Лекарственная форма:   концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав:

Состав на 1 флакон (20 мг/0,5 мл) :

активный компонент: доцетаксела три гидрат 21,4 мг в пересчете на 100% доцетаксел 20,0 мг.

вспомогательные вещества: полисорбат 80 до 0,5 мл.

:

Этанол 95% 191,1 мг, вода для инъекций до 1,5 мл.

Состав на 1 флакон (80 мг/2 мл) :

активный компонент: доцетаксела тригидрат 85,6 мг в пересчете на 100% доцетаксел 80,0 мг.

вспомогательные вещества: полисорбат 80 до 2,0 мл.

Состав на 1 флакон растворителя для Доцетаксела :

Этанол 95% 764,4 мг, вода для инъекций до 6,0 мл.

Состав на 1 мл препарата :

активный компонент: доцетаксела тригидрат 42,8 мг в пересчете на 100% доцетаксел 40,0 мг.

вспомогательные вещества: полисорбат 80 до 1,0 мл.

Состав на 1 мл растворителя для Доцетаксела :

Этанол 95% 127,4 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Примечание . Указано номинальное количество веществ. При производстве флаконы с препаратом и растворителем наполняются с небольшим избытком (0,61 мл (20 мг/0,5 мл) и 2,36 мл (80 мг/2 мл) для препарата и 1,98 мл и 7,33 мл для растворителя) с целью компенсации потерь в шприце и игле при извлечении.

Описание:

Концентрат: п розрачный, вязкий раствор от желтого до коричневато-желтого цвета.

Растворитель : п розрачная, бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство - алкалоид АТХ:  

L.01.C.D.02 Доцетаксел

Фармакодинамика:

Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P -gP ), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика у взрослых

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для α, β и γ фаз - 4 мин, 36 мин и 11,1 ч. соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 средние значения максимальной концентрации доцетаксела в плазме (С m ах) составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой "концентрация-время" (AUC ) 4,6 мкг*ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м 2 и 113 л соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью системы изоферментов Р450 в течение 7 дней выводится через почки, с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт, с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 часов выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT ) не более 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы не более 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%. При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина). Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C max , AUC ), а , в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5’-DFUR ).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется но сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина вводимого вскоре после инфузии доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

Фармакокинетика у детей

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания:

Рак молочной железы (РМЖ)

Операбельный РМЖ ( в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

Операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;

Операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2 - 3), возраст менее 35 лет).

Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ:

- местно-распространенный или метастатический РМЖ ( в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии);

Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 ( в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии);

Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства ( в монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины ( в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого

- м естно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии ( в монотерапии);

- н ерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого ( в комбинации с цисплатином, терапия 1-ой линии).

Рак яичников

- м етастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии ( в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак предстательной железы

- м етастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы ( в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка

- м етастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода ( в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).

Рак головы и шеи

- местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи ( в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия). Противопоказания:

Выраженные реакции повышенной чувствительности к доцетакселу или полисорбату 80;

И сходное количество нейтрофилов в периферической крови < 1500/мкл;

Выраженные нарушения функции печени;

Б еременность и период кормления грудью;

Д етский возраст до 18 лет.

У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата .

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Химиотерапия по схеме АС ТН

АС (циклы 1-4): (А) 60 мг/м 2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м 2 каждые 3 недели, 4 цикла.

ТН (циклы 5-8): (Т) 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 4 цикла и (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:

Цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС):

день 1: трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза),

день 2: доцетаксел 100 мг/м 2 ,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;

Циклы 6-8:

день 1: доцетаксел 100 мг/м 2 и 2 мг/кг,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг.

Через три недели после дня 1 цикла 8: 6 мг/кг каждые 3 недели. вводится в общей сложности в течение 1 года.

Местно-распространенный или метастатический РМЖ

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии 75 мг/м 2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м 2 ; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м 2 .

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения доцетаксела у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет. не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата у лиц пожилого возраста. У пациентов 60 лет и старше при комбинации препарата с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для доцетаксела в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT > 1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН, рекомендованная доза препарата составляет 75 мг/м 2 . У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять . Комбинация препарата с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (> 1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН).

Пациенты с нарушениями функции почек

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление инфузионного раствора

Концентрат дли приготовления раствора для инфузии 20 мг/0,5 мл: реальное содержание во флаконе 24,4 мг/0,61 мл, что позволяет компенсировать потерн жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием "мертвого пространства". Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/2 мл: реальное содержание во флаконе 94,4 мг/2,36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием "мертвого пространства". Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (лова, указанная на этикетке флакона),

а) Приготовление предварительно смешанного раствора препарата (с концентрацией доцетаксела 10 мг/мл)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата необходимо предварительно развести в прилагаемом растворителе. Если флаконы с препаратом и растворителем хранились в холодильнике то перед разведением их необходимо в течение 5 мин выдержать при комнатной температуре (ниже 25 °С). Все содержимое флакона с растворителем в асептических условиях набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с препаратом .

После извлечения иглы содержимое флакона с полученной смесью перемешивают путем переворачивания флакона вверх вниз в течение 45 с (не встряхивать!) и оставляют на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяется на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой из-за содержания полисорбата 80 в составе препарата). Предварительно смешанный содержит в концентрации 10 мг/мл и должен быть немедленно использован для приготовления раствора для инфузий.

б) Приготовление раствора для инфузии. Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл. Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать с помощью вращательных движений. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 4 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре (ниже 25 °С) и обычных условиях освещенности. Предварительно смешанный раствор препарата и раствор для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Побочные эффекты:

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10%; часто ≥ 1% и < 10%; нечасто ≥0,1% и < 1%; редко ≥ 0,01% и < 0,1%; очень редко < 0,01%, частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НПР).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих повышенную активность "печеночных" трансаминаз (АЛТ и/или ACT ), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата составляет 75 мг/м 2 .

Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом .

У пациентов с повышенными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы > 6 ВГН, не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять .

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков - ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

Лейкемия

При применении комбинации препарата с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного РМЖ риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует гематологического наблюдения за пациентками.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших препарат в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии ( или ), возможно развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом в комбинации с трастузумабом, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии. Каждые три месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно см. Инструкцию по применению трастузумаба.

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отека макулярной области. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, должны пройти срочное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования кистозного отека макулярной области лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию + , наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных НПР и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥ 10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥ 10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция, у пациентов старше 65 лет встречались на ≥ 10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Необходимость контрацепции

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом необходимо применять надежные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии и посоветовать до лечения произвести консервацию спермы. Женщинам в случае наступления беременности во время лечения доцетакселом следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата .

Содержание этанола

В препарате содержится . Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом Доцетаксел

Препарат является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если раствор препарата или инфузионный раствор препарата попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, или инфузионного раствора препарата на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервней системы, органа зрения, желудочно-кишечного тракта и др., а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим не рекомендуется во время лечения препаратом управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл.

Упаковка:

По 0,5 мл (20 мг/0,5 мл) или 2,0 мл (80 мг/2 мл) препарата в прозрачные стеклянные флаконы (тип, I, Ф. США), закрытые пробками с выемкой из бутилкаучука, запечатанные защелкивающейся крышкой.

По 1,5 мл (для 20 мг/0,5 мл) или 6,0 мл (для 80 мг/2 мл) растворителя для доцетаксела в прозрачные стеклянные флаконы (тип. I. Ф. США), закрытые пробками из бутилкаучука, запечатанные защелкивающейся крышкой.

1 флакон с препаратом и 1 флакон с соответствующим растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ. Контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Концентрата - 2 года, растворителя - 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-002710 Дата регистрации: 13.11.2014 / 14.09.2015 Дата аннулирования: 2019-11-13 Владелец Регистрационного удостоверения: Роутек Лимитед Великобритания Производитель:   Представительство:   РОУТЕК ЛИМИТЕД Великобритания Дата обновления информации:   23.01.2016 Иллюстрированные инструкции

Адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы — в комбинации с доксорубицином в роли первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или в роли терапии 2-й линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины.Метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии.Неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в роли терапии 1-й линии или в монотерапии в роли терапии 2-й линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины.Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (2-я линия терапии).Неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) в роли терапии 1-й линии.Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-й линии).Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом), в роли терапии 1-й линии.

Противопоказания

Гиперчувствительность, нейтропения (<1,5·109/л), выраженное нарушение функции печени (повышение уровня билирубина, трансаминаз, ЩФ — см. «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.На время лечения надлежит прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли доцетаксел в грудное молоко).

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения, тромбоцитопения, анемия; нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность, понижение или повышение АД, случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боль в области желудка, повышение сывороточных уровней АСТ, АЛТ, ЩФ, гипербилирубинемия; случаи желудочно-кишечного кровотечения.Со стороны кожных покровов: алопеция; кожная сыпь, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией, приводящие в ряде случаев к прерыванию или прекращению терапии доцетакселом; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис.Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности легкой или умеренной степени выраженности (приливы крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб), тяжелые реакции (сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой) — см. «Меры предосторожности».Прочие: периферическая нейропатия (парестезия, дизестезия или боль, слабость), периферические отеки (первоначально зачастую возникают на нижних конечностях), асцит, астения, артралгия и миалгия, реакции в месте введения (гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние или отек вены).

Меры предосторожности

Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой терапии при наличии условий, необходимых для купирования осложнений (в специализированном стационаре).

Для профилактики реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами, в частности дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в день) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.У заболевших раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения доцетаксела.Для снижения риска развития гематологических осложнений предлогается профилактическое введение колониестимулирующего фактора.Нужно тщательное наблюдение за больными, особенно во время первой и второй инфузий доцетаксела, ввиду возможности развития реакций гиперчувствительности. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения лекарства. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) нужно прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное применение доцетаксела у таких пациентов не допускается.У всех заболевших при терапии доцетакселом нужен тщательный регулярный мониторинг показателей периферической крови. При развитии серьезных побочных реакций (нейтропения <0,5·109/л, сохраняющаяся более 7 дней, или фебрильная нейтропения, или развитие выраженных кожных реакций, или выраженная периферическая нейропатия) во время терапии доцетакселом дозу лекарства для следующих введений надлежит понизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения появляются и при использовании доцетаксела в дозе 60 мг/м2, лечение надлежит прекратить.До начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом должны определяться функциональные пробы печени.У заболевших, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую верхнюю границу нормы (ВГН), в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2,5 раза выше ВГН, повышен риск развития побочных эффектов: желудочно-кишечное кровотечение, нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения, инфекции, выраженная тромбоцитопения, тяжелый стоматит, выраженная кожная токсичность, сепсис. В связи с этим у таких заболевших с повышенными показателями функции печени рекомендуемая дозировка доцетаксела составляет 75 мг/м2. У заболевших с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ, более чем в 6 раз превышающее ВГН, доцетаксел использовать не предлогается. В настоящий момент отсутствуют данные относительно использования доцетаксела в комбинации с иными лекарствами у заболевших с нарушением функции печени.В связи с способностью задержки жидкости нужно тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или асцитом.Во время лечения и в течение, по крайней мере, 3 мес после прекращения терапии мужчинам и женщинам детородного возраста нужно избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции.

Особые указания

Надлежит соблюдать осторожность при использовании и приготовлении растворов доцетаксела (как и при работе с иными противоопухолевыми лекарствами). При приготовлении растворов предлогается пользоваться перчатками. В случае контакта лекарства с кожей или слизистыми оболочками нужно тщательно промывать слизистые оболочки водой, а кожу — водой с мылом.

Catad_pgroup Противоопухолевые

Доцетаксел Сандоз - официальная инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер:

ЛП-002825

Торговое название препарата:

Доцетаксел Сандоз ®

Международное непатентованное название:

доцетаксел

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав:

1 мл концентрата содержит :
Активные вещества: доцетаксел (безводный) - 10,0 мг;
Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 80,000 мг, макрогол 300 - 648,000 мг, лимонная кислота безводная - 4,000 мг, этанол 96 % - 275,900 мг.

Описание :
прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

Противоопухолевое средство, алкалоид.

КодАТХ : L01CD02

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика
Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Активен в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости к химиотерапевтическим препаратам.

Фармакокинетика
Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения (Т½) около 4 мин, 36 мин и 11,1 ч, соответственно. Связь с белками плазмы крови - более 95 %.
После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 средние значения максимальной концентрации доцетаксела в плазме крови (Сmах) составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация-время» (AUC) 4,6 мкг ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м 2 и 113 л, соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50 %.
В течение 7 дней доцетаксел выводится почками и кишечником после окисления тертбутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450 (6 % и 75 % от введенной дозы, соответственно). Приблизительно 80 % препарата, выводимого кишечником, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и 3 менее значимых неактивных метаболитов, и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. У пациентов с признаками незначительно выраженных нарушений функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрасферазы (ACT) в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН) общий клиренс снижается на 27 % по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не меняется у пациентов с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет.

Показания к применению

Рак молочной железы (РМЖ). Адъювантная терапия.

• Операбельный РМЖ (препарат Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):
  • операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;
  • операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая степень злокачественности опухоли (степень 2-3), возраст менее 35 лет);
  • операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с трастузумабом (схема АСТН))
• Неоадъювантная терапия. Операбельный и местно-распространенный РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел Сандоз ®).
• Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ.
  • Местно-распространенный или метастатический РМЖ (препарат Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии).
  • Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (препарат Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии).
  • Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Доцетаксел Сандоз ® в монотерапии).
  • Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

• неоперабельный местно-распространенный или метастатический НМРЛ в комбинации с цисплатином или карбоплатином в качестве терапии 1-й линии;
• местно-распространенный или метастатический НМРЛ в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности предшествующей химиотерапии.

Рак яичников

метастатический рак яичников в качестве терапии 2-й линии при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии.

Рак головы и шеи

неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и фторурацилом) в качестве индукционной терапии.

Рак предстательной железы

метастатический, гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизолоном или преднизоном).

Рак желудка

метастатический рак желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального соединения (в комбинации с цисплатином и фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.

Противопоказания

• повышенная индивидуальная чувствительность к доцетакселу или другим компонентам препарата;
• нейтропения (исходное количество нейтрофилов в периферической крови
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

При применении препарата Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью
При одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома P450-3A, или метаболизирующихся с помощью изоферментов цитохрома P450-3A, таких как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), а также нефадозон.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Данные о применении доцетаксела при беременности отсутствуют. Применение препарата при беременности противопоказано. Женщинам с сохраненным детородным потенциалом необходимо использовать во время лечения надежные меры контрацепции, в случае возникновения у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу. Неизвестно, выделяется ли доцетаксел с грудным молоком. Применение препарата Доцетаксел Сандоз ® в период грудного вскармливания противопоказано.
Доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушать мужскую фертильность (способность к зачатию). Мужчины репродуктивного возраста во время терапии препаратом Доцетаксел Сандоз ® и не менее 6 месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции, перед началом лечения следует рассмотреть возможность консервации спермы.

Способ применения и дозы

Внутривенно инфузионно (в течение 1 ч) 1 раз в 3 недели.
Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости, всем пациентам (за исключением пациентов с раком предстательной железы -см. ниже) до введения доцетаксела при отсутствии противопоказаний проводится премедикация глюкокортикостероидами (ГКС), например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг 2 раза в день) в течение 3-х дней, начиная за один день до введения доцетаксела.
У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения доцетаксела.
Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
Рак молочной железы (РМЖ)
При адъювантной терапии _ неметастатического операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата - 75 мг/м 2 через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые 3 недели.
Курс лечения - 6 циклов.
При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии 1-й линии доза доцетаксела - 75 мг/м 2 (вводится в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2)); в качестве терапии 2-й линии рекомендуемая доза доцетаксела в монотерапии - 100 мг/м 2 .
Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местно-распространенным РМЖ рекомендуются указанные ниже дозы препарата:

• АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м 2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м 2 каждые 3 недели, 4 цикла;
• Т (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 4 цикла.

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы доцетаксела (химиотерапия по схеме АС ТН):

• АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м 2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м 2 каждые 3 недели, 4 цикла.
• ТН (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:
• цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС): день 1 - трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза); день 2 - доцетаксел 100 мг/м 2 ; день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;
• циклы 6-8: день 1 - доцетаксел 100 мг/м 2 и трастузумаб 2 мг/кг; день 8-15 - трастузумаб 2 мг/кг; через три недели после дня 1 цикла 8 - трастузумаб 6 мг/мл каждые 3 недели. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года.

Для комбинации с трастузумабом при лечении пациентов с местно-распространенным или метастатическим РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуемая доза доцетаксела -100 мг/м 2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). В отношении дозы трастузумаба и способа его введения - см. инструкцию по применению трастузумаба.
При комбинации с капецитабином (1250 мг/м 2 внутрь 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом) рекомендуемая доза доцетаксела - 75 мг/м 2 каждые 3 недели.
Немелкоклеточный рак легкого
У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м 2 сразу после него введение цисплатина (75 мг/м 2 в течение 30-60 мин) или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин в течение 30-60 минут).
Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 .
Метастатический рак яичников
Для 2-й линии терапии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/м 2 каждые 3 недели.
Рак предстательной железы
Рекомендуемая доза доцетаксела - 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон назначают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.
Рак желудка, включая аденокарциному гастроэжфагеального соединения
Для лечения рака желудка рекомендуемая_доза доцетаксела - 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии с последующей инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в 1-й день). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. коррекция дозы) с профилактической целью показано введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
Рак головы и шеи
Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией
Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза доцетаксела - 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии с последующим введением также в виде 1-часовой инфузии цисплатина (75 мг/м 2) в 1-й день и последующей 24-часовой непрерывной инфузией фторурацила (750 мг/м 2) в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.
Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией
Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного нерезектабельного рака головы и шеи (с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата доцетаксела - 75 мг/м 2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии в 1-й день с последующей 0,5-3-часовой инфузией цисплатина (100 мг/м 2) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила (1000 мг/м 2) с 1 по 4-й день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, курс лечения - 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными средствами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций антибиотиками.
Коррекция дозы
Общие принципы
Доцетаксел должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови > 1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижении числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или усиливающихся при повторных введениях кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 и/или с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м 2 , лечение следует прекратить.
Адъювантная терапия рака молочной железы
Пациентам с неметастатическим раком молочной железы, получающим адъювантную терапию доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, у которых развилась фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция, во всех последующих циклах необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м 2 . У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м 2 . При операбельном и местно-распространенном РМЖ после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза доцетаксела должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 . При операбельном РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза доцетаксела должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 .
В комбинации с цисплатином или карбоплатином
У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м 2 .
В комбинации с капецитабином
При первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется к началу следующего цикла доцетаксел/капецитабин, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100 % первоначальной дозы. У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени, затем лечение доцетакселом возобновляется в дозе 55 мг/м 2 .
При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени введение доцетаксела должно быть прекращено.
Рекомендации по коррекции доз капецитабина приведены в инструкции по применению препарата.
Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом
Пациенты, получающие доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для снижения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ. Если, несмотря на прием Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении длительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу доцетаксела снижают с 75 до 60 мг/м 2 . При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении дозу доцетаксела снижают с 60 мг/м 2 до 45 мг/м 2 . При развитии тромбоцитопении 4 степени дозу доцетаксела снижают с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Последующие циклы с использованием доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл. При стойком сохранении токсических проявлений лечение следует прекратить.

Токсичность	Коррекция режима дозирования
Диарея 3 степени	Повторный эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %
Диарея 4 степени	Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и ФУ на 20 % Повторный эпизод: прекратить лечение
Стоматит/мукозит 3 степени	Первый эпизод: снизить дозу ФУ на 20 % Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих курсах Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %
Стоматит/мукозит 4 степени	Первый эпизод: прекратить прием только ФУ при последующих циклах Повторный эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20 %

Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
При активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови, превышающей более чем в 1,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза препарата Доцетаксел Сандоз ® составляет 75 мг/м 2 . У пациентов с повышением концентрации билирубина и/или активности «печеночных» трансаминаз (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более, чем в 6 раз превышающей ВГН, применять Доцетаксел Сандоз ® не рекомендуется, за исключением строгих показаний.
Пациенты пожилого возраста
Специальные инструкции по применению доцетаксела у пациентов пожилого возраста отсутствуют. При комбинации с капецитабином у пациентов старше 60 лет рекомендуется снижение стартовой дозы капецитабина в соответствии с инструкцией на препарат.
При комбинировании доцетаксела с другими противоопухолевыми препаратами дозу (в т.ч. коррекцию дозы), способ применения необходимо подбирать согласно инструкции по медицинскому применению данных лекарственных средств.
Приготовление раствора для инфузий
Доцетаксел Сандоз ® , концентрат для приготовления раствора для инфузий, не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор. Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата с концентратом для приготовления раствора для инфузий следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора.
Необходимый объем концентрата доцетаксела для приготовления инфузионного раствора, 10 мг/мл, в соответствии с требуемой дозой в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой, и вводится в мешок для инфузий или флакон с 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствором натрия хлорида до концентрации доцетаксела не более 0,74 мг/мл (введение проводится путем однократного введения в инфузионную емкость всей необходимой дозы). Полученный инфузионный раствор следует перемешать путем медленного переворачивания мешка для инфузий или флакона. Полученный раствор следует использовать в течение 4 ч (включая 1-часовую инфузию) при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.
Раствор для инфузий перед введением необходимо осмотреть; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (> 1/10). часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных).
Монотерапия (75 мг/м 2 и 100 мг/м 2)
Со стороны крови и лимфатической системы
очень часто : обратимая нейтропения в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (менее 500 клеток/мкл) - 7 дней; фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения, инфекции;
часто : тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови менее 500/мкл; тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию в т.ч. с летальным исходом; тромбоцитопения менее 100000/мкл, кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией менее 50000/мкл и анемией (концентрация гемоглобина менее 11 г/дл), в т.ч. тяжелой (концентрация гемоглобина менее 8 г/дл);
нечасто : тяжелая тромбоцитопения;
частота неизвестна : угнетение костномозгового кроветворения и другие гематологические побочные реакции; развитие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом и мультиорганной недостаточностью.
Со стороны иммунной системы
очень часто : аллергические реакции, обычно возникающие в течение нескольких минут после начала инфузии («приливы» крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом и без него, ощущение стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка или озноб);
часто : тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой;
частота неизвестна : анафилактический шок, иногда со смертельным исходом (у пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
очень часто : обратимые кожные реакции обычно слабо или умеренно выраженные: локализованная сыпь, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом, высыпания обычно возникали в течение одной недели после инфузии доцетаксела; нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизисом; алопеция;
часто: тяжелые кожные реакции, в т.ч. сыпь с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, которые могут потребовать прерывания или прекращения лечения доцетакселом;
нечасто : тяжелая алопеция;
очень редко : кожная красная волчанка, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях в развитие этих состояний вносили свой вклад несколько факторов, такие как сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания), подобные склеродермии изменения, которым предшествует лимфангиэктатический отек.
Со стороны водно-электролитного обмена
очень часто: задержка жидкости;
часто : выраженная задержка жидкости. Сообщалось о развитии периферических отеков и менее часто о плевральном и перикардиальном выпоте, асците и увеличении массы тела.
Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении доцетаксела.
частота неизвестна : сообщалось о случаях развития гипонатриемии, главным образом в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто : тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит, нарушение вкуса;
часто : тяжелая тошнота и рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в эпигастральной области (в т.ч. выраженные), желудочно-кишечные кровотечения;
нечасто : тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запор и эзофагит, выраженные нарушения вкуса;
редко : дегидратация как следствие развития реакций со стороны ЖКТ, перфорация желудка или кишечника, колит, включая ишемический, нейтропенический энтероколит, илеус (кишечная непроходимость), кишечная обструкция.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
часто : повышение сывороточной активности АСТ, АЛТ щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в крови (более чем в 2,5 раза превышающее ВГН);
очень редко : гепатит (летальный исход наблюдался у пациентов с заболеванием печени в анамнезе).
Со стороны нервной системы
очень часто : легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции: парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения; и неиромоторные реакции, главным образом, проявляющиеся мышечной слабостью;
часто : тяжелые нейросенсорные реакции и нейромоторные реакции;
редко : судороги, преходящие потери сознания, иногда развивающиеся во время инфузионного введения препарата.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
часто : аритмия, повышение или снижение артериального давления, кровотечения;
нечасто : сердечная недостаточность;
редко : редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.
Со стороны органа зрения
редко : слезотечение 1 в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезают после прекращения инфузии;
очень редко : окклюзия слезного канала, приводящая к чрезмерному слезотечению.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
редко : ототоксическое действие препарата, нарушение слуха и/или потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
очень часто : одышка;
часто : тяжелая одышка;
редко : острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу; при одновременном проведении облучения возникали редкие случаи радиационного пульмонита; легочный фиброз, отек легких.
Со стороны костно-мышечной системы
очень часто : миалгия;
часто : артралгия.
Общие расстройства и реакции в месте введения
очень часто : астения, включая тяжелую; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза;
часто : реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние из пунктированной вены или отек вены; резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.
Прочее
очень редко : острая миелоидная лейкемия и миелодисплатический синдром, макулярный отек, феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, ухудшение функции почек, развитие почечной недостаточности, в большинстве случаев ассоциирующихся с одновременным применением нефротоксических препаратов.
Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с другими препаратами
Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с доксорубицином
При применении препарата Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ® наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжелую тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжелые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжелую диарею; запора; стоматита, включая тяжелый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжелых; поражения ногтей, в том числе и тяжелого; задержки жидкости, в том числе и тяжелой; анорексии, нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы; гипотензии; нарушений ритма; повышения активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, содержания билирубина в крови; миалгии; астении.
Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС) При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ® наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась большая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции, колита, энтероколита, миелодисплатического синдрома. Дополнительно наблюдались: перфорация толстого кишечника без летальных исходов, острая миелоидная лейкемия, острая лейкемия.
Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60 %) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.
Доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН)
При применении этих схем химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ® чаще возникали алопеция; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; стоматит; рвота; диарея; запор; анорексия, боли в животе; повышение активности АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; миалгия; поражение ногтей; артралгия; инфекции 3-4 степени тяжести; сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличения фебрильной нейтропении. Реже встречалась нейтропения 3-4 степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции. Дополнительно зарегистрированы бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.
Доцетаксел Сандоз ® в комбинации c капецитабином
При применении препарата Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, изменение цвета ногтей, включая онихолизис, одышки, парестезии, дегидратации, слезотечения; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии. Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, пирексия, боли в конечностях, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), кашель, носовое кровотечение, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, снижение массы тела.
По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Доцетаксел Сандоз ® с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.
Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с трастузумабом
У пациентов, получавших комбинацию препарата Доцетаксел Сандоз ® с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ®) чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия. Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, боль, одышка, парастезии, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, костные боли, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, эритема, диспепсия, головная боль, гипестезия. По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.
Комбинация препарата Доцетаксел Сандоз ® с цисплатином или карбоплатином
При применении этих схем химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ® чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия (в большей степени при применении цисплатина); реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости, включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); стоматит, нейросенсорная и в меньшей степени нейромотороная нейропатии; алопеция; астения и миалгия. Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе и 3-4 степени тяжести; боль.
Комбинация препарата Доцетаксел Сандоз ® с преднизолоном или преднизоном
При применении препарата Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ® значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов: анемии, в том числе и 3-4 степени тяжести; инфекций; нейтропении, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопении; фебрильной нейтропении; слабости; аллергических реакций; нейросенсорных и нейромоторных реакций; алопеции; сыпи; десквамации; тошноты; диареи; стоматита; рвоты; анорексии; миалгии; артралгии; задержки жидкости; но чаще наблюдались нарушение вкуса и сердечная недостаточность.
Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, слабость, слезотечение.
Комбинация препарата Доцетаксел Сандоз ® с цисплатином и фторурацилом
При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ® чаще наблюдались анемия, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в том числе и 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма.
Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчеркнутый венозный рисунок; раковые боли; снижение массы тела.
Профилактическое назначение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Передозировка

Симптомы : угнетение функций костного мозга, периферическая нейропатия и воспаление слизистых оболочек.
Лечение : госпитализация пациента, тщательный контроль функций жизненно важных органов, профилактическое применение Г-КСФ, симптоматическая терапия. Антидот к доцетакселу в настоящее время неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении других лекарственных препаратов, индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся изоферментом цитохрома CYP3А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении подобных лекарственных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.
При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами изофермента CYP3A4 возможно увеличение риска развития его побочных реакций. В случае необходимости одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефадозон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) следует соблюдать осторожность, требуется коррекция дозы доцетаксела. Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 49 % по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм с помощью изофермента CYP3A4. В этом случае даже при применении более низких доз доцетаксела возможно ухудшение его переносимости.
In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроевая кислота, не влияли на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связь с белками плазмы дигитоксина.
Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.
Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы, несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела. Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50 % по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Особые указания

Лечение препаратом Доцетаксел Сандоз ® проводится только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств, в условиях специализированного стационара.
Нейтропения
Следует проводить периодический контроль общего анализа крови. При развитии выраженной нейтропении (количество нейтрофилов менее 500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии препаратом Доцетаксел Сандоз ® рекомендуется снизить дозу препарата (см. Способ применения и дозы) при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение препаратом Доцетаксел Сандоз ® возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.
В случае получения Г-КСФ пациентами, получающими доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо с профилактической целью назначение Г-КСФ для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему.
Реакции гиперчувствительности
С целью выявления реакций повышенной чувствительности, пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузий препарата. Проявления гиперчувствительности, такие как покраснение лица или локализованные кожные реакции, не требуют прерывания введения препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности (снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема) требуют немедленной отмены введения препарата Доцетаксел Сандоз ® и принятия соответствующих лечебных мероприятий. Повторное использование препарата Доцетаксел Сандоз ® у таких пациентов не разрешается.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и при высокой активности «печеночных» трансаминаз, более чем в 1,5 раза превышающей ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Доцетаксел Сандоз ® . У пациентов с повышеной концентрацией билирубина и/или активностью «печеночных» трансаминаз (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающей ВГН, препарат Доцетаксел Сандоз ® применять не рекомендуется.
В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушением функции печени.
Задержка жидкости
В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выпотом в плевральную полость, перикард или имеющих асцит. При появлении отеков необходимо ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков.
Поражение дыхательной системы
Сообщалось о случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной легочной болезни, фиброза легких и дыхательной недостаточности, в том числе с летальным исходом. При сопутствующей лучевой терапии также сообщалось о случаях развития радиационного пневмонита.
При появлении новых или ухудшении уже существующих симптомов со стороны дыхательной системы пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача, показана симптоматическая терапия. Лечение доцетакселом должно быть приостановлено до выяснения диагноза. Вопрос о возобновлении лечения доцетакселом должен быть решен, исходя из тщательной оценки пользы такого лечения.
Лейкемия
При применении комбинации препарата Доцетаксел Сандоз ® с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу неметастатического операбельного РМЖ риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует гематологического наблюдения за пациентками.
Сердечная недостаточность
В период лечения доцетакселом и в следующий за ним период наблюдения необходимо следить за проявлениями симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН). Более высокий риск развития ХСН у пациентов с раком молочной железы с поражением лимфоузлов, получающих химиотерапию по схеме TAC, наблюдается в первый год после завершения лечения.
У пациентов, получавших Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии (доксорубицин или эпирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, она может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с трастузумабом, она должна пройти исходное кардиологическое обследование. Каждые три месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны органа зрения
Сообщалось о развитии макулярного отека у пациентов, принимающих доцетаксел. При возникновении нарушения зрения пациентам следует пройти полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования макулярного отека прием препарата следует прекратить.
Необходимость контрацепции
Так как в доклинических исследованиях было показано что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушать мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздержаться от зачатия ребенка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии и посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.
Женщинам в случае возникновения у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.
Во время и в течение, по крайней мере, 6 месяцев после прекращения терапии пациентам обоих полов необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Нейротоксичность
Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата Доцетаксел Сандоз ® .
Пациенты пожилого возраста
По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию доцетаксел+капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных нежелательных побочных реакций (НПР) и ранней отмены лечения вследствие развития НПР Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.
У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение препаратом каждые 3 недели по поводу бака предстательной железы, частота изменений ногтей была на > 10 % выше, чем у пациентов олее молодого возраста, у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отетков была на > 10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста. При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом наблюдались следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекции, у пациентов старше 65 лет встречались на > 10 % чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.
Содержание этанола
В препарате Доцетаксел Сандоз ® содержится этанол в концентрации 27 объемных % (в 10 мг/мл содержится 0,28 г этанола в пересчете на основное вещество). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).
Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом
При применении и приготовлении растворов препарата Доцетаксел Сандоз ® необходимо соблюдать осторожность. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат или раствор для инфузии попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов
Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения Доцетаксел Сандоз ® , должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Сведения о возможном влиянии Доцетаксел Сандоз ® на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат применяется в условиях стационара. Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы и органа зрения, а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакций и внимания. В связи с этим не рекомендуется во время лечения препаратом Доцетаксел Сандоз ® управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл
По 2 мл, 8 мл или 16 мл во флакон из бесцветного стекла типа I (Евр.Ф.), укупоренный резиновой пробкой, обжатой алюминиевой крышкой с пластиковым откидным колпачком.
По 1, 5 или 10 флаконов объемом 2 мл, по 1, 5 или 10 флаконов объемом 8 мл, по 1, 5 или 10 флаконов объемом 16 мл вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную. Флакон с растворителем в комплект упаковки не входит.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Владелец РУ:
Сандоз д.д., Веровшкова 57, 1000 Любляна, Словения.

Произведено :
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах-ам-Аттерзее, Австрия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д.72, корп.3;

Доцетаксел – это противоопухолевое средство. Вещество получают из иголок Taxus baccata (тис европейский) с помощью химического синтеза. Это белый или белый с каким-либо оттенком порошок, который практически не растворяется в воде. Молекулярная масса средства = 861,9 грамм на моль.

Выпускают лекарство в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическое действие

Цитостатическое, противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Доцетаксел образует стойкие связи с тубулином , находящимся в микротрубочках, образует стабильные микротрубочки, которые затем не подвергаются распаду. Таким образом, происходит нарушение фазы митоза и нарушение межфазных процессов в клетках опухоли. Вещество достаточно долго находится в клетке, достигая достаточно высоких концентраций.

Средство проявляется активность по отношению к некоторым клеткам, в избытке экскретирующим р-гликопротеин .

Фармакокинетика

Описать фармакокинетику лекарственного средства можно с помощью трехфазной модели. Она состоит из альфа, бета и гамма фаз. На альфа стадии происходит быстрый спад плазменной концентрации вещества за счет распределения Доцетаксела по тканям. На терминальной стадии происходит достаточно медленное высвобождение вещества из тканей, расположенных по периферии.

Средство имеет высокую степень связывания с белками ( , альфа1-кислым гликопротеином , липопротеином ), около 94-97%. Метаболизируется лекарство в тканях печени, в процессе участвуют изоферменты цитохрома P450 . В течение недели средство выводится из организма с каловыми массами и мочой. Около 80% введенного лекарства можно обнаружить в течение двух суток в виде метаболитов в кале.

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Клиренс противоопухолевого средства снижается на 27% при поражениях печени легкой степени тяжести. При сочетании препарата в , его эффективность не изменяется, хотя и наблюдается снижение клиренса. Метаболизм и распространение лекарства не меняется у пациентов с умеренной и легкой степенью задержки жидкости.

В экспериментах, проводимых на животных, у данного вещества не было выявлено канцерогенного и мутагенного действия. Лекарство не вызывало нарушения фертильности, однако у крыс наблюдалось уменьшение массы яичек.

Показания к применению

Доцетаксел – препарат первой линии для лечения . Его часто назначают в комбинации с цислофосфамидом и при поражении региональных лимфоузлов.

Лекарство применяет в рамках монотерапии при неэффективности лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы антрациклинами и алкилирующими средствами.

Средство назначают при метастатическом раке молочных желез с опухолевой экспрессией HER2 в сочетании с трастузумабом , если ранее не проводилась химиотерапия .

Вещество используют для лечения неоперабельного, метастатического или местно распространенного немелкоклеточного рака легких (+ цисплатин или карбоплатин ).

Показанием к приему лекарственного средства является плоскоклеточный рак шеи и головы с метастазами (2 линия лечения); гормонорезистентный рак предстательной железы с метастазами (комбинация с преднизолоном или преднизоном ); метастатический рак желудка, в том числе кардиального отдела (+ 5-фторурацил , цисплатином ).

Противопоказания

Средство противопоказано к приему:

• при выраженной нейтропении (1500/мкл и ниже);
• пациентам с аллергией на действующее вещество;
• беременным женщинам;
• при выраженном нарушении работы печени (высокий уровень ЩФ , билирубина и тд.);
• во время лактации.

Побочные действия

Могут проявиться следующие побочные действия Доцетаксела после химиотерапии :

• тромбоцитопения , тошнота, нейтропения , диарея , анемия , рвота, рост уровня ферментов печени;
• гипер- и парестезии , стоматит ;
• миалгия , высыпания на коже (ступни, ладони, лицо, грудная клетка), артралгия , бронхоспазм (редко);
• гипер- и гипопигментация ногтей, выпадение волос;
• онихолизис , отеки и асцит ;
• повышение артериального давления , сердечная аритмия .

Редко возникают: пневмонит , инфильтраты в легких, дыхательная недостаточность, интерстициальные инфильтраты , острый респираторный дистресс-синдром , пневмоцистная пневмония . Зарегистрировано 9 случаев летального исхода.

Доцетаксел, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Перед началом лечения препаратом проводят премедикацию с помощью глюкокортикостероидов (дексаметазон ).

Лекарство вводят внутривенно, медленно, в течение одного часа. Дозировка зависит от заболевания и других препаратов, которые назначаются. Разовая доза составляет от 75 до 100 мг на квадратный метр опухоли.

Инфузии проводят один раз в 3 недели. Перед введением лекарство нагревают до комнатной температуры, при необходимости и по возможности смешивают с другими препаратами. Вещество разводят 5% раствором декстрозы либо р-ом 0,9% .

При развитии некоторых побочных реакций (фебрильная нейтропения , кожные реакции, периферическая невропатия , падение уровня нейтрофилов ) необходимо скорректировать дозировку препарата. Коррекция также проводится в случае сочетания средства с другими противоопухолевыми препаратами.

Передозировка

Симптомами передозировки являются: миелосупрессия , воспаление слизистых оболочек, периферическая нейротоксичность .

При возникновении перечисленных выше симптомов пациента необходимо госпитализировать, проводит мониторинг работы жизненно важных органов и систем органов, также показана симптоматическая терапия. Следует немедленно назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор . Специфического у лекарства нет.

Взаимодействие

Несмотря на то, что данные о лекарственном взаимодействии средства несколько ограничены, известно, что метаболизм препарата протекает с участием изофермента CYP3A4 . Поэтому его биотрансформация изменяется при сочетании с ингибиторами либо индукторами данного изофермента . Следует с осторожностью сочетать Доцетаксел с , тролеандомицином .

При проведении исследований in vitro , сульфаметоксазол , салицилат , вальпроат натрия не оказывали влияния на метаболизм и степень связывания лекарства с белками плазмы.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Ампулы с разведенным средством хранят в холодильнике, при температура от 2 до 8 градусов, без доступа прямых солнечных лучей.

Срок годности

Доцетаксел дозировкой 20 мг хранится в течение двух лет, 80 мг – 3-ех лет.

Раствор необходимо ввести пациенты как можно быстрее, после приготовления (не позднее, чем через 4 часа).

Особые указания

Лечение вещество проводится под контролем опытного врача, в специализированном стационаре или отделении больницы.

Особенно внимательно наблюдать за пациентом нужно во время первого и второго введения препарата. Если у больного проявилось покраснение лица, местные аллергические реакции на коже, то инфузию можно не прерывать. В случае резкого снижения АД, бронхоспазма , генерализованной сыпи процедуру необходимо прервать и провести лечебные мероприятия.

Необходимо производить мониторинг жизненно важных показателей, контролировать периферическую картину крови, уровень ферментов печени.

Приготовление раствора проводится в перчатках, очках и маске. При попадании вещества на кожу – промыть ее водой с мылом, на слизистые оболочки – промыть проточной водой.

Средство нельзя использовать, если билирубин выше ВГН и наблюдается активность печеночных ферментов в 1,5; при ЩФ превышающей ВНГ в 2,5 раза.

Доцетаксел-Рус , Доцетаксел-Филаксис , Новотакс , Онкодоцел , Доцетаксела тригидрат-Лонг (Шенг Фарма Лимитед).

Доцетаксел или Паклитаксел что лучше?

Оба препарата являются алкалоидами тисового дерева и обладают примерно сходным механизмом воздействия на тубулин , за исключением некоторых нюансов. Паклитаксел был открыт раньше своего аналога, однако, лекарство не уступает по эффективности Доцетакселу. Переносятся у разных групп пациентов препараты по-разному. Вопрос о назначении того ли иного лекарственного средства решается лечащим врачом в зависимости от лабораторных показателей, вида рака и анамнеза.

• Инструкция по применению ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА
• Состав препарата ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА
• Показания препарата ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА
• Условия хранения препарата ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА
• Срок годности препарата ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА

Код ATX: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Противоопухолевые препараты (L01) > Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты естественного происхождения (L01C) > Таксоиды (L01CD) > Docetaxel (L01CD02)

Форма выпуска, состав и упаковка

конц. д/пригот. р-ра д/инф. 27.73 мг/1 мл: фл. 0.72 мл в компл. с растворителем
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 021426 от 09.06.2015 - Действующее

Вспомогательные вещества: этанол, полисорбат 80, азот.

Растворитель: вода д/и.

0.72 мл - флаконы стеклянные (1) в комплекте с растворителем (фл. 1.5 мл 1 шт.) - пачки картонные.

конц. д/пригот. р-ра д/инф. 27.73 мг/1 мл: фл. 2.88 мл в компл. с растворителем
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 021427 от 09.06.2015 - Действующее

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, вязкого раствора желтого или коричнево-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: этанол, полисорбат 80, азот.

Растворитель: вода д/и.

2.88 мл - флаконы стеклянные (1) в комплекте с растворителем (фл. 1.5 мл 1 шт.) - пачки картонные.

Описание лекарственного препарата ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году. Дата обновления: 10.11.2015 г.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Доцетаксел-Тева способствует объединению тубулина в стабильные микротрубочки и препятствует их разъединению, что приводит к выраженному снижению количества свободного тубулина. Присоединение доцетаксела к микротрубочкам не изменяет количества протофиламентов.

Доцетаксел разрывает в клетках микротрубулярные сети, которые незаменимы в митозе и интерфазе - жизненно важных для функционирования клетки.

Доцетаксел-Тева цитотоксичен в отношении различных линий опухолевых клеток, а в тестах на клоногенность - в отношении свежеактивированных клеток опухоли. Доцетаксел достигает высоких внутриклеточных концентраций с длительным временем нахождения в клетках. Кроме того, было установлено, что доцетаксел проявляет активность в отношении отдельных (не всех) линий клеток, в избыточной степени экспрессирующих p-гликопротеин, регулируемый геном лекарственной полирезистентности. Доцетаксел-Тева независим и обладает широким спектром противоопухолевой активности в отношении прогрессирующих трансплантированных опухолей человека.

Фармакокинетика

инетика доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкомпартаментной фармакокинетической модели с периодами полувыведения в фазах α, β и γ, равных, соответственно, 4 мин., 36 мин. и 11,1 часа. Последняя фаза обусловлена, отчасти, относительно медленным выведением доцетаксела из периферического компартамента. После введения 100 мг/м 2 дозы в одночасовой инфузии была достигнута средняя максимальная концентрация в плазме, равная 3,7 мкг/мл, с соответствующей площадью под кривой (АUС), равной 4,6 ч.мкг/мл. Средние показатели общего клиренса и объёма распределения в стадии насыщения составляли, соответственно, 21 л/ч/м 2 и 113 л. Межиндивидуальная вариабельность в показателе общего клиренса составляла около 50%. Более 95% доцетаксела вступает в связь с белками плазмы.

После окисления терт-бутил-эфирной группы посредством цитохрома Р450 доцетаксел в течение 7 дней выводился с мочой и каловыми массами, в которых обнаруживалось, соответственно, 6% и 75% введённой радиоактивности (14 С-доцетаксел). Около 80% радиоактивности, обнаруженной в каловых массах, были выделены в первые 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита и 3 второстепенных неактивных метаболитов, а также в виде очень малых количеств неизменённого лекарственного вещества.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. У небольшого числа больных с показателями клинических лабораторных анализов, указывавших на нарушение функции печени лёгкой или средней степеней тяжести (АЛТ, АСТ ≥ 1,5 верхнего предела нормы при уровне щелочной фосфатазы в ≥ 2,5 верхнего предела нормы), общий клиренс был снижен в среднем на 27%. Клиренс доцетаксела не менялся при задержке жидкости лёгкой или средней степени тяжести, данных о больных с тяжёлой формой задержки жидкости нет.

При назначении в комбинации доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном назначении.

Отсутствует воздействие капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Сmах и АUС) и отсутствует воздействие доцетаксела на фармакокинетику важного метаболита капецитабина 5`-ДФУР (5`-DFUR).

Клиренс доцетаксела при применении в комбинированной терапии с цисплатином аналогичен клиренсу, наблюдавшемуся при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, введённого вскоре после инфузии доцетаксела аналогичен профилю наблюдаемому при монотерапии цисплатином.

Комбинированное назначение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила больным с солидными опухолями не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, назначаемого вместе со стандартной премедикацией дексаметазоном не обнаружено

Показания к применению

Рак молочной железы

• Доцетаксел-Тева в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантного лечения больных с операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;
• Доцетаксел-Тева в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию;
• Доцетаксел-Тева в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин или алкилирующий препарат;
• Доцетаксел-Тева в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов;
• Доцетаксел-Тева в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого

• Доцетаксел-Тева предназначен для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной предшествующей химиотерапии;
• Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с нерезектабельным, местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого у больных, которым ранее не проводилась химиотерапия по поводу этого состояния.

Рак предстательной железы

• Доцетаксел-Тева в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с метастатическим раком предстательной железы, рефрактерным к гормональной терапии.

Аденокарцинома желудка

• Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в т.ч. аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, предварительно не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

• Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местно-распространенной сквамозноклеточной карциномой головы и шеи.

Режим дозирования

Доцетаксел-Тева следует применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии.

Доцетаксел-Тева следует вводить исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

При раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке желудка, раке головы и шеи премедикация заключается в назначении перорального кортикостероидного препарата, такого как дексаметазон в дозе 16 мг/сут (т.е. по 8 мг 2 раза/сут), в течение 3 дней, к премедикации приступают за 1 день до введения Доцетаксел-Тева, если нет противопоказаний. В профилактических целях можно применять Г-КСФ для сведения к минимуму риска развития гематологической токсичности.

При раке предстательной железы , ввиду одновременного применения преднизона или преднизолона, рекомендуемый режим премедикации состоит из 8 мг дексаметазона для приема внутрь за 12 ч, 3 ч и 1 ч до инфузии препарата Доцетаксел-Тева.

Доцетаксел-Тева вводят в/в в виде 1-часовой инфузии каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с пораженными и непораженными лимфоузлами рекомендуемая доза препарата Доцетаксел-Тева составляет 75 мг/м 2 , вводят через 1 ч после 50 мг/м 2 доксорубицина и 500 мг/м 2 циклофосфамида, каждые 3 недели, в течение 6 циклов (режим ТАЦ).

Для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза препарата Доцетаксел-Тева в качестве мототерапии составляет 100 мг/м 2 . Для проведения терапии первой линии Доцетаксел-Тева в дозе 75 мг/м 2 вводят в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2).

В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза Доцетаксел-Тева составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недели, при этом трастузумаб вводится еженедельно. Первая инфузия Доцетаксел-Тева назначается на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы Доцетаксел-Тева вводят непосредственно после завершения инфузии трастузумаба, если предшествующая доза трастузумаба хорошо переносилась. Дозы и способ введения трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с капецитабином рекомендуемая доза препарата Доцетаксел-Тева составляет 75 мг/м 2 , каждые 3 недели, в комбинации с капецитабином по 1250 мг/м 2 2 раза/сут (в течение 30 мин после приема пищи) в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Расчет дозы капецитабина с учетом площади поверхности тела см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

Рекомендуемый режим дозирования для больных, ранее не получавших химиотерапию, Доцетаксел-Тева вводят в дозе 75 мг/м 2 , непосредственно после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг/м 2 в течение 30-60 мин. В качестве монотерапии для лечения после неэффективной, предварительной, основанной на платине химиотерапии рекомендуемая доза составляет 75 мг/м 2 .

Рак предстательной железы

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза препарата Доцетаксел-Тева составляет 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1-3-часовой инфузии (обе инфузии только в первый день), затем 5-фторурацил в дозе 750 мг/м 2 /сут в виде непрерывной, 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания цисплатиновой инфузии. Лечение повторяют каждые 3 недели. Необходимо проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина. В профилактических целях следует применять Г-КСФ для снижения риска развития гематологической токсичности.

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Профилактический Г-КСФ можно использовать для уменьшения риска гематологической токсичности. Всем пациентам, получающим Доцетаксел-Тева с профилактической целью назначают антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей радиотерапией

Для индукционной терапии неоперабельной, местно-распространенной сквамозно-клеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза препарата Доцетаксел-Тева составляет 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии, после которой в течение 1 ч вводят цисплатин в дозе 75 мг/м 2 в первый день, затем в виде непрерывной инфузии вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг/м 2 /сут на протяжении 5 дней. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. Вслед за химиотерапией следует проводить лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией

Для индукционной терапии местно-распространенной (технически нерезектабельная, малая вероятность хирургического излечения и намерение сохранить орган) СККГШ рекомендуемая доза препарата Доцетаксел-Тева составляет 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии в первый день, после которой в течение периода от 30 мин до 3 ч вводят 100 мг/м 2 цисплатина, затем вводят 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м 2 /сут в виде непрерывной инфузии с первого по четвертый дни. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии следует назначать химиорадиотерапию.

Изменение доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению препаратов.

Коррекция дозы во время лечения

Доцетаксел-Тева следует применять, когда число нейтрофилов ≥1500 клеток/мм 3 . В случае развития фебрильной нейтропении с числом нейтрофилов <500 клеток/мм 3 на протяжении больше 1 недели, тяжелыми или кумулятивными кожными реакциями или тяжелой периферической невропатией во время лечения препаратом Доцетаксел-Тева, его доза подлежит снижению со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 и/или с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если при дозе 60 мг/м 2 выше перечисленные реакции не разрешатся, лечение следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Следует взвесить необходимость первичной профилактики с помощью Г-КСФ у пациентов, получивших адъювантную терапию препаратом Доцетаксел-Тева, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАЦ) по поводу рака молочной железы. Для пациентов с фебрильной нейтропенией и/или нейтропенической инфекцией дозу препарата Доцетаксел-Тева следует уменьшить до 60 мг/м 2 во всех последующих циклах.

В случае стоматита 3 или 4 степени дозу следует уменьшить до 60 мг/м 2 .

В комбинации с цисплатином

Для пациентов с начальной дозой препарата Доцетаксел-Тева, равной 75 мг/м 2 , в комбинации с цисплатином и с наименьшим числом тромбоцитов, составляющим менее 25 000 клеток/мм 3 во время предыдущего курса терапии, а также для пациентов с фебрильной нейтропенией или тяжелой негематологической токсичностью дозу препарата Доцетаксел-Тева в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м 2 . Коррекцию дозы цисплатина см. в соответствующей инструкции по медицинскому применению препарата.

В комбинации с капецитабином

Изменение дозы капецитабина см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

При первых признаках токсичности 2 степени, персистирующих на момент следующего лечения препаратом Доцетаксел-Тева в комбинации с капецитабином, лечение следует отложить до тех пор, пока токсичность не снизится до 0-1 степени; лечение возобновляют с применением 100% исходной дозы.

При повторном развитии токсичности 2 степени или при первом появлении токсичности 3 степени на любом этапе лечебного цикла, лечение следует отложить до тех пор, пока токсичность снизится до 0-1 степени, затем лечение Доцетаксел-Тева возобновляют, применяя дозу 55 мг/м 2 .

При любых последующих проявлениях токсичности или при токсичности 4 степени, введение Доцетаксел-Тева следует прекратить.

Изменение дозы трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению препарата.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если, несмотря на применение Г-КСФ, имеет место эпизод фебрильной нейтропении, затяжной нейтропении или связанной с нейтропенией инфекции, дозу Доцетаксел-Тева следует снизить с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если последуют эпизоды осложненной нейтропении, дозу Доцетаксел-Тева следует уменьшить с 60 до 45 мг/м 2 . В случае тромбоцитопении 4 степени дозу препарата Доцетаксел-Тева следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 . Продолжать лечение последующими циклами препарата Доцетаксел-Тева следует только после того, как число нейтрофилов не восстановится до уровня >1500 клеток/мм 3 , а число тромбоцитов не восстановится до уровня >100 000 клеток/мм 3 . Лечение следует прекратить, если эти симптомы токсичности сохраняются.

Коррекцию доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению препаратов.

Пациентам со СККГШ и осложненной нейтропенией (включая затяжную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию) во всех последующих циклах рекомендовано применение Г-КСФ для обеспечения профилактической защиты (например, в дни 6-15).

На основании фармакокинетических данных, полученных при введении препарата Доцетаксел-Тева в дозе 100 мг/м 2 в качестве единственного препарата для пациентов с увеличением уровня активности трансаминазы (АСТ и/или АЛТ) более чем в 1.5 раза выше ВГН, и ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, рекомендуемая доза Доцетаксел-Тева составляет 75 мг/м 2 . При уровне билирубина в сыворотке выше ВГН и/или при уровнях АСТ и АЛТ, превышающих ВГН более чем в 3.5 раза, в сочетании с уровнем ЩФ более чем в 6 раз выше ВГН, снижение дозы не рекомендовано - Доцетаксел-Тева не следует применять в случае отсутствия строгих показаний.

При комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка для пациентов с АЛТ и/или АСТ, превышавших ВГН в 1.5 раза, в сочетании с уровнем ЩФ выше ВГН в 2.5 раза и уровнем билирубина выше ВГН снижение дозы не рекомендовано – Доцетаксел-Тева не следует применять, если нет строгих показаний. Данные о лечении пациентов с нарушением функции печени, получавших комбинированную терапию с доцетакселом по другим показаниям, отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных фармакокинетического анализа популяции, специальных указаний по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет. В случае комбинации с капецитабином для пациентов в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы капецитабина до 75% дозы (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Особые предостережения по применению

Доцетаксел-Тева является противоопухолевым средством, поэтому, как и в случаях с другими потенциально токсичными веществами, следует проявлять осторожность при обращении с ним и во время приготовления растворов препарата. Рекомендуется использовать перчатки.

При контакте кожи с концентратом, предварительным раствором или инфузионным раствором Доцетаксел-Тева, следует немедленно тщательно смыть их с кожи мылом и водой. При попадании концентрата, предварительного раствора или инфузионного раствора Доцетаксел-Тева на слизистые оболочки, следует немедленно тщательно промыть их водой.

Правила приготовления растворов и введения препарата

Подготовка к в/в инфузии

а) Приготовление предварительного раствора препарата Доцетаксел-Тева (10 мг/мл)

Если флаконы хранятся в холодильнике, следует оставить необходимое количество коробок Доцетаксел-Тева при комнатной температуре (ниже 25°С) на 5 мин.

Используя шприц, снабженный иглой, и не до конца переворачивая флакон, набрать в шприц все количество растворителя из флакона для препарата Доцетаксел-Тева, соблюдая при этом правила асептики.

Ввести все содержимое шприца в соответствующий флакон с препаратом Доцетаксел-Тева.

Удалить шприц с иглой и перемешать содержимое флакона, многократно переворачивая его вручную в течение не менее 45 секунд. Не встряхивать.

Оставить флакон с предварительным раствором постоять при комнатной температуре (ниже 25°С) в течение 5 мин, затем проверить раствор на гомогенность и прозрачность (наличие пены по истечении 5 мин - нормальное явление, обусловленное содержанием полисорбата-80).

В предварительном растворе содержится 10 мг/мл доцетаксела, после приготовления он подлежит немедленному использованию. Однако химическая и физическая стабильность предварительного раствора сохраняется в течение 8 ч при температуре между 2°С и 8°С или при комнатной температуре (ниже 25°С).

б) Приготовление инфузионного раствора

Для получения необходимой для пациента дозы может потребоваться более одного флакона предварительного раствора. При соблюдении правил асептики следует набрать предварительный раствор (содержащий 10 мг/мл доцетаксела) из надлежащего числа флаконов в объеме, соответствующем необходимой для пациента дозе (мг), с помощью градуированного шприца, снабженного иглой. Например, доза доцетаксела 140 мг содержится в 14 мл предварительного раствора доцетаксела.

Ввести необходимый объем предварительного раствора в инфузионный мешок объемом 250 мл или инфузионную бутыль, содержащие либо 5% раствор глюкозы, либо раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%).

Если требуется более 200 мг доцетаксела, следует использовать больший объем растворителя так, чтобы не превысить концентрацию доцетаксела 0.74 мг/мл.

Перемешать содержимое инфузионного мешка или бутыли, покачивая в руках.

Инфузионный раствор препарата Доцетаксел-Тева должен быть использован в течение 4 ч, его следует вводить путем 1-часовой в/в инфузии при соблюдении правил асептики, в условиях комнатной температуры (ниже 25°С) и нормального освещения.

Подобно всем другим препаратам для парентерального применения, предварительный раствор и инфузионный раствор Доцетаксел-Тева подлежат визуальному контролю перед использованием. Растворы, содержащие осадок, должны быть забракованы.

Любой неиспользованный препарат или лишний материал должен быть уничтожен в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия

Применение при беременности и кормлении грудью

Данных о применении препарата Доцетаксел-Тева у беременных женщин нет. В ходе доклинического исследования было доказано, что он оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действие, а также снижает фертильность. Подобно другим цитотоксическим лекарственным препаратам, доцетаксел способен оказывать тератогенное действие при введении беременным женщинам. Поэтому применение препарата Доцетаксел-Тева при беременности противопоказано.

Женщинам детородного возраста , получающим Доцетаксел-Тева, следует избегать беременности, а в случае беременности незамедлительно поставить в известность лечащего врача.

Во время лечения следует использовать эффективный способ контрацепции.

В доклинических исследованиях показано, что доцетаксел оказывает генотоксические эффекты и может снизить фертильность у мужчин. Следовательно, мужчинам, получающим лечение препаратом Доцетаксел-Тева, рекомендуется воздержаться от зачатия во время лечения и в последующие 6 месяцев; рекомендуется решить вопрос о консервации спермы до лечения.

Доцетаксел является липофильным веществом, но неизвестно, выделяется ли он с грудным молоком. Поэтому из-за возможного развития нежелательных реакций у грудных детей, грудное вскармливание следует прекратить на весь период лечения препаратом Доцетаксел-Тева.

Особые указания

В случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого премедикация, заключающаяся в применении перорального ГКС, например, дексаметазона в дозе 16 мг/сут (т.е. по 8 мг 2 раза/сут) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетаксела (если нет противопоказаний), может снизить частоту развития и степень задержки жидкости в организме, а также выраженность реакций повышенной чувствительности. В случае рака предстательной железы премедикация состоит из приема дексаметазона внутрь в дозе по 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до инфузии доцетаксела.

Гематология

Нейтропения является самой частой нежелательной реакцией доцетаксела. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, на 7-й день, но этот срок может быть короче у предварительно интенсивно леченых больных. Частый контроль полной картины крови следует проводить у всех пациентов, получающих доцетаксел. Лечение препаратом Доцетаксел-Тева следует возобновлять, когда число нейтрофилов восстановится до уровня ≥1500 клеток/мм 3 .

В случае тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм 3 в течение 7 и более дней) во время курса лечения препаратом Доцетаксел-Тева, в последующие курсы рекомендуется снизить дозу, либо применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированное лечение препаратом Доцетаксел-Тева с цисплатином и 5-фторурацилом (ТЦФ), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если пациенты с профилактической целью получали Г-КСФ. Пациентам, получающим ТЦФ, следует проводить профилактику Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, затяжная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг больных, находящихся на лечении ТЦФ.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАЦ), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции встречались реже, когда пациентам проводили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Вопрос о необходимости первичной профилактики с помощью Г-КСФ следует рассмотреть у пациентов, которые получают адъювантную терапию ТАЦ по поводу рака молочной железы, чтобы снизить риск осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует вести тщательное наблюдение за больными, получающими ТАЦ.

Реакции повышенной чувствительности

Требуется строгое наблюдение для выявления реакций повышенной чувствительности у пациентов, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции повышенной чувствительности могут возникать в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому должны быть готовы все средства для проведения неотложной терапии артериальной гипотензии и бронхоспазма. В случае развития реакций повышенной чувствительности при слабо выраженных симптомах, таких как гиперемия или локализованные кожные реакции, не требуется отмена лечения, однако при тяжелых реакциях, например, при тяжелой артериальной гипотензии, бронхоспазма или генерализованной сыпи (эритема) требуется немедленное прекращение инфузии доцетаксела и проведение соответствующего лечения. Нельзя вновь применять Доцетаксел-Тева у пациентов, у которых развивалась тяжелая реакция повышенной чувствительности.

Кожные реакции

Наблюдалась кожная эритема с отеком и последующей десквамацией, локализованная на конечностях (ладони рук и подошвы стоп). Были зарегистрированы тяжелые симптомы, такие как сыпь с последующей десквамацией, что потребовало прерывания или отмены доцетаксела.

Задержка жидкости

Следует вести строгое наблюдение за пациентами с тяжелой формой задержки жидкости, например, с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты, получающие доцетаксел в дозе 100 мг/м 2 в качестве монотерапии, у которых активность трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) в крови более чем в 1.5 раза выше ВГН в сочетании с уровнем ЩФ более чем в 2.5 раза превосходящим ВГН, выше риск развития тяжелых нежелательных реакций, таких как смерть в результате токсичности, включая сепсис и гастроинтестинальные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильную нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. Таким образом, рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными показателями функции печени (ПФП) составляет 75 мг/м 2 . ПФП следует измерять на исходном этапе и перед каждым очередным циклом.

При уровне билирубина в крови выше нормы и/или при АЛС и АСТ в 3.5 раза выше ВГН, наряду с уровнем ЩФ в 6 раз выше ВГН, нет рекомендаций по коррекции дозы, т.к. при отсутствии строгих показаний доцетаксел не назначают.

Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка:

• из ведущего клинического исследования были исключены пациенты с АЛТ и/или АСТ в 1.5 раза выше ВГН и с сопутствующим повышением ЩФ в 2.5 раза выше ВГН и уровнем билирубина выше нормы. Для таких пациентов нет рекомендаций по коррекции, т.к. при отсутствии строгих показаний доцетаксел не назначают. Данных о пациентах с нарушением функции печени, получавших комбинированную терапию с препаратом Доцетаксел-Тева по другим показаниям, нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Данных о применении препарата Доцетаксел-Тева у пациентов с тяжелым нарушением функции почек нет.

Нервная система

При развитии тяжелой периферической нейротоксичности необходимо уменьшить дозу препарата Доцетаксел-Тева.

Сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших Доцетаксел-Тева в комбинации с трастузумабом, в особенности после химиотерапии, содержавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть средней или тяжелой степени и приводить к летальному исходу.

При планировании лечения препаратом Доцетаксел-Тева в комбинации с трастузумабом следует оценить исходное состояние сердечной деятельности. В последующем, во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), с целью выявления возможного нарушения функции сердца. Следует учитывать особые указания для применения трастузумаба (см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба).

Прочее

И мужчины, и женщины должны применять контрацепцию во время лечения, а для мужчин она необходима еще, по крайней мере, в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

Дополнительные предостережения в случае адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения. В случае осложненной нейтропении (затяжная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

Реакции со стороны ЖКТ. Такие симптомы, как ранние боли в животе и чувствительность при надавливании, высокая температура, диарея с нейтропенией или без нее, могут быть ранними проявлениями тяжелой желудочно-кишечной токсичности. В таких случаях требуется провести обследование и незамедлительно начать соответствующее лечение.

Застойная сердечная недостаточность. Во время лечения и в последующий после него период следует вести наблюдение с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности.

Лейкемия. Вследствие риска развития замедленной миелодисплазии или миелоидной лейкемии у пациентов, получавших Доцетаксел-Тева, доксорубицин и циклофосфамид (ТДЦ), требуется наблюдение за гематологическими показателями.

Больные с наличием 4 и более пораженных лимфоузлов. В ходе промежуточного анализа соотношение пользы и риска схемы ТДЦ у больных с 4 и более пораженными лимфоузлами не было точно установлено.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении препарата Доцетаксел-Тева в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет ограничены. При применении ТЦФ следует строго контролировать состояние пациентов пожилого возраста.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Доцетаксел-Тева у детей не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться под влиянием одновременно принимаемых лекарственных средств, индуцирующих/ингибирующих изоферменты CYP3А или метаболизирующихся их при участии (и таким образом способных конкурентным путем подавлять активность этих изоферментов), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Доцетаксел-Тева и указанных лекарственных средств, т.к. между ними возможно клинически значимое взаимодействие.

Доцетаксел в высокой степени связывается с белками (> 95%). Несмотря на отсутствие официальных исследований взаимодействия доцетаксела с одновременно назначаемыми лекарственными средствами in vivo, взаимодействие in vitro с препаратами, образующими прочную связь с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не влияли на связывание доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина.

При одновременном применении с препаратом Доцетаксел-Тева не изменялась фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида. Ограниченные данные единственного неконтролированного исследования указывают на взаимодействие между препаратом Доцетаксел-Тева и карбоплатином. При комбинированной терапии с препаратом Доцетаксел-Тева клиренс карбоплатина был на 50% выше, чем ранее зарегистрированный клиренс при монотерапии карбоплатином.

Фармакокинетику препарата Доцетаксел-Тева в присутствии преднизона изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется при участии изофермента СYР3А4; преднизон, как известно, индуцирует СYР3А4. Статистически значимых эффектов преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдали.

Доцетаксел-Тева следует вводить с осторожностью пациентам, одновременно получающим сильные ингибиторы СYР3А4 (т.е. ингибиторы протеаз, подобные ритонавиру, азольные противогрибковые средства, подобные кетоконазолу или итраконазолу). Исследование лекарственного взаимодействия, проведенное с участием пациентов, получавших кетоконазол и доцетаксел, показало, что кетоконазол существенно, наполовину снижал клиренс доцетаксела, по-видимому в связи с тем, что в метаболизме доцетаксела участвует СYР3А4 в качестве основного (единственного) пути метаболизма. Возможно снижение толерантности доцетаксела даже при низких дозах.

Срок годности препарата

Срок годности - 1.5 года.

Инфузионный раствор следует использовать в течение 4 ч (включая 1-часовую инфузию) при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.