммунологических реакций, лимфопения) приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям и риску реактивизации латентно протекающих заболеваний, таких как ветряная оспа, опоясывающий лишай, микозы, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулез. Инфекционным осложнениям особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. Как правило, в связи с противовоспалительным действием ГКС инфекции протекают малосимп-томно и имеют склонность к генерализации и развитию осложнений.

Наиболее часто у больных развиваются бактериальные инфекции. Они проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафило-

кокки и грамотрицательные бактерии кишечной группы .

Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии ГКС они должны с профилактической целью получать изониазид.

Применение ГКС повышает риск диссеминации вирусных инфекций, в том числе описано тяжелое течение ветряной оспы. Для профилактики вирусных инфекций применяются специфические иммуноглобулины, которые назначаются в первые 48 ч после контакта с контагиозным больным.

При наличии инфекционного процесса ГКС-терапия может проводиться только в случае абсолютной необходимости под прикрытием адекватных антибактериальных или противогрибковых препаратов. Благодаря такой профилактике в настоящее время инфекционные осложнения гормональной терапии встречаются нечасто .

Изменения со стороны крови

Тромбоэмболические осложнения обусловлены способностью ГКС подавлять образование тучными клетками гепарина и, как следствие, повышать свертываемость крови. Образование тромбов в глубоких венах возможно при назначении высоких доз ГКС больным с гиповолемией и гиперкоагуляцией. Поэтому у тяжелых больных, прежде всего с нефротическим синдромом, для профилактики тромбоэмболии легочной артерии необходим постоянный контроль за объемом циркулирующей крови, коррекция ги-поволемии, назначение антикоагулянтов и антитромботических средств.

Возможен нейтрофильный лейкоцитоз без сдвига лейкоцитарной формулы влево. Считается, что он обусловлен стимулирующим влиянием ГКС на гранулопоэз.

Стероидные васкулиты чаще вызываются фторированными ГКС (дек-саметазоном и триамцинолоном). Наблюдается повышенная проницаемость сосудов, геморрагии на предплечьях, слизистых оболочках полос-

ти рта, желудочно-кишечного тракта, конъюнктивы глаз.

Угнетение функции коры надпочечников

Особым и труднопреодолимым ПЭ терапии ГКС является угнетение функции коры надпочечников, которое вызывается подавлением секреции АКТГ гипофизом в ответ на циркуляцию экзогенных ГКС в дозах, превышающих физиологические. При всяком длительном лечении высокими дозами ГКС приходится считаться с возможностью снижения реактивности гипо-

таламо-гипофизарно-надпочечнико-вой (ГГН) системы, хотя выраженность супрессии подвержена большим индивидуальным колебаниям, что затрудняет определение риска у конкретного пациента. Вначале нарушения носят функциональный характер, позднее могут наступить морфологические изменения коры надпочечников вплоть до ее атрофии. К общим факторам риска угнетения ГГН-системы относят высокие дозы ГКС, длительное лечение, неправильный режим назначения препаратов и применение длительнодействующих ГКС .

При приеме ГКС в физиологических дозах (2,5-5 мг/сут преднизолона для взрослых) угнетения продукции кортизола не происходит. Однако более высокие дозы (5-7,5 мг и более), применяемые в течение 1-2 нед, уже в состоянии вызвать функциональное угнетение коры надпочечников. При более длительной (например, 4-5-месячной) терапии развитие атрофии коры надпочечников следует ожидать у 40% больных .

Очевидно, что чем продолжительнее лечение, тем выше вероятность подавления функции надпочечников. Лечение даже очень высокими дозами ГКС в течение короткого срока (1-3 дня) может не иметь серьезных последствий, что допускает резкое прекращение лечения без нежелательных последствий при проведении

пульс-терапии. Восстановление функции надпочечников, подавление которой наблюдается при этом, происходит в течение примерно 4 нед. Назначение умеренных доз на протяжении 7-14 дней считается также достаточно безопасным. Поэтому коротким курсом лечения с одномоментной отменой ГКС часто пользуются, например, при обострении бронхиальной астмы . Если терапию необходимо продолжить дольше 2 нед, то отмену ГКС следует проводить уже постепенно под контролем состояния больного. Чем выше были дозы и длиннее курс лечения, тем медленнее должна проводиться отмена препарата. У многих больных восстановление функции коры надпочечников происходит уже через несколько месяцев, у других для этого требуется год и даже больше.

В наибольшей степени угнетение ГГН-системы отмечается при приеме фторированных (длительнодействующих) ГКС - триамцинолона, дексаме-тазона и бетаметазона. Длительный подавляющий эффект вызывают и депо-препараты (кеналог, дипроспан).

Синдром отмены

При быстрой отмене высоких доз ГКС возможно развитие синдрома отмены, который чаще всего проявляется обострением основного заболевания. Тяжесть синдрома отмены зависит от того, насколько сохранена функция коры надпочечников.

В легких случаях возможны слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, тошнота, мышечные и головные боли, бессонница, повышение температуры тела.

В тяжелых случаях, при значительном подавлении функции надпочечников, может развиться клиника острой надпочечниковой недостаточности, сопровождающейся рвотой, коллапсом, судорогами. Такое состояние угрожает жизни больного, особенно при стрессовых нагрузках.

В редких случаях при отмене ГКС может наблюдаться повышение внутричерепного давления с отеком диска

При длительности терапии более 2 нед ГКС отменяют постепенно.

зрительного нерва, являющееся симптомом доброкачественной псевдоопухоли мозга.

Режим приема ГКС

Наибольший риск ПЭ при системном применении ГКС возникает, когда ГКС принимают равными дозами в течение всего дня. Однократный прием всей суточной дозы ГКС утром снижает число ПЭ . Это объясняется тем, что в утренние часы и первую половину дня чувствительность ГГН-системы к

угнетающим влияниям экзогенных ГКС наименьшая, а в вечерние часы - наибольшая. Прием 5 мг преднизолона вечером оказывает больший угнетающий эффект на ГГН-систему, чем 20 мг утром. В большинстве случаев всю суточную дозу ГКС назначают утром (прежде всего препараты длительного действия) либо 2/3-3/4 суточной дозы - утром, а оставшуюся часть -около полудня. Равномерное распределение суточной дозы имеет смысл на ранних фазах наиболее агрессивных заболеваний, а затем нужно стремиться перевести больного в течение 1-2 нед на однократный утренний прием всей суточной дозы .

Снижению угнетающего действия фармакологических ГКС на функцию коры надпочечников способствует альтернирующий режим приема препаратов. Он заключается в приеме двойной суточной дозы ГКС каждый второй день утром за один раз, основываясь на предположении, что противовоспа-

лительное действие ГКС длится дольше, чем подавляющее действие на синтез АКТГ Режим с 48-часовым интервалом между приемами ГКС позволяет сохранить их противовоспалительный эффект и уменьшить супрессивное действие на ГГН-систему .

Наиболее эффективными и безопасными при альтернирующем режиме оказались препараты со средним периодом полувыведения (преднизолон и метилпреднизолон). Фторированные ГКС (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон) циркулируют в системном кровотоке более длительное время и в большей степени угнетают секрецию АКТГ, поэтому они не используются для альтернирующей терапии.

Хотя альтернирующий прием ГКС в определенной степени снижает риск подавления функции надпочечников, во многих случаях, например при заболеваниях крови, неспецифическом язвенном колите, злокачественных опухолях, такой режим оказывается недостаточно эффективным. Его также не следует применять в начальной стадии лечения, когда не достигнута стабилизация состояния больного, или в период обострения заболевания. К сожалению, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия в промежуточный между приемами день.

Заключение

Хотя развитие недостаточности ГГН-системы чаще связывают с назначением высоких доз и проведени-

ем длительной терапии ГКС, достоверно предсказать ее возникновение невозможно ни по принимаемой дозе гормонов, ни по длительности лечения, ни по уровню эндогенного кортизола плазмы . К сожалению, на сегодняшний день приходится констатировать, что полностью избежать развития нежелательных явлений при проведении системной терапии ГКС нельзя. Поэтому врач должен предупредить больного о возможных последствиях длительной системной терапии ГКС. Следует особо предостеречь о недопустимости самостоятельного прекращения лечения или быстрого снижения дозы без соответствующих врачебных рекомендаций.

Список литературы

1. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. СПб., 2001. С. 281.

2. Насонов Е.Л. // Рус. мед. журн. 1999. Т. 8. С. 377.

3. Коровина Н.А. и др. Глюкокортикостероидные препараты при внутренних болезнях детского возраста. М., 2002. С. 17.

4. Boumpas D.T. et al. // Ann. Int. Med. 1993. V. 119. P. 1198.

5. The Pharmacological Basis of Therapeutics / Ed. by Hardman J.G. et al. New York,

6. Piper J.M. et al. // Ann. Intern. Med. 1991. V. 114. P. 735.

7. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюко-кортикоидные препараты. Смоленск,

8. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. // Рус. мед. журн. 1999. Т. 8. С. 371.

9. Boulet L. et al. // Canadian Med. Association J. 1999. V. 161. Suppl. 11. S. 1.

10. Березняков И.Г. // http://provisor. kharkov.ua/archive/1998/N10/glukokor/ htm

Однократный прием всей суточной дозы ГКС утром снижает риск побочных эффектов.

0 АТМОСФЕРА

os^^h-ere Посетите наш сайт!

На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов “Астма и Аллергия”, “Атмосфера. Кардиология”, “Легкое сердце”, “Атмосфера. Нервные болезни”, переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких).

Для цитирования: Княжеская Н.П. Глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы // РМЖ. 2002. №5. С. 245

Кафедра пульмонологии ФУВ РГМУ

В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА) . По-видимому, это связано с определением БА, как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, и вследствие этого - с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако несмотря на достигнутые успехи, уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной БА, как минимум, 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами болезни. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность врача в патогенезе БА и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.

Определение и классификация БА

Бронхиальная астма - хроническое заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима, спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает увеличение ответа дыхательных путей на различные стимулы (гиперреактивность).

Ключевыми положениями определения следует считать следующие:

1. БА - хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей вне зависимости от тяжести течения.

2. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов.

3. Обструкция дыхательных путей обратима, по крайней мере, частично.

4. Атопия - генетическая предрасположенность к продукции иммуноглобулинов класса Е (может присутствовать не всегда).

Бронхиальную астму можно классифицировать на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.

Однако в настоящее время бронхиальную астму в первую очередь следует классифицировать по степени тяжести, т. к. именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.

Степень тяжести определяется по следующим показателям:

Количество ночных симптомов в неделю.
Количество дневных симптомов в день и в неделю.
Кратность применения b 2 -агонистов короткого действия.
Выраженность нарушений физической активности и сна.
Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
Суточные колебания ПСВ.
Объем проводимой терапии.

Существует 5 степеней тяжести течения БА: легкая интермиттирующая; легкая персистирующая; средней тяжести персистирующая; тяжелая персистирующая; тяжелая персистирующая стероидозависимая (табл. 1).

БА интермиттирующего течения: симптомы астмы реже 1 раза в неделю; короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней). Ночные симптомы 2 раза в месяц или реже; отсутствие симптомов и нормальная функция легких между обострениями: пиковая скорость выдоха (ПСВ) > 80% от должного и колебания ПСВ менее 20%.

БА легкого персистирующего течения . Симптомы 1 раз в неделю или чаще, но реже 1 раза в день. Обострения заболевания могут нарушать активность и сон. Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц. ПСВ более 80% от должного; колебания ПСВ 20-30%.

БА средней тяжести . Ежедневные симптомы. Обострения нарушают активность и сон. Ночные симптомы возникают более 1 раза в неделю. Ежедневный прием b 2 -агонистов короткого действия. ПСВ 60-80% от должного. Колебания ПСВ более 30%.

БА тяжелого течения: постоянные симптомы, частые обострения, частые ночные симптомы, физическая активность ограничена проявлениями астмы. ПСВ менее 60% от должного; колебания более 30%.

Необходимо отметить, что определение степени тяжести астмы по этим показателям возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает необходимую терапию, то ее объем также должен учитываться. Таким образом, если у пациента по клинической картине определяется легкая персистирующая астма, но при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжелой персистирующей астме, то у данного пациента диагностируется БА тяжелого течения.

БА тяжелого течения стероидозависимая: независимо от клинической картины пациент, получающий длительное лечение системными кортикостероидами, должен быть расценен, как страдающий БА тяжелого течения.

Ингаляционные ГКС

Рекомендован ступенчатый подход к терапии БА в зависимости от тяжести ее течения (табл. 1). Все препараты для лечения БА разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса и средства для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые следует применять, начиная со второй ступени (легкое персистирующее течение) до пятой (тяжелое стероидозависимое течение). Поэтому в настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии для терапии БА. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

Механизмы действия и фармакокинетика

ИГКС способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме, активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков. Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию b -рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.

Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность . Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. ИГКС отличает от системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона): эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо.

Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. 60-80% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочно-кишечном тракте и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата - активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием.

Все ИГКС имеют быстрый системный клиренс , сравнимый с величиной печеночного кровотока. Это один из факторов, снижающих системное действие ИГКС.

Характеристика наиболее часто используемых препаратов

К ИГКС относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат, флунизолид, триамсинолона ацетонид, мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов, а также в виде растворов для ингаляции через небулайзер (будесонид).

Беклометазона дипропионат . Применяется в клинической практике более 20 лет и остается одним из самых эффективных и часто используемых препаратов. Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 и 250 мкг, Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора, активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250 мкг/доза), порошкового ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза ингалятор Дискхалер; мультидозовый ингалятор Изихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и Беклофорте производятся специальные спейсеры - «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2-клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста).

Будесонид . Современный высокоактивный препарат. Используется в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза; Будесонид-форте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора (Пульмикорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера (Пульмикорт 0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт Турбухалер - единственная лекарственная форма ИГКС, не содержащая носителя. Для дозированных ингаляторов Будесонид мите и Будесонид форте производится спейсер. Будесонид является составной частью комбинированного препарата Симбикорт.

Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является единственным ИГКС, для которого доказана возможность однократного применения. Фактор, обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, - ретенция будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором. Подобный механизм не свойственен другим ГКС и позволяет пролонгировать противовоспалительный эффект. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.

Исследования последних лет по препарату Пульмикорт Турбухалер доказали, что он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, не вызывает ангиопатию и катаракту. Пульмикорт также рекомендован к применению у беременных: установлено, что его применение не вызывает увеличения числа аномалий плода. Пульмикорт Турбухалер является первым и единственным ИГКС, которому FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) присвоила категорию «В» в рейтинге лекарств, назначаемых при беременности. В эту категорию включаются лекарства, прием которых в период беременности является безопасным. Остальные ИГКС относятся к категории «С» (прием их во время беременности не рекомендуется).

Флютиказона пропионат . Самый высокоактивный препарат на сегодняшний день. Обладает минимальной пероральной биодоступностью (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Представлен в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Фликсотид 50, 125 и 250 мкг/доза) и порошкового ингалятора (Фликсотид Дискхалер - ротадиски 50, 100, 250 и 500 мкг/доза; Фликсотид Мультидиск 250 мкг/доза). Для аэрозольных ингаляторов производятся специальные спейсеры - «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2-клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста). Флютиказон является составной частью комбинированного препарата Серетид Мультидиск.

Флунизолид . Препарат с низкой глюкокортикоидной активностью. На отечественном рынке представлен торговой маркой Ингакорт (дозированный ингалятор 250 мкг/доза, со спейсером). Несмотря на высокие терапевтические дозы, практически не имеет системных эффектов в связи с тем, что уже при первом прохождении через печень на 95% превращается в неактивное вещество. В настоящее время в клинической практике используется достаточно редко.

Триамсинолона ацетонид . Препарат с низкой гормональной активностью. Дозированный ингалятор 100 мкг/доза. Торговая марка Азмакорт, на российском рынке не представлен.

Мометазона фуроат . Препарат с высокой глюкокортикоидной активностью. На российском рынке представлен только в виде назального спрея Назонекс.

Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения симптомов и показателей функции внешнего дыхания, показывают, что:

Будесонид и беклометазона дипропионат в аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах практически не отличаются по эффективности.
Флютиказона пропионат обеспечивает такое же действие, как удвоенная доза беклометазона или будесонида в дозированном аэрозоле.
Будесонид, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза будесонида в дозированном аэрозоле.

Нежелательные эффекты

Современные ИГКС относятся к препаратам с высоким терапевтическим индексом и имеют высокий профиль безопасности даже при длительном применении. Выделяют системные и местные нежелательные эффекты. Системные нежелательные эффекты могут стать клинически значимыми только при использовании высоких доз. Они зависят от сродства препаратов к рецептору, липофильности, объема распределения, периода полувыведения, биодоступности и других факторов. Риск возникновения системных нежелательных для всех имеющихся в настоящее время ИГКС коррелирует с желательными эффектами в дыхательных путях. Применение ИГКС в среднетерапевтических дозах снижает риск возникновения системных эффектов.

В основном побочные эффекты ИГКС связаны с их путем применения и сводятся к кандидозу полости рта, осиплости голоса, раздражению слизистой и кашлю. Чтобы избежать этих явлений, необходима правильная техника ингаляции и индивидуальный подбор ИГКС.

Комбинированные препараты

Несмотря на то, что ИГКС являются основой терапии БА, они не всегда позволяют полностью контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и, соответственно, проявления БА. В связи с этим возникала необходимость в назначении b 2 -агонистов короткого действия по потребности или регулярно. Таким образом появилась острая потребность в новом классе препаратов, свободных от недостатков, которые присущи b 2 -агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути.

Были созданы и в настоящее время широко применяются b 2 -агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: формотерола фумаратом и сальметерола ксинафоатом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление b 2 -агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными ГКС (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что комбинация ингаляционного ГКС с b 2 -агонистом длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений и значимое улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким образом, появление комбинированных препаратов, содержащих ингаляционный ГКС и b 2 -агонист длительного действия, - отражение эволюции взглядов на терапию БА.

Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.

Серетид Мультидиск . Составными компонентами являются сальметерола ксинафоат и флютиказона пропионат. Обеспечивает высокий уровень контроля над симптомами БА. Используется только в качестве базисной терапии, может назначаться, начиная со второй ступени. Препарат представлен в различных дозировках: 50/100, 50/250, 50/500 мкг сальметерола/флютиказона в 1 дозе. Мультидиск относится к ингаляционным устройствам малого сопротивления, что позволяет использовать его и у пациентов со сниженной скоростью вдоха.

Симбикорт Турбухалер . Составными компонентами являются будесонид и формотерола фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг в 1 дозе (дозы препаратов указаны как доза на выходе). Важная особенность Симбикорта - возможность использовать его как для базисной терапии (для контроля воспалительного процесса), так и для немедленного облегчения симптомов астмы. Это обусловлено прежде всего свойствами формотерола (быстрое начало действия) и способностью будесонида активно действовать в течение 24 часов на слизистую бронхиального дерева.

Симбикорт дает возможность индивидуального гибкого дозирования (1-4 ингаляционные дозы в сутки). Симбикорт можно использовать, начиная со 2 ступени, но особенно он показан пациентам с нестабильной астмой, для которой характерны внезапные тяжелые приступы затрудненного дыхания.

Системные ГКС

Системные ГКС применяются в основном для купирования обострения БА. Наиболее эффективны пероральные ГКС. Внутривенно кортикостероиды назначают при обострении БА, если более желателен внутривенный доступ, или при нарушении всасывания из желудочно-кишечного тракта, используя высокие дозы (до 1 г преднизолона, метилпреднизолона и гидрокортизона). Кортикостероиды приводят к клинически значимому улучшению спустя 4 часа после их введения.

При обострении БА показан короткий курс пероральных ГКС (7-14 дней), причем начинают с высоких доз (30-60 мг преднизолона). В последних публикациях рекомендуют следующий короткий курс системных ГКС при не угрожающих жизни обострениях: 6 таблеток преднизолона утром (30 мг) в течение 10 дней с последующим прекращением приема. Хотя схемы лечения системными ГКС могут быть различными, основополагающими принципами являются назначение их в высоких дозах для быстрого достижения эффекта и последующая быстрая отмена. Следует помнить, что как только пациент оказывается готовым к приему ингаляционных ГКС, они должны быть ему назначены с соблюдением ступенчатого подхода.

Системные глюкокортикоиды следует назначить, если:

Обострение средней тяжести или тяжелое.
Назначение ингаляционных b 2 -агонистов короткого действия в начале лечения к улучшению не привело.
Обострение развилось, несмотря на то, что больной находился на длительном лечении пероральными кортикостероидами.
Для купирования предыдущих обострений требовались пероральные кортикостероиды.
3 и более раз в год проводились курсы глюкокортикоидов.
Больной находится на ИВЛ.
Ранее были угрожающие жизни обострения.

Нежелательно использование пролонгированных форм системных стероидов для купирования обострений и проведения поддерживающей терапии БА.

Для длительной терапии при тяжелом течении БА системные ГКС (метилпреднизолон, преднизолон, триамсинолон, бетаметазон) следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При длительном лечении альтернирующая схема назначения и прием в первой половине дня (для уменьшения влияния на циркадные ритмы секреции кортизола) вызывают наименьшее количество побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях назначения системных стероидов больному должны быть назначены высокие дозы ингаляционных ГКС. Из пероральных ГКС предпочтение отдается тем, у которых отмечается минимальная минералокортикоидная активность, относительно короткий период полураспада и ограниченное действие на поперечно-полосатую мускулатуру (преднизолон, метилпреднизолон).

Стероидозависимость

Пациентам, которые вынуждены постоянно принимать системные ГКС, следует уделять особое внимание. Существует несколько вариантов формирования стероидозависимости у пациентов с БА и другими заболеваниями, сопровождающимися бронхообструкцией:

Необходима разработка диагностических программ для пациентов, которые получают адекватную терапию, чувствительны к кортикостероидам, имеют высокий комплайнс, но несмотря на все это, испытывают симптомы астмы. Эти пациенты являются самыми «непонятными» с точки зрения терапии и с точки зрения патофизиологии. У них следует проводить тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину БА. Литература:

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения. Пульмонология, 1996.

2. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (формулярная система). «Пульмонология», приложение-99.

3. Ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Основные положения отчета группы экспертов EPR-2. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication-97. Перевод под ред. Проф. Цой А.Н., М, Грантъ,1998.

4. Ильина Н.И. Ингаляционные глюкокортикоиды. Астма.ru. Аллергические и респираторные заболевания. 0*2001 (пилотный выпуск).

5. Огородова Л.М. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути. Пульмонология, 1999; №1, 84-87

6. Формулярная система: лечение бронхиальной астмы. Астма. ru ,0. 2001, 6-9

7. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Москва, 1997.

8. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182-185

9. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster

12. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75

13. Beclomethasone Dipropionate and Budesonide. The clinical evidence Reviewed. Respir Med 1998; 92 (Suppl B)

14. The British Guidelines on Asthma Management. Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1) 1-20.

15. Burney PGJ. Current questions in the epidemiology of asthma, in Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Immunology, and Treatment. London, Academic Press, 1993, pp 3-25.

16. Crisholm S et al. Once-daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. A long-termed study of the antiinflammatory effect of low-dosed budesonide plus formoterol versus high-dosed budesonide in asthma. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler to subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism foe prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1455-1461

21. Pauwels RA et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1-34.

23. Woolcock A.et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153, 1481-8.