Психотропные лекарственные средства, применяемые прежде всего для терапии депрессии, оказывающие влияние на уровень нейромедиаторов, в частности серотонина, норадреналина и дофамина. У депрессивного больного они улучшают настроение, уменьшают или снимают тоску, вялость, апатию, тревогу, беспокойство, раздражительность и эмоциональное напряжение, повышают психическую активность, нормализуют фазовую структуру и продолжительность сна, аппетит.

Это так называемое тимолептическое действие (лат. thymoleptica , от др.-греч. θυμός «душа, настроение» + ληπτικός «вбирающий, втягивающий») - термин в 1958 году предложили П. Кильхольц (Paul Kielholz ) и Р. Баттегаи (нем.) русск. .

Многие антидепрессанты не вызывают улучшения настроения у человека, не страдающего депрессией.

Существуют исследования, в которых подвергается сомнению эффективность антидепрессантов при депрессии либо же приводятся данные, что разница между действием антидепрессантов и плацебо очень скромна, а также исследования, по данным которых разница между антидепрессантами и плацебо достигает клинического значения лишь при очень тяжёлой депрессии.

Схема действия

Основное действие антидепрессантов заключается в том, что они блокируют распад моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина и др.) под действием моноаминоксидаз (МАО) или блокируют обратный нейрональный захват моноаминов. В соответствии с современными представлениями, одним из ведущих механизмов развития депрессии является недостаток моноаминов в синаптической щели - в особенности серотонина и дофамина. При помощи антидепрессантов повышается концентрация этих медиаторов в синаптической щели, из-за этого их эффекты усиливаются.

Необходимо отметить наличие так называемого «антидепрессивного порога», который индивидуален для каждого больного. Ниже этого порога антидепрессивное действие отсутствует и проявляются лишь неспецифические эффекты, в частности побочные эффекты, седативные и стимулирующие свойства. Современные данные указывают на то, что для проявления антидепрессивного действия у препаратов, снижающих обратный захват моноамина, нужно снизить захват в 5-10 раз. Для проявления антидепрессивного эффекта препаратов, снижающих активность МАО, нужно снизить её примерно в 2 раза.

Однако современные исследования показывают, что существуют и другие механизмы действия антидепрессантов. Например, предполагают, что некоторые антидепрессанты снижают стрессовую гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Некоторые из них могут являться антагонистами NMDA-рецепторов, уменьшая нежелательное при депрессии токсическое влияние глютамата. Есть данные о взаимодействии таких антидепрессантов, как пароксетин, венлафаксин и миртазапин, с опиоидными рецепторами, о чём говорит наличие у них антиноцицептивного эффекта и существенное его сдерживание при использовании в экспериментах налоксона - антагониста опиоидных рецепторов. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что некоторые антидепрессанты снижают концентрацию вещества Р в центральной нервной системе. Но на сегодняшний день важнейшим механизмом развития депрессии, на который влияют все антидепрессанты, считают недостаточную активность моноаминов.

История

Выделение антидепрессивных средств (антидепрессантов) в самостоятельную фармакологическую группу произошло в 1950-х годах с открытием синтетических препаратов ипрониазида и имипрамина, обладающих тимоаналептическим действием. До этого времени в качестве антидепрессантов использовались различные природные опиаты и синтетические амфетамины, которые исчезли из употребления в связи с большим количеством побочных эффектов, бромиды, барбитураты, а также алкалоиды, выделяемые из растений раувольфия, и зверобой, в настоящее время относимые к другим фармакотерапевтическим группам.

Амфетамины применяли у пациентов с выраженной психомоторной заторможенностью, опиаты, бромиды и барбитураты - при ажитированных психических состояниях. Эффективность такой терапии была очень сомнительной.

Алкалоиды

Растения, содержащие алкалоиды, с древнейших времён использовались человеком в лечебных целях. В 1950-е годы психофармакологи приступили к активному изучению индольного алкалоида резерпина, выделенного из растения раувольфия, проявившего нейролептическую активность. Некоторое время резерпин применяли для лечения психических заболеваний, однако в последующем внимание психофармакологов было обращено на другое производное индола - β-карболин. За период 1952-1962 годов карболинам в мировой литературе было посвящено более 300 публикаций.

В 1921 году У. Г. Перкин с сотрудниками при попытке синтеза производных β-карболина из индол-2-карбоновой кислоты неожиданно получил первое производное пиразиноиндола, однако сведений о биологической активности указанного вещества в то время получено не было. В 1960-х годах это соединение послужило основой для синтеза во ВНИХФИ оригинального советского антидепрессанта пиразидол.

Препараты зверобоя

Основная статья: Гиперицин

Препараты зверобоя со времён античности применялись при лечении депрессий, бессонницы и тревожности (лат. Hypericum perforatum L. ; англ. St John’s Wort ): экстракты, настойки, отвары и т. п. Алкалоиды зверобоя и сегодня используются для терапии депрессивных состояний. Впервые препараты зверобоя были лицензированы по показаниям депрессии, бессонницы и тревожности в 1998 году в Германии и Австрии и сразу же завоевали популярность, в 1999 году получив лидерство по объёму лекарственных продаж. Эффективность их при лёгких и умеренных депрессиях сопоставима с эффективностью стандартных антидепрессантов (антидепрессантов группы ТЦА и группы СИОЗС). Лишь при тяжёлых депрессиях зверобой, по-видимому, уступает стандартным антидепрессантам по тимолептической активности и, возможно, не превосходит плацебо.

Эффективность зверобоя в лечении депрессий доказана многочисленными клиническими испытаниями и несколькими мета-анализами - в частности, мета-анализом более 20 исследований, в которых принимали участие свыше 1500 человек, и кохрейновским обзором 29 исследований, в которых участвовали 5489 человек. В Великобритании в 23 рандомизированных двойных слепых исследованиях экстракт зверобоя сравнивался с плацебо и стандартными антидепрессантами в лечении лёгких и умеренных депрессивных расстройств у 1757 амбулаторных пациентов. Результаты исследования показали, что экстракт зверобоя при слабо или умеренно выраженной депрессии более эффективен, чем плацебо, и столь же эффективен, как обычные антидепрессанты.

Препараты зверобоя отличаются лучшей безопасностью и переносимостью, чем стандартные антидепрессанты; побочные эффекты, приводившие к отмене препарата, в клинических испытаниях при приёме зверобоя встречались реже. Тем не менее, при его приёме могут возникать усталость, беспокойство, спутанность сознания, желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту, покраснение кожи, зуд, фотосенсибилизация. Как и при применении других антидепрессантов, возможно развитие маниакальных состояний у пациентов, страдающих биполярной депрессией. При терапии зверобоем следует избегать одновременного применения СИОЗС и ингибиторов МАО.

Множество различных препаратов зверобоя обычно доступно в аптечной сети без рецепта, и они различаются количеством, концентрацией и соотношением активных и неактивных, полезных и потенциально вредных компонентов. Конкретные лекарственные формы зверобоя могут значительно отличаться от тех, которые изучались в клинических испытаниях. Некоторые из препаратов содержат лишь незначительные количества биологически активных компонентов.

Изониазид и имипрамин

В 1951 году в Нью-Йорке (США) были начаты клинические испытания двух новых противотуберкулёзных препаратов - изониазида и ипрониазида. Сначала этим испытаниям были подвергнуты только больные с плохим прогнозом, однако и у них препараты доказали высокую эффективность. Кроме того, исследователи отметили, что больные при лечении этими препаратами испытывали легкое возбуждение, начинали демонстрировать избыток сил, а некоторые даже стали нарушать общественный порядок в больнице. Препараты показались интересными мировому медицинскому сообществу, их стали активно обсуждать. Заинтересовались и влиянием препаратов на настроение больных. В 1952 году французский психиатр Жан Деле сообщил о положительных результатах лечения депрессии изониазидом. В том же году вслед за Деле американский психиатр Макс Лурье решил попробовать использовать изониазид для коррекции депрессивного состояния. На следующий год Лурье и его коллега Гарри Зальцер сообщили, что в 60 % случаев препарат оказался эффективным и с успехом корригировал депрессию. М. Лурье и Г. Зальцер впервые предложили назвать этот эффект антидепрессивным, а сами препараты антидепрессантами (1953).

Несмотря на то, что изониазид - это первый синтетический антидепрессант, механизм его действия на сегодняшний день неизвестен. Предполагают, что он блокирует фермент диаминоксидазу, а также имеет слабое ингибирующее влияние на моноаминоксидазу А.

За несколько лет до открытия американцев, в 1948 году, в лабораториях швейцарской фирмы «Geigy» был синтезирован родоначальник группы трициклических антидепрессантов - имипрамин. В 1950 году начались его клинические исследования, однако вплоть до 1954 года препарат не использовался в клинической практике, пока впечатляющие результаты, полученные при применении близкого по химическому строению трициклического соединения - антипсихотика хлорпромазина, не привлекли к нему внимания. С 1954 по 1957 год имипрамином лечили более 500 больных в клинике Р. Куна в Швейцарии. Позднее имипрамин вошёл в широкое применение, были синтезированы его дженерики.

Первые синтетические антидепрессанты были внедрены в медицинскую практику в середине 1950-х годов и отпускались только по рецепту врача. Тогда считалось, что депрессией страдают лишь 50-100 человек из миллиона человек населения, поэтому фармацевтические фирмы не проявили выраженного интереса к антидепрессантам. Продажи этих препаратов в 1960-х годах были несравнимы по объёму с продажами антипсихотических и бензодиазепиновых препаратов.

Новые поколения

В 1960-х годах появились селективные ингибиторы моноаминоксидазы, а также селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина. В дальнейшем основным направлением в создании новых антидепрессантов являлось уменьшение побочных эффектов, а также усиление основных. Это достигается путём увеличения селективности действия препаратов на «нужные» рецепторы. В 1990-х годах были синтезированы препараты селективного действия, которые имели меньше побочных эффектов.

Советская фармацевтика старалась не отставать от достижений зарубежных психофармакологов. После открытия ипрониазида и имипрамина в конце 1950-х годов во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе (ВНИХФИ) начались работы по воспроизведению данных препаратов. Ипрониазид был воспроизведён в СССР под торговым названием «Ипразид» (в форме таблеток), а имипрамин под торговым названием «Имизин» (в формах раствора для инъекций и таблеток). Промышленный выпуск имизина был начат в 1964 году.

Незадолго до этого, в 1963 году, Фармакологический комитет СССР рекомендовал к применению в медицинской практике в качестве антидепрессанта препарат «Гемофирин», представляющий собой 0,2 % раствор гематопорфирина, получаемый из эритроцитов крови человека. Являясь биологическим катализатором, гемофирин оказался эффек­тивным при астенических, астено-ипохондрических и астено-депрессивных состояниях различного генеза. Вместе с тем сравнительно небольшой срок годности готового препарата (1 год), а также достаточно быстрое появление синтетических антидепрессантов не позволили ему сыграть заметную роль в лечении депрессий. В 1980-х годах применение гемофирина прекратилось в связи с выявлением случаев заражения препаратов крови вирусом иммунодефицита человека.

Проводимые во ВНИХФИ систематические исследования психотропных веществ и работы по синтезу алкалоидов позволили советским учёным создать оригинальное лекарственное средство индопан, возбуждающее центральную нервную систему и применяемое при лечении депрессивных состояний, которое по своему классу относится к неизбирательным ингибиторам МАО. Индопан был разрешён к применению в медицинской практике и промышленному производству в СССР в 1964 году. Из-за серьёзных побочных психоделических и галлюциногенных эффектов индопан не получил широкого применения и в настоящее время не производится. С 1970 года в качестве антидепрессанта в СССР использовался нейролептик карбидин.

Азафен и пиразидол

Первым оригинальным советским антидепрессантом трициклической структуры является азафен, которому впоследствии ВОЗ присвоила международное непатентованное название пипофезин. Азафен разработан во ВНИХФИ в лаборатории синтеза противотуберкулёзных соединений под руководством М. Н. Щукиной и изучен в лаборатории фармакологии под руководством М. Д. Машковского. Разрешён к медицинскому применению в СССР с 1970 года. Препарат нашёл применение при лечении различных депрессий и невротических расстройств, эффективен прежде всего при депрессиях лёгкой и средней тяжести. Азафен обычно хорошо переносится, что позволило применять его в амбулаторной практике, а также в качестве «долечивающего» средства после лечения другими антидепрессантами. Редко - преимущественно в начале терапии или при высоких дозах - присутствуют такие чаще всего слабо выраженные побочные эффекты, как слабость, усталость, сонливость, нарушение концентрации внимания, тахикардия, головная боль, сухость во рту, тремор, головокружение, снижение полового влечения. Обладает седативным действием; характерные для других трицикликов холинолитические и кардиотоксические побочные эффекты отсутствуют. В 1996 году производство препарата в России было прекращено в связи с отсутствием сырья для его изготовления. С 2005 года производство азафена в России возобновлено.

Другим оригинальным антидепрессантом является разработанный во ВНИХФИ М. Д. Машковским и Н. И. Андреевой препарат пиразидол, впоследствии получивший международное непатентованное название пирлиндол. Препарат разрешён к медицинскому применению в СССР с 1975 года. Пиразидол является тетрациклическим соединением, производным индола, избирательно ингибирующим МАО-А. К особенностям действия препарата относят сочетание тимолептического эффекта с регулирующим влиянием на ЦНС (активирующее действие у больных с апатическими депрессиями и седативное действие у больных с ажитированным состоянием). Кроме того, утверждается, что пиразидол оказывает ноотропное действие, улучшает познавательные (когнитивные) функции. Побочные эффекты (сухость во рту, тахикардия, потливость, головокружение и т. п.), как правило, выражены слабо. Пиразидол выпускается в России и по сей день.

Пиразидол имеет слабую доказательную базу (существуют лишь единичные небольшие РКИ) и практически неизвестен в западных странах. Слабость доказательной базы и ненадёжность терапевтического эффекта, а также неоправданно большая стоимость высоких доз этого препарата (невыгодное соотношение стоимости и эффективности) ограничивают его использование в клинической практике. Азафен тоже имеет низкий уровень доказательности: существуют лишь данные неконтролируемых (открытых) исследований.

Классификация

Наиболее удобна для практического применения следующая классификация антидепрессантов:

1. Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов
   • Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина (имипрамин, амитриптилин)
   • Избирательного действия
     • Блокирующие нейрональный захват серотонина (флуоксетин)
     • Блокирующие нейрональный захват норадреналина (мапротилин)
2. Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)
   • Неизбирательного действия, ингибируют МАО-A и МАО-B (ниаламид, трансамин)
   • Избирательного действия, ингибируют МАО-A (моклобемид).
3. • Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты
   • Специфические серотонинергические антидепрессанты

Существуют и другие классификации антидепрессантов. Например, в зависимости от клинического эффекта выделяют:

1. Антидепрессанты-седатики: тримипрамин, доксепин, амоксапин, амитриптилин, азафен, миансерин, тразодон, флувоксамин, буспирон.
2. Антидепрессанты сбалансированного действия: мапротилин, тианептин, сертралин, пиразидол, кломипрамин, венлафаксин, досулепин, триптофан.
3. Антидепрессанты-стимуляторы: имипрамин, дезипрамин, нортриптилин, флуоксетин, моклобемид и другие ИМАО (за исключением пиразидола), гептрал, ребоксетин, бупропион.

В отличие от собственно антидепрессивного (тимолептического) эффекта, седативный или психостимулирующий может развиваться в первые же дни терапии. Назначение антидепрессантов-седатиков целесообразно в случае преобладания в структуре депрессивного синдрома тревоги и ажитации, стимулирующего - при заторможенности и апатии; препараты сбалансированного действия могут применяться в обоих случаях. Несоблюдение данного принципа может снизить эффективность антидепрессивной терапии и даже привести к утяжелению состояния.

Так, применение стимулирующих антидепрессантов при тревожных депрессиях или при сложных тревожно-бредовых синдромах может усилить тревогу, страх, психомоторную ажитацию, нарушения сна, вызвать обострение психотической симптоматики; при наличии у пациента суицидальных мыслей стимулирующие антидепрессанты могут способствовать реализации суицидальных тенденций. При простых депрессивных синдромах активирующее влияние антидепрессантов-стимуляторов способствует уменьшению заторможенности, что тоже может привести к аутоагрессивным действиям.

Антидепрессанты сбалансированного действия обладают, как правило, дозозависимым сбалансированным эффектом: стимулирующее действие этих препаратов чаще всего проявляется при их применении в малых и в высоких дозах, а седативное - при применении в средних суточных дозах. Исключение составляют те из антидепрессантов сбалансированного типа, для которых характерен недозозависимый сбалансированный эффект с преобладанием седативного или стимулирующего действия (например, милнаципран и пиразидол).

Стоит отметить, что не все антидепрессанты можно чётко отнести к той или иной группе в зависимости от наличия у них стимулирующего, седативного или сбалансированного эффекта. Циталопрам некоторые авторы относят к антидепрессантам сбалансированного действия, отмечая наличие у него противотревожного эффекта, другие - к антидепрессантам-стимуляторам. Милнаципран порой относят к сбалансированным антидепрессантам, другие авторы отмечают преобладание в его действии психостимулирующего эффекта. Миртазапин называют препаратом сбалансированного действия или седативным препаратом, пароксетин - антидепрессантом-стимулятором, сбалансированным или седативным препаратом.

Некоторые препараты оказывают, помимо антидепрессивного, выраженный антиноцицептивный (противоболевой) эффект; выделяют и антидепрессанты с выраженным анксиолитическим (противотревожным) действием.

Классы антидепрессантов

Ингибиторы моноаминоксидазы

Основная статья: Ингибиторы моноаминоксидазы

Неизбирательные ингибиторы

Неизбирательные и необратимые ингибиторы моноаминоксидазы относятся к антидепрессантам первого поколения. Эти препараты необратимо блокируют оба типа моноаминоксидазы: МАО-А (фермент, вызывающий дезаминирование серотонина, норадреналина, частично дофамина) и МАО-Б (дезаминирование β-фенилэтиламина, дофамина и тирамина, поступающего в организм с пищей). К ним относятся производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК), или так называемые «гидразиновые» ИМАО - ипрониазид (ипразид), изокарбоксазид, ниаламид, а также производные амфетамина - транилципромин, паргилин.

Побочные эффекты

Большинство препаратов из этой группы не сочетается с рядом других лекарственных средств из-за инактивирования ряда ферментов печени (например, с большинством препаратов от кашля и простуды, большинством обезболивающих препаратов, пероральными гипогликемическими средствами, леводопой) и требует соблюдения специальной диеты для предупреждения тираминового («сырного») синдрома, под которым подразумевают стойкую артериальную гипертензию с риском инсульта или инфаркта миокарда.

К числу богатых тирамином продуктов, обуславливающих повышенный риск развития «сырного синдрома», относятся все сыры, кроме свежего домашнего сыра (творога), особенно острые и выдержанные; молоко, сливки, сметана, кефир; красное вино, пиво, содержащее дрожжи (неочищенное); копчёности, куриная и говяжья печень, мясные бульоны, маринады, жареная домашняя птица; икра, копчёная рыба, сельдь (сушёная либо солёная), вяленая и маринованная рыба; экстракты дрожжей; бобы, чечевица, фасоль, соя; квашеная капуста; перезрелые фрукты, консервированный инжир, бананы, авокадо, изюм; пряности; все виды печенья. При применении неселективных неизбирательных ИМАО эти продукты из рациона следует исключить; не следует употреблять их также в течение 14 дней после окончания приёма препаратов данной группы. В рационе должны быть только свежие продукты - в особенности это касается рыбы, мяса, птицы, потрохов.

Развитие «сырного синдрома» связано с нарушением дезаминирования тирамина, приводящим к повышению артериального давления; кроме того, проявляются токсические эффекты тирамина на паренхиматозные органы (печень, почки). Первым угрожающим симптомом является обычно резкая головная боль.

В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО используются достаточно редко. Это связано с их высокой токсичностью. Ингибиторы МАО обладают большим числом побочных эффектов, к ним относят головокружение, головную боль, задержку мочеиспускания, запоры, утомляемость, сухость во рту, нечёткое зрение, кожные сыпи, ортостатическую гипотонию, тахикардию, отёки, увеличение массы тела, гепатотоксическое действие. Кроме того, вследствие выраженного психостимулирующего эффекта эти препараты могут вызывать эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию; вследствие накопления дофамина - бред, галлюцинации и другие психические нарушения. Приём ингибиторов МАО часто приводит к сексуальным побочным эффектам, таким как снижение либидо, эректильная дисфункция, задержка оргазма или его отсутствие, задержанная эякуляция или её отсутствие.

Как и другие антидепрессанты, ИМАО могут спровоцировать маниакальный эпизод у пациентов, имеющих соответствующую предрасположенность.

Избирательные ингибиторы

Более новые средства этого класса - избирательные ингибиторы МАО-А (моклобемид, пиразидол, инказан, бефол) либо МАО-B (селегилин) - применяются шире, так как дают значительно меньшие побочные эффекты, лучше переносятся и не требуют соблюдения специальной диеты. Риск лекарственных взаимодействий при приёме моклобемида ниже, чем при приёме неизбирательных ИМАО. Тем не менее, пациентам (особенно страдающим гипертонией) следует избегать большого количества пищи, содержащей тирамин; также следует избегать приёма симпатомиметиков. Избирательные ИМАО-А и избирательные ИМАО-B обладают более слабой антидепрессивной активностью по сравнению с неизбирательными ИМАО. Их антидепрессивный эффект несколько слабее такового у трициклических антидепрессантов.

Селегилин также используется при лечении болезни Паркинсона (в низких дозах). В антидепрессивных высоких дозах (например, 30 мг в сутки) он становится неизбирательным ингибитором МАО, поэтому должны соблюдаться соответствующие ограничения в диете.

Побочные эффекты

К возможным побочным эффектам избирательных ИМАО относятся нерезко выраженные сухость во рту, задержка мочи, тахикардия, диспептические явления; в редких случаях возможны головокружение, головная боль, тревога, беспокойство, тремор рук. Могут возникать также кожные аллергические реакции.

Неселективные блокаторы обратного нейронального захвата моноаминов

Трициклические антидепрессанты

Причиной, по которой трициклические антидепрессанты (ТЦА, трициклики) объединены в одну группу, является то, что они имеют три соединённых вместе кольца в молекуле, хотя структура этих колец и присоединённые к ним радикалы могут быть очень разными.

Блокируют обратный захват (реаптейк) нейромедиаторов (преимущественно норадреналина и серотонина) пресинаптической мембраной. Показаны при лечении умеренной и тяжёлой эндогенной депрессии, симптоматика которой включает психомоторные и соматические симптомы, такие как расстройства сна и аппетита. Для большинства ТЦА характерна способность быстро редуцировать нарушения сна у страдающих депрессией. ТЦА присуща сильно выраженная анальгетическая активность.

Так как ТЦА являются давно применяемой группой антидепрессантов, по ним существует самая большая по объёму и качеству доказательная база, подтверждающая их терапевтическую мощность. Прежде практические руководства рекомендовали трициклические антидепрессанты как препараты первого выбора при тяжёлых, в частности суицидально опасных или психотических депрессиях, однако после того, как на рынке появились сравнимые по мощности антидепрессанты других групп, ТЦА утратили свои лидирующие позиции при лечении тяжёлых депрессий.

Препараты этой группы удобны также своей невысокой стоимостью и повсеместной доступностью, своей распространённостью, наличием дженериков. Удобны они и тем, что для них давно определён диапазон терапевтически эффективных концентраций в крови и граница потенциально токсических концентраций; существуют надёжные лабораторные методы определения концентрации ТЦА и их основных фармакологически активных метаболитов в крови.

Недостатками ТЦА являются:

• большое количество побочных эффектов, вследствие этого - худшая переносимость препаратов данной группы и частое нежелание пациентов применять их;
• высокая токсичность при передозировке;
• наличие большого количества противопоказаний, что ограничивает их применение у пожилых и соматически ослабленных больных;
• тератогенный эффект;
• очень узкий терапевтический диапазон, мешающий существенно завышать дозу по сравнению с максимально допустимой по инструкции;
• перекрёстная резистентность (если у пациента оказался неэффективен один препарат этой группы, практически нет смысла назначать другой).

Внутри класса трицикликов выделяют два подкласса, различающиеся особенностями химического строения: трициклики, являющиеся третичными аминами (tertiary amine tricyclics ), и трициклики, являющиеся вторичными аминами (secondary amine tricyclics ). Многие из трицикликов подгруппы вторичных аминов представляют собой активные метаболиты третичных аминов, образующиеся из них в организме. Например, дезипрамин - один из активных метаболитов имипрамина, нортриптилин - один из активных метаболитов амитриптилина.

Побочные эффекты

К наиболее характерным побочным действиям трициклических антидепрессантов относятся холинолитические (антихолинергические) эффекты: сухость во рту, запоры, задержка мочи, ухудшение зрения (мидриаз и паралич аккомодации). Менее частые антихолинергические побочные действия - повышение внутриглазного давления, тахикардия, иногда - дисфагия (нарушение акта глотания), ахалазия (нарушение проходимости) пищевода, непроходимость кишечника. Центральная антихолинергическая активность этих препаратов может приводить к снижению когнитивных функций (нарушениям памяти, процесса обучения, уровня бодрствования); в некоторых случаях, особенно у пожилых пациентов и пациентов с органической патологией, она приводит к развитию делирия - состояния, проявляющегося спутанностью сознания, тревогой, дезориентировкой, зрительными галлюцинациями. Вследствие блокады центральных холино-, адрено- и гистаминовых рецепторов возможны вялость, повышенная сонливость, снижение концентрации внимания и работоспособности. Возможно также развитие синдрома сухого глаза (ксерофтальмии). В некоторых случаях при приёме ТЦА может развиваться антихолинергический синдром.

Кроме того, к побочным эффектам трициклических антидепрессантов относят повышение массы тела, провоцирование эпилептического припадка, ортостатическую гипотонию (которая проявляется слабостью, головокружениями, обморочными состояниями), ортостатическую тахикардию, эпизодическую гипертензию, тошноту, рвоту, горечь во рту, нарушение перистальтики кишечника, недержание мочи, головную боль, эйфорию, гипоманию и спутанность сознания, неврологические нарушения (экстрапирамидные расстройства, парестезии, миоклонические подёргивания мышц, тремор, нистагм, атаксия, дизартрия, нарушения координации, периферическая невропатия); злокачественный нейролептический синдром, шизофреноподобный психоз и параноидные состояния, неблагоприятное влияние на печень и холестатическую желтуху, развитие глаукомы, гиперпролактинемию, сахарный диабет, макулопапулёзную сыпь с отёком (дерматоваскулит), крапивницу, анемию, агранулоцитоз, эозинофилию, тромбоцитопению, нарушение секреции антидиуретического гормона, тератогенный эффект.

При длительном приёме или при передозировке может проявляться кардиотоксическое действие (нарушения сердечной проводимости, аритмии, снижение сократительной активности миокарда, ишемические нарушения, инфаркт миокарда). ТЦА часто вызывают сексуальные побочные эффекты: снижение либидо и оргазма, эректильную дисфункцию, задержку эякуляции, задержку оргазма, болезненную эякуляцию и болезненный оргазм. При биполярном аффективном расстройстве (в том числе при невыявленном ранее биполярном аффективном расстройстве у пациентов с депрессивной фазой) для ТЦА характерны высокая частота инверсий фазы в манию или гипоманию, развитие смешанных состояний или быстрой цикличности.

Приём ТЦА беременными приводит к повышенному риску невынашивания беременности, а также развития синдрома отмены у новорождённых.

Возникающие при приёме трициклических антидепрессантов нежелательные эффекты, взаимодействие со многими лекарствами существенно ограничивают их применение, особенно в амбулаторной практике. По статистическим данным, пациенты часто принимают ТЦА в дозах ниже эффективных из-за непереносимости побочных действий либо из-за недостаточного повышения дозировки клиницистами. Амитриптилин, наиболее часто назначаемый препарат из группы ТЦА, является стандартом, с которым обычно сравнивают эффективность и переносимость антидепрессантов новых классов. В то же время он ненамного эффективнее, чем другие антидепрессанты, и его потенциальная польза незначительно превышает неудовлетворительную переносимость. С другой стороны, амитриптилин может являться препаратом выбора для малообеспеченных пациентов, оптимальным по соотношению «цена - качество».

В странах Европейского союза и США ТЦА больше не используются как антидепрессанты первой линии из-за наличия у них тяжёлых побочных действий.

Существует значительный риск злоупотребления трициклическими антидепрессантами подгруппы третичных аминов, что, возможно, связано с их антигистаминным и антихолинергическим эффектом.

Третичные амины

Третичные амины, как правило, отличаются более сильной седативной и противотревожной активностью, чем вторичные амины, более выраженными побочными эффектами (М-холинолитическими, антигистаминными, α-адреноблокирующими), более сильной антидепрессивной активностью и более сбалансированным влиянием на обратный захват как норадреналина, так и серотонина. Типичными представителями третичных аминов являются амитриптилин, кломипрамин (анафранил), имипрамин (мелипрамин, тофранил), тримипрамин (герфонал), доксепин, дотиепин (досулепин).

Вторичные амины

Вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин), как правило, отличаются более выраженной стимулирующей активностью, меньшим седативным и противотревожным эффектом, лучше переносятся и дают меньше М-холиноблокирующих, антигистаминных и α-адреноблокирующих побочных эффектов, но зато обладают и меньшей антидепрессивной активностью и несбалансированностью (в большей степени ингибируют обратный захват норадреналина, почти не влияя на обратный захват серотонина).

Атипичные трициклики

Выделяют также особую подгруппу так называемых атипичных трицикликов. Атипичными трицикликами называют препараты, которые обладают трициклическим строением, но для которых антидепрессивное действие либо не является основным или главным в спектре их фармакологической активности, либо имеет другой механизм, чем влияние на обратный захват моноаминов, характерное для классических трицикликов.

К атипичным трицикликам относятся:

• Транквилизатор альпразолам (ксанакс), являющийся по строению триазоло-бензодиазепином и соединяющий свойства сильного бензодиазепинового транквилизатора и трициклического антидепрессанта.
• Антипаркинсонический препарат амантадин (мидантан), являющийся по строению трициклическим аминоадамантаном и соединяющий свойства антипаркинсонического препарата и трициклика.
• Противосудорожный препарат карбамазепин (финлепсин), являющийся по строению трициклическим иминостильбеном и соединяющий свойства противосудорожного препарата, трициклического антидепрессанта и нормотимика (стабилизатора настроения).
• Целый ряд так называемых антидепрессивных нейролептиков трициклического строения, в частности производных фенотиазина - тиоридазин (сонапакс), левомепромазин (тизерцин), алимемазин (терален); производных тиоксантена - хлорпротиксен, флупентиксол (флюанксол); производных дибензодиазепина - клозапин (азалептин, лепонекс). Антидепрессивное действие эти препараты проявляют в малых дозах: за счёт воздействия на пресинаптические рецепторы и усиления дофаминергической передачи - механизма, противоположного угнетению дофаминергической передачи при приёме нейролептиков в антипсихотической дозе.
• Препарат тианептин (коаксил), являющийся трицикликом по строению, но имеющий принципиально иной механизм действия, чем у типичных, классических трицикликов, а именно облегчение обратного захвата серотонина с одновременной блокадой его разрушения (то есть увеличение запасов серотонина в нейрональных депо). На территории России этот препарат внесён в списки ПКУ (предметно-количественного учёта) вследствие злоупотребления в качестве наркотического средства. Многие наркоманы пытались заменить им героин, что привело к тяжким последствиям: слепоте, ампутациям конечностей, смерти.
• Препарат аминептин (сюрвектор), являющийся трицикликом по строению (близким к тианептину), но имеющий особый механизм действия (селективная блокада обратного захвата дофамина при почти полном отсутствии блокады обратного захвата других моноаминов) и отличающийся тем, что является почти единственным антидепрессантом, для которого известно наркотическое пристрастие и который включён в международный Schedule II (Controlled Substances ).

Гетероциклические антидепрессанты

В эту группу выделяют антидепрессанты, имеющие тетрациклическое (четырёхциклическое) строение и сходство по механизму действия (влияние на обратный захват моноаминов) с трициклическими антидепрессантами. Иными словами, это «как бы трициклики» по механизму действия, но не трициклики по химическому строению. Препараты данной группы называют антидепрессантами второй генерации. Важнейшим представителем этой группы является мапротилин (лудиомил). Условно в неё же можно отнести пирлиндол (пиразидол), метралиндол, миртазапин (ремерон) и миансерин (леривон), так как эти препараты тоже имеют тетрациклическое строение и в качестве одного из механизмов действия (но не главного) имеют влияние на обратный захват моноаминов, однако не обладают всеми характерными и для трицикликов, и для мапротилина побочными эффектами.

Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата

Основная статья: Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) - это группа современных и сравнительно легко переносимых антидепрессантов. В отличие от ТЦА, для них значительно менее свойственны антихолинергические (холинолитические) побочные эффекты, редко возникает ортостатическая гипотензия и седация; риск кардиотоксического действия при передозировке значительно ниже.

Механизм действия СИОЗС - ингибирование обратного захвата (реаптейка) серотонина, что приводит к увеличению количества серотонина в синаптической щели. Однако по мере накопления данных о действии этой группы антидепрессантов было выяснено, что, кроме ингибирования обратного захвата серотонина, они имеют и другие, так называемые вторичные фармакологические свойства (выраженные в меньшей мере). В частности, они могут ингибировать обратный захват норадреналина и дофамина, оказывать прямое стимулирующее действие на серотониновые 5-HT 2С -рецепторы, ингибировать мускариновые холинорецепторы. Каждый из СИОЗС обладает своим, индивидуальным набором этих вторичных фармакологических свойств.

Сегодня препараты этой группы назначаются чаще всего во многих странах. Помимо терапии депрессии, используются также при тревожном неврозе, социальных фобиях, паническом расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах приёма пищи, хронических болях, иногда при посттравматическом стрессовом расстройстве.

Известные представители - флуоксетин (прозак, портал, продеп, фонтекс, серомекс, серонил, сарафем), пароксетин (паксил, актапароксетин, рексетин, паксет, сероксат, аропакс), циталопрам (целекса, ципрамил, эмокаль, опра, сепрам, цитагексал), эсциталопрам (лексапро, ципралекс, селектра, эзопрам), сертралин (золофт, депрефолт, люстрал, стимулотон, серлифт, асентра), флувоксамин (феварин, лювокс, фавоксил, фаверин, депривокс), вилазодон (виибрид), дапоксетин (прилиджи).

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами СИОЗС являются гастроэнтерологические, такие как тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея, запоры.

К побочным эффектам СИОЗС относятся также бессонница, обострение тревоги, головная боль, головокружение, отсутствие либо снижение аппетита, физическая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, тремор, потливость, сексуальные нарушения (ослабление либидо или потенции, торможение (замедление) эякуляции либо аноргазмия, фригидность), экстрапирамидные расстройства (беспокойная непоседливость, усиление паркинсонизма или его появление, гипертонус мышц, тризм челюстей, дистония, острые дискинезии), гиперпролактинемия (повышение пролактина), увеличение массы тела, остеопороз.

Кроме того, возможны раздражительность, агрессивность, повышенная возбудимость и нервозность, дисфория, инверсия знака фазы из депрессии в манию или гипоманию либо учащение и ускорение цикла с формированием «быстрого цикла».

Нередко отмечались случаи так называемого СИОЗС-индуцированного апатического синдрома - возникающих при приёме СИОЗС утраты мотивации и эмоционального притупления, не являющихся результатом седации или симптомом депрессии; этот синдром имеет дозозависимый характер и обратим при отмене, приводит к значительному снижению качества жизни у взрослых, социальным трудностям и трудностям в обучении у подростков.

Редкими побочными эффектами СИОЗС являются брадикардия, кровотечение, гранулоцитопения, судороги, гипонатриемия, поражение печени, серотониновый синдром.

СИОЗС на позднем сроке беременности (в особенности пароксетин) могут оказывать тератогенное действие.

Иногда приём СИОЗС приводит к развитию закрытоугольной глаукомы.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) - это современная группа антидепрессантов, характерным свойством которой является выраженное стимулирующее действие при отсутствии или малой выраженности седативного эффекта. Известные представители группы - ребоксетин (эдронакс), атомоксетин (страттера). По данным некоторых исследований, эти препараты превосходят по эффективности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, по крайней мере при лечении тяжёлых депрессий.

Побочные эффекты

При применении ребоксетина могут возникать бессонница, головокружение, сухость во рту, тахикардия, ортостатическая гипотензия, затруднение мочеиспускания, запор, повышенное потоотделение, импотенция. При применении атомоксетина отмечался высокий риск таких побочных эффектов, как раздражительность, агрессивность, мания, гипомания.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), или антидепрессанты «двойного действия» (double-action antidepressants ), - это современная группа антидепрессантов с малыми или минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Препараты данной группы являются мощными антидепрессантами, превосходящими по антидепрессивной активности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, и приближаются по силе к трициклическим антидепрессантам. Эти препараты особенно эффективны при лечении тяжёлых депрессий. Известные представители данной группы - венлафаксин (велаксин, велафакс, венлаксор, эфевелон), дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел). Новым представителем группы также является левомилнаципран -- левовращающий энантиомер милнаципрана.

Венлафаксин и дулоксетин в обычных терапевтических дозах демонстрируют больший показатель обратного захвата серотонина, чем норадреналина, в то время как милнаципран в обычных дозах более избирательно ингибирует обратный захват норадреналина. В дозах ниже 150 мг венлафаксин действует как СИОЗС с очень коротким периодом полувыведения, при повышении его дозировки усиливается норадренергический механизм.

СИОЗСиН значительно легче переносятся, чем трициклические антидепрессанты, и для них нехарактерны или в гораздо меньшей степени характерны присущие ТЦА побочные эффекты: антихолинергические побочные действия (запоры, задержка мочи, обострение глаукомы), α-адреноблокирующее и гипотензивное действие (ортостатическая гипотензия и ортостатическая тахикардия), седативный эффект и повышение массы тела. Из представителей группы СИОЗСиН лишь венлафаксин не лишён выраженных антихолинергических побочных действий, способности вызывать седативный эффект и повышение массы тела. СИОЗСиН реже ТЦА вызывают развитие мании или гипомании, развитие смешанных состояний либо быстрого цикла при лечении. Переносимость СИОЗСиН приближается к переносимости СИОЗС, хоть и уступает ей.

При этом считается, что СИОЗСиН не уступают или лишь в небольшой мере уступают ТЦА по антидепрессивному действию и что они являются препаратами выбора при тяжёлых и суицидальных депрессиях, при психотической депрессии (совместно с антипсихотиками). Также СИОЗСиН обладают сильным анальгетическим эффектом и превосходят по этому параметру СИОЗС.

Побочные эффекты

СИОЗСиН имеют больше побочных эффектов, чем СИОЗС, и потому не могут быть рекомендованы в качестве препаратов первой линии при депрессиях лёгкой и умеренной степени. Характер и частота побочных эффектов представителей этой группы различаются. Возможны побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (повышение артериального давления, тахикардия, нарушение периферического кровообращения), со стороны желудочно-кишечной системы (тошнота, рвота, понос, спастические запоры), со стороны нервной системы (головная боль, головокружение, тризм, тремор, акатизия или другие экстрапирамидные расстройства, сонливость, бессонница, обострение тревоги и бессонницы, обострение суицидальных тенденций, развитие мании или гипомании), при приёме венлафаксина и милнаципрана - со стороны мочеполовой системы (дизурические явления, аноргазмия, снижение либидо, торможение эякуляции). Возможны также повышенное потоотделение, гипергликемия, мидриаз, повышение внутриглазного давления, сухость во рту.

Сексуальные расстройства при применении венлафаксина встречаются не менее часто, чем при применении СИОЗС, которое связано с высоким риском такого рода нарушений. Характерным для венлафаксина побочным эффектом также является тошнота, которая зависит от дозы и проходит со временем. Кроме того, при терапии венлафаксином возможно - особенно в начале лечения - возникновение таких побочных эффектов, как психомоторное возбуждение, тревога, астения, гипертонус мышц, нарушения аккомодации, снижение аппетита, диспепсия, повышение активности печёночных трансаминаз, повышение уровня холестерина в плазме крови, кровоточивость кожных покровов и слизистых оболочек. Иногда развивается системная гипертензия, поэтому всем принимающим венлафаксин пациентам необходимо периодически в первые месяцы лечения, а также при повышении дозы измерять артериальное давление.

Милнаципран, по причине его стимулирующего эффекта, нередко провоцирует тревогу и упорную бессонницу; также с его приёмом ассоциируются тремор и повышение активности печёночных трансаминаз.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (СИОЗНиД) - современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Единственным известным сегодня представителем этого класса антидепрессантов является бупропион (велбутрин, зибан). К отличительным особенностям бупропиона относятся малая вероятность инверсии знака фазы в манию или гипоманию и малая вероятность провокации «быстрого цикла» - меньшая, чем у СИОЗС, и гораздо меньшая, чем у ТЦА или ИМАО и других мощных антидепрессантов. В связи с этим бупропион особенно рекомендуется больным с биполярной депрессией, склонным к инверсии фазы или развитию «быстрого цикла» при лечении различными антидепрессантами.

Бупропиону свойственно общее стимулирующее и психоэнергизирующее действие (настолько выраженное, что рядом специалистов он ранее классифицировался не как антидепрессант, а как психостимулятор, несмотря на отсутствие наркотических свойств). С этим связано то, что бупропион имеет преимущества в лечении вяло-апатических депрессий и депрессий, в которых преобладает ангедония и снижение мотивации, а также возможно его применение как корректора при развитии СИОЗС-индуцированного синдрома апатии.

Для бупропиона характерно растормаживающее действие на либидо, в связи с чем он часто применяется как корректор сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов.

Побочные эффекты

Обычно препарат переносится хорошо, но могут (прежде всего в начале лечения) возникнуть ажитация, беспокойство, бессонница, тревога, желудочно-кишечные побочные явления. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с нервной анорексией и булимией по причине его свойства снижать аппетит, которое, однако, может быть полезным у депрессивных пациентов с гиперфагией или у тех, кто набрал избыточный вес в ходе лечения ТЦА. При приёме бупропиона возможно развитие гипертензии. У некоторых пациентов, принимающих бупропион, отмечались изменения поведения, развитие депрессии или усугубление имеющихся депрессивных симптомов, появление суицидальных мыслей и поведения.

При применении бупропиона сильно снижается судорожный порог, что нежелательно для пациентов с нарушениями на ЭЭГ, с черепно-мозговой травмой в анамнезе и др.

Агонисты рецепторов моноаминов

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА) - современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью, известными представителями которой являются сходные по строению препараты миансерин (леривон, бонсерин) и миртазапин (ремерон, миртазонал). Специфическими серотонинергическими они называются из-за того, что, блокируя «тормозные» пресинаптические α 2 -адренорецепторы и увеличивая содержание норадреналина и серотонина в синапсах, эти препараты одновременно сильно блокируют постсинаптические серотониновые 5-HT2 и 5-HT3 рецепторы, ответственные за проявление ряда «серотонинергических» побочных эффектов препаратов группы СИОЗС (такие, как сексуальные расстройства, бессонница и тревога, тошнота и рвота, понижение аппетита анорексия, выпадение волос).

Побочные эффекты

Хотя для НаССА не характерны побочные эффекты, присущие СИОЗС, они обладают и собственным спектром побочных действий. При приёме миртазапина чаще всего возникают заторможенность, сонливость, повышение аппетита, прибавка в весе; редко - отёки, тремор, судороги, головные боли, агранулоцитоз, ортостатическая гипотензия. Приём миансерина ассоциируется с сонливостью, артериальной гипотензией, нарушением функции печени, лейкопенией, тяжёлым агранулоцитозом, болями в суставах.

Специфические серотонинергические антидепрессанты

Специфические серотонинергические антидепрессанты (ССА) - группа антидепрессантов со сравнительно малыми побочными действиями и хорошей переносимостью. Наряду с блокированием обратного захвата серотонина и повышением серотонинергической нейропередачи препараты этой группы сильно блокируют «плохие» в контексте лечения депрессии серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2, чем объясняется малая вероятность сексуальных побочных эффектов, а также малая вероятность обострения тревоги, бессонницы и нервозности по сравнению с СИОЗС. Часто наблюдается, напротив, повышение либидо и сексуальное растормаживание, улучшение качества и яркости оргазма, в связи с чем ССА иногда применяются как корректоры сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов.

К препаратам этой группы относятся тразодон (триттико) и его более новое производное нефазодон (серзон).

Антидепрессивная активность этих препаратов оценивается как умеренная. При тяжёлых депрессиях ССА неэффективны или недостаточно эффективны.

Специфической особенностью ССА, особенно тразодона, является сильное нормализующее влияние на фазовую структуру сна и способность подавлять кошмары за счёт уменьшения доли фазы быстрого сна, увеличенной при депрессиях и тревожных состояниях. Это влияние реализуется даже в малых дозах, не оказывающих заметного антидепрессивного влияния. Поэтому тразодон получил широкое распространение и особую любовь психиатров в странах Запада в качестве снотворного и седативного препарата при бессоннице (не только депрессивного происхождения), а также как корректор бессонницы и кошмаров при терапии СИОЗС или ТЦА. Однако равная эффективность тразодона в сравнении с другими антидепрессантами при лечении депрессии ставится под сомнение.

Тразодон также обладает способностью улучшать эректильную функцию у мужчин (вплоть до вызывания приапизма - болезненных спонтанных эрекций), не связанной с антидепрессивной активностью и реализующейся при любом типе функционального (не органического) нарушения эрекции. Благодаря этому свойству тразодон широко используется для лечения импотенции, эректильной дисфункции, в том числе не связанной с депрессией или тревогой.

Побочные эффекты

Побочными эффектами тразодона являются чрезмерная седация, ортостатическая гипотензия, тошнота и рвота, в редких случаях - сердечная аритмия.

К сожалению, у нефазодона вскоре после начала его клинического применения выявилась довольно значительная (1 %) гепатотоксичность (токсичность для печени), в отдельных случаях приводившая к летальным исходам, что вынудило американскую FDA сначала потребовать упоминания об этом крупными буквами в чёрной рамке в начале вкладки-аннотации к препарату и указать на необходимость информированного согласия пациента на лечение нефазодоном, а затем вообще запретить производство и распространение нефазодона в США.

После этого фирма-производитель нефазодона объявила об отзыве препарата из аптечной сети во всех странах и прекращении его производства. Между тем нефазодон, если бы не его токсичность для печени, мог бы расширить арсенал антидепрессантов - он, в отличие от тразодона, не вызывает непроизвольных болезненных эрекций, обладает значительно меньшим седативным действием и лучшей переносимостью, почти не снижает артериального давления и в то же время обладает сильной антидепрессивной активностью.

Мелатонинергический антидепрессант

Антидепрессант необычной структуры и спектра действия агомелатин («вальдоксан») стимулирует мелатониновые (MT 1 и MT 2) и блокирует серотониновые 5-HT 2C рецепторы. Не влияет на другие типы серотониновых рецепторов, на обратный захват нейромедиаторных моноаминов, не связывается с адренергическими, холинергическими, дофаминовыми, гистаминовыми и бензодиазепиновыми рецепторами, поэтому лишён обычных для антидепрессантов побочных явлений. В дополнение к антидепрессивным свойствам агомелатин является единственным антидепрессантом, способным нормализовать нарушенные циркадные ритмы (ритмы сна - бодрствования).

Побочные эффекты

Наиболее часто при приёме агомелатина могут встречаться такие побочные явления, как головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, тревожность, тошнота, диарея, запор, боли в животе, повышенное потоотделение, боль в спине, чувство усталости; редко - повышение или снижение веса, галлюцинации, аллергические реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы : повышение активности щелочной фосфатазы, гепатит, увеличение активности ГГТ, АЛТ и АСТ, желтуха, печёночная недостаточность.

Предшественники серотонина

L-триптофан и 5-окситриптофан (5-гидрокситриптофан, 5-НТР) являются прекурсорами (предшественниками) серотонина (5-окситриптамина, 5-НТ): серотонин синтезируется из триптофана окислением в 5-окситриптофан, затем декарбоксилированием. Гипотеза о том, что при депрессивных расстройствах уменьшается содержание в мозге серотонина, привела к терапевтическому использованию L-триптофана и 5-окситриптофана. Они применяются как в качестве монотерапии, так и в сочетании с традиционными антидепрессантами. Имеются данные контролируемых испытаний, согласно которым добавление L-триптофана может усиливать терапевтический эффект ИМАО. Назначение L-триптофана рекомендуется для дополнительного потенцирования серотонинергических эффектов комбинаций «литий + ИМАО» и «литий + кломипрамин» («серотониновый коктейль»).

Побочные эффекты

К побочным действиям L-триптофана относятся тошнота и анорексия. Кроме того, он вызывает сонливость днём, а если принимать его вечером - может улучшать ночной сон. 5-окситриптофан может вызывать диарею, рвоту, при передозировке - повреждение клапана сердца или болезнь (фиброз сердца). При сочетании триптофана и 5-окситриптофана с традиционными антидепрессантами (СИОЗС, ИМАО) возможен серотониновый синдром.

Показания к применению антидепрессантов

Антидепрессанты - это группа препаратов, применяемая для лечения и профилактики депрессии, в том числе в рамках биполярного расстройства. Однако антидепрессанты в клинической практике используют и с целью коррекции других нарушений. Среди них панические состояния, неврозы, обсессивно-компульсивные нарушения (применяются СИОЗС), энурез (применяются ТЦА в качестве дополнительной терапии), хронические болевые синдромы (применяются СИОЗС и ТЦА). Известны случаи эффективного использования антидепрессантов в качестве компонента вспомогательной терапии при лечении булимии, табакокурения, ранней эякуляции. Также антидепрессанты с успехом применяют при коррекции структуры сна.

Не рекомендуется использовать антидепрессанты при лёгкой депрессии из-за неоптимального соотношения критериев «риск-польза». Исключение составляют случаи, когда симптомы остаются стойкими после применения других методов лечения, а также при наличии в анамнезе умеренной или тяжёлой депрессии.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость, психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая артериальная гипотензия, нарушения кровообращения, беременность, тиреотоксикоз.

Противопоказания к приёму ТЦА и гетероциклических антидепрессантов: острый и восстановительный период перенесенного инфаркта миокарда, декомпенсированные пороки сердца, нарушения проводимости сердечной мышцы, гипертоническая болезнь 3 степени, заболевания крови, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы, атония мочевого пузыря, пилоростеноз , паралитическая непроходимость кишечника, рефлюкс-эзофагит, эпилепсия, грудное вскармливание, детский возраст до 12 лет, маниакальная фаза. Пациентам, страдающим деменцией, нежелательно назначать антидепрессанты с сильным антихолинергическим действием (ТЦА) из-за риска усиления когнитивных нарушений, а в случае, если всё же необходимо применять препараты данной группы, назначать их лишь в низких дозах. ТЦА также противопоказаны при наличии делирия в анамнезе.

Противопоказания к приёму избирательных ИМАО: грудное вскармливание, детский возраст, совместное применение с селегилином, феохромоцитома.

Противопоказания к приёму СИОЗС: психотическая депрессия, грудное вскармливание, отравление психотропными средствами, алкоголем.

Особенности действия

Антидепрессанты являются сильнодействующими препаратами, всегда требующими индивидуального подбора конкретного препарата и дозы, поэтому их самостоятельный приём без назначения врача не рекомендуется.

Антидепрессанты практически не способны улучшить настроение у здорового человека, их рекреационное использование маловероятно или практически невозможно. Исключение представляют собой ИМАО, а также коаксил, который часто применяли в рекреационных целях, что привело к внесению его в списки предметно-количественного учёта.

В мета-анализе 2009 года, сравнивавшем 12 антидепрессантов нового поколения, значительно превосходящими остальные были признаны миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин и сертралин. Существуют данные в пользу того, что комбинация двух антидепрессантов (например, миртазапина с флуоксетином или венлафаксином) позволяет увеличить число ремиссий вдвое по сравнению с терапией одним препаратом. На основании других исследований, напротив, высказывается мнение, что назначение двух антидепрессантов с различным механизмом действия вместо одного не приводит к повышению эффективности лечения, при этом возрастает частота и выраженность побочных действий.

При приёме антидепрессантов возможны изменения аппетита и массы тела. Например, миртазапин и пароксетин их увеличивают, в то время как некоторые другие антидепрессанты (такие, как бупропион и венлафаксин) уменьшают.

Сроки перед началом антидепрессивного действия

Антидепрессанты не действуют сразу - обычно должно пройти не менее 2-3 недель до того, как начнёт проявляться их основное терапевтическое, то есть антидепрессивное действие. (Исключение составляют так называемые «быстрые» антидепрессанты, основной эффект которых развивается уже к концу первой недели терапии; наиболее известны среди них кломипрамин, нортриптилин, мапротилин, миртазапин, венлафаксин, пароксетин и бупропион. На первой неделе терапии развивается также антидепрессивное действие ИМАО.) Тем не менее часто присутствует и немедленный терапевтический эффект, который можно объяснить седативным или, наоборот, стимулирующим действием и который не является специфическим именно для антидепрессантов.

В некоторых случаях антидепрессивное действие развивается лишь через 6-8 недель приёма препарата: например, при применении СИОЗС, хотя чаще всего тимоаналептический эффект СИОЗС формируется к концу 2-5-й недели терапии, а при применении циталопрама и пароксетина - через 12-14 дней после начала их приёма.

Если обнаруживается неполный терапевтический эффект, лечение продлевают на 4-6 недель. Существуют исследования, описывающие группы пациентов, более медленно отвечающих на терапию: таким пациентам требовалось около 10-16 недель для начала проявления основного эффекта.

Выбор антидепрессанта

При выборе источника информации о действии лекарственного препарата и при последующем выборе схемы фармакотерапии практикующий врач может прямо или косвенно подвергаться информационному воздействию со стороны фармкомпаний, что актуализирует разработку объективных методов подбора антидепрессантов. Собственно клиническая часть проблемы также связана с тем, что действие многих антидепрессантов становится явным не ранее второй недели терапии (см. выше) и, в случае неэффективности или недостаточной эффективности выбранного препарата, врач, ориентируясь на клинический эффект назначения, имеет возможность сменить антидепрессант на более эффективный (подходящий) лишь через несколько недель после начала приёма препарата пациентом. Для решения проблемы объективного подбора антидепрессантов сегодня разрабатываются различные методики, однако до сих пор выбор антидепрессантов является недостаточно формализованным.

Особенно важными при выборе антидепрессанта для терапии депрессии являются следующие факторы:

• Тяжесть депрессивного расстройства.
• Профиль клинических проявлений депрессии: оценка наличия тревоги, бессонницы, ажитации и заторможенности, риска суицидального поведения.
• Сопутствующая патология.
• Переносимость и ответ на антидепрессивную терапию в прошлом.
• Взаимодействия антидепрессантов и препаратов, применяющихся для лечения сопутствующей патологии.

Выбор антидепрессанта должен определяться не только опытом и решением врача, но также и желанием пациента и факторами, с ним связанными.

Этапы терапии

После купирования депрессивной симптоматики терапия продолжается: это обусловлено высокой вероятностью рецидива в ближайший период. При рекуррентной депрессии, то есть в случае рецидивирующих эпизодов, необходимо рассмотреть вопрос о длительной профилактической терапии антидепрессантами (в несколько лет), при биполярной депрессии - нормотимиками.

Традиционно этапы лечения подразделяют на острое (купирующее) , продолжающееся (стабилизирующее) и поддерживающее (профилактическое) лечение. Купирующая терапия направлена на редукцию депрессивной симптоматики, стабилизирующая терапия проводится после окончания этого этапа и составляет в среднем 5-9 месяцев при униполярном течении, 3-4 месяца при биполярном течении расстройства. Профилактический этап терапии проводится в течение нескольких лет, на данном этапе рекомендуется сохранять ту же дозировку, при которой была достигнута ремиссия.

Существуют данные как в пользу, так и против поддерживающего лечения: высказывалось мнение, что длительная поддерживающая терапия может ухудшать течение заболевания и вызывать толерантность к действию препаратов. С другой стороны, многочисленные исследования подтверждают эффективность поддерживающего лечения в профилактике рецидивов.

Резистентная депрессия и хроническая депрессия

См. также: Резистентность (психиатрия) и Терапевтически резистентная депрессия

Нередко состояние пациентов, страдающих депрессией, оказывается резистентным к проводимой терапии. Резистентная и хроническая депрессия являются различными, не тождественными понятиями. Резистентной депрессией , согласно общепринятым критериям, считается такая депрессия, при которой в течение двух последовательных курсов (по 3-4 недели) адекватной монотерапии фармакологически различными препаратами отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция симптоматики по шкале Гамильтона или шкале Монтгомери - менее 50 %); по другим данным, временной интервал должен составлять не 3-4 недели, а 4-6 недель. Резистентными к первому антидепрессанту оказываются 40-60 % пациентов; по другим данным - около трети.

Хронической депрессией называется депрессия, протекающая более двух лет. Как правило, около 10-15% депрессий, независимо от адекватности или интенсивности проводимой терапии, приобретают хроническое течение.

Принято выделять следующие виды резистентности:

• Первичную (истинную) терапевтическую резистентность , которая связана с плохой курабельностью состояния пациента и неблагоприятным течением заболевания, а также зависит от других биологических факторов (этот вид резистентности на практике встречается крайне редко).
• Вторичную терапевтическую (относительную) резистентность , связанную с развитием феномена адаптации к психофармакотерапии, то есть формирующуюся вследствие употребления препарата (терапевтический ответ развивается гораздо медленней ожидаемого, редукции подвергаются лишь отдельные элементы психопатологической симптоматики).
• Псевдорезистентность , которая связана с неадекватной терапией (данный вид резистентности встречается очень часто)
• Отрицательную терапевтическую резистентность (интолерантность) - повышенную чувствительность к развитию побочных эффектов, которые в данном случае превышают основное действие назначаемых препаратов.

Самыми распространёнными причинами псевдорезистентности являются неадекватность проводимой терапии (дозы и длительности приёма антидепрессанта); недооценка факторов, способствующих хронификации состояния; недостаточность контроля за соблюдением режима терапии; возможны также другие причины: соматогенные, фармакокинетические и пр.

Существуют различные методы преодоления резистентности - как медикаментозные, так и немедикаментозные.

Взаимодействия

Трициклические антидепрессанты (ТЦА). В сочетании с нейролептиками, транквилизаторами, серотонинергическими антидепрессантами, литием, фенамином, непрямыми антикоагулянтами замедляют метаболизм этих препаратов и повышают их концентрацию в крови с возможным усилением их основного и побочных действий. Усиливают седативное и угнетающее действие на ЦНС нейролептиков, транквилизаторов, наркотических анальгетиков; потенцируют анальгетический эффект. При комбинированном применении ТЦА и препаратов с холинолитической активностью (антихолинергические средства, антипаркинсонические корректоры, некоторые нейролептики и др.) - суммирование антихолинергического действия; при сочетании с нейролептиками, антипаркинсоническими корректорами этот эффект может привести к развитию делирия (тимонейролептического синдрома ). При комбинированном применении ТЦА и других препаратов с холинолитической активностью существует значительный риск антихолинергической блокады, тяжёлых запоров, паралитической непроходимости кишечника, спутанности сознания.

ТЦА в сочетании с антиаритмическими средствами и сердечными гликозидами оказывают хинидиноподобное действие и могут усиливать кардиотоксическое и отрицательное инотропное действие указанных препаратов. В сочетании с противосудорожными средствами повышают готовность к судорожным реакциям; возможно усиление угнетающего действия препаратов на ЦНС. Сочетанное применение ТЦА и необратимых ингибиторов МАО не рекомендуется из-за развития серьёзных осложнений (тяжёлые вегетативные расстройства, резкая гипертензия, нейротоксические реакции, гиперпиретический криз, судороги, летальный исход). ТЦА препятствуют терапевтическому действию некоторых гипотензивных средств - таких, как клонидин, гуанетидин и др.

При сочетании ТЦА с гипотензивными средствами возможны парадоксальные эффекты с повышением артериального давления; имеет место также усиление седативного эффекта. Однако трициклики не взаимодействуют с бета-блокаторами, используемыми для лечения гипертонии. ТЦА усиливают прессорный эффект норадреналина, адреналина и фенилэфрина, что может осложнить применение местной анестезии при стоматологических операциях или в других случаях хирургического вмешательства. ТЦА усиливают гипогликемический эффект инсулина.

Одновременное употребление алкоголя и приём ТЦА может вызывать угнетение ЦНС и психомоторные нарушения. Лица, принимающие ТЦА и одновременно употребляющие алкоголь, быстрее оказываются в состоянии алкогольного опьянения, и у них чаще развиваются побочные эффекты препаратов. Во время лечения ТЦА следует либо полностью прекратить употребление алкоголя, либо употреблять его только в уменьшенных дозах.

Нейролептики, СИОЗС, вальпроат натрия, оральные контрацептивы и эстрогенные препараты, циметидин, противовоспалительные препараты (салицилаты, амидопирин, бутадион) и дисульфирам приводят к замедлению метаболизма ТЦА, повышению их концентрации в крови, усилению их основного и побочных эффектов. Под влиянием фенитоина, карбамазепина, барбитуратов происходит усиление метаболизма ТЦА, снижение их концентрации в крови.

Тетрациклические антидепрессанты (мапротилин, миансерин, амоксапин и др.). При сочетании тетрациклических антидепрессантов с седативными, снотворными препаратами или алкоголем - усиление угнетающего влияния на ЦНС, потенцирование седативного действия. Тетрациклические антидепрессанты усиливают действие антихолинергических препаратов и леводопы; ослабляют антигипертензивное действие гипотензивных средств (октадин, резерпин, метилдопа); снижая судорожный порог, ослабляют терапевтический эффект противосудорожных средств. Противосудорожные средства (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) усиливают метаболизм антидепрессантов этой группы, снижая их концентрацию в крови и ослабляя антидепрессивное действие. При сочетании антидепрессантов данной группы с транквилизаторами или с бета-адреноблокаторами замедляется метаболизм принимаемых препаратов и повышается их концентрация в крови.

Обратимые ингибиторы МАО (моклобемид, пиразидол и др.). В сочетании с адреномиметиками или с продуктами, содержащими тирамин, - усиление вазопрессорного эффекта ; в сочетании с гормонами щитовидной железы возможно развитие гипертонии; при сочетании обратимых ИМАО с серотонинергическими средствами или с кломипрамином возможен серотониновый синдром; с декстрометорфаном обратимые ИМАО сочетать не следует из-за возможности токсических реакций со стороны ЦНС.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Не следует комбинировать с ингибиторами МАО, так как это может вызвать тяжёлый серотониновый синдром. При назначении ТЦА совместно с СИОЗС трициклические антидепрессанты необходимо применять в меньших дозах и следить за их уровнем в плазме крови, так как повышение уровня ТЦА в крови может привести к повышенному риску токсичности. Сочетанное применение СИОЗС и солей лития усиливает серотонинергические эффекты антидепрессантов, усиливает побочные эффекты солей лития и изменяет их концентрацию в крови. СИОЗС могут усиливать экстрапирамидные побочные эффекты типичных нейролептиков. Противосудорожные препараты (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и циметидин могут приводить к усилению метаболизма СИОЗС, повышению их концентрации в крови с усилением их основного действия и побочных эффектов. СИОЗС повышают концентрацию бензодиазепинов в плазме крови. Варфарин в сочетании с СИОЗС приводит к увеличению протромбинового времени и повышению кровоточивости. К повышению риска желудочно-кишечных кровотечений приводит одновременный приём СИОЗС и аспирина или других нестероидных противовоспалительных средств. В сочетании с алкоголем или седативными, снотворными препаратами СИОЗС приводят к усилению их угнетающего влияния на ЦНС и развитию нежелательных эффектов. При сочетании СИОЗС с электросудорожной терапией могут возникать затяжные судорожные приступы.

Побочные эффекты, общие для различных классов антидепрессантов

Поскольку различные антидепрессанты имеют разную химическую структуру, а также механизм действия, побочные эффекты тех или иных групп, как правило, различаются. Существуют и общие для различных групп побочные эффекты - при применении терапевтических доз, а также при передозировках: бессонница, возбуждение, развитие маниакального синдрома, в некоторых случаях галлюцинации. Для коррекции этих состояний обычно применяют нормотимики, нейролептики, бензодиазепины и некоторые другие средства.

Антидепрессанты, обладающие седативным действием, могут способствовать развитию психомоторной заторможенности (вялость, сонливость), снижению концентрации внимания. Антидепрессанты-стимуляторы могут приводить к обострению тревоги, в некоторых случаях - к возникновению психопродуктивной симптоматики.

Исследования показали, что многие антидепрессанты могут увеличить вероятность суицида в первые месяцы терапии, особенно у детей и подростков. Чаще всего это связано с быстро наступающим стимулирующим, энергизирующим действием, которое возникает прежде наступления истинного антидепрессивного эффекта. Следовательно, по-прежнему суицидоопасный больной таким образом может получить достаточно энергии и сил, чтобы реализовать суицидальные мысли на фоне все ещё сохраняющегося плохого настроения и тоски. Кроме того, многие антидепрессанты могут вызвать или обострить в начале терапии тревогу, бессонницу или раздражительность, импульсивность, что тоже может привести к повышению риска суицида. Как усиление тревожности и обострение при сложных по структуре депрессивных синдромах, так и уменьшение заторможенности при простых депрессивных синдромах (то есть депрессивных синдромах, протекающих с тоской, заторможенностью мыслей и действий, без тревоги, без импульсивности и ажитации) присущи главным образом антидепрессантам со стимулирующим эффектом, поэтому данным антидепрессантам присущ значительный суицидогенный эффект.

После публикации FDA и некоторыми европейскими регуляторами предупреждений о возможной связи использования антидепрессантов с самоубийствами в 2003 году количество назначений антидепрессантов группы СИОЗС детям и подросткам снизилось на 22 %, что сопровождалось увеличением числа самоубийств в этой группе на 14 % в США и на 49 % в Нидерландах (в течение 2003-2005 годов).

Приём антидепрессантов, особенно серотонинергических, может приводить к повышенному риску актов насилия (нападений, убийств и других проявлений физического насилия), как показывает анализ базы данных (Adverse Event Reporting System, AERS) побочных эффектов FDA, опубликованный в журнале PLoS ONE (англ.) русск. . Согласно этому анализу, наиболее опасны из всех антидепрессантов в данном отношении флуоксетин, пароксетин, атомоксетин, флувоксамин и венлафаксин; в меньшей степени, но всё же опасны сертралин, эсциталопрам, циталопрам, бупропион, миртазапин и дулоксетин.

Широкую известность в США получили случаи суицида и других видов агрессивного поведения на фоне приёма флуоксетина (прозака), публикации в СМИ и судебные иски к фармакологической компании Eli Lilly and Company по этому поводу. В действительности риск суицида при назначении СИОЗС ниже, чем при назначении трициклических антидепрессантов.

Приём антидепрессантов может индуцировать манию, гипоманию как у пациентов с биполярным аффективным расстройством, так и без него; возможно также развитие психоза. Риск инверсии аффекта (то есть развития мании или гипомании) при приёме антидепрессантов особенно высок у пациентов с биполярным расстройством I типа и наиболее низок у пациентов с униполярной депрессией ; для биполярного расстройства II типа характерен промежуточный риск. Кроме того, этот риск определяется типом антидепрессанта: трициклические антидепрессанты при биполярном аффективном расстройстве индуцируют манию или гипоманию особенно часто; применение СИОЗС связано с низким риском инверсии аффекта, который легко может контролироваться нормотимиками. Часто вызывают инверсию аффекта также антидепрессанты двойного действия (СИОЗСиН). Частота случаев инверсии аффекта, указываемая в различных научных публикациях, различается, что связано с отсутствием единого определения этого понятия, однако описано трёхкратное превышение частоты смены фаз при применении ТЦА в сравнении с СИОЗС.

В некоторых случаях антидепрессанты также могут способствовать развитию у пациентов с биполярным аффективным расстройством быстрых циклов (то есть состояния, при котором отмечается более трёх аффективных эпизодов в течение года либо два и более длительных полных цикла в год и которое часто характеризуется недостаточным эффектом приёма нормотимика). Кроме того, антидепрессанты при биполярном расстройстве могут вызывать смешанные состояния (сосуществование мании и депрессии), в некоторых случаях - предрасполагать к развитию тяжёлых депрессивных состояний, с трудом поддающихся терапии. В целом антидепрессанты могут негативно влиять на течение болезни у биполярных пациентов.

При резком прекращении терапии ТЦА, ИМАО, СИОЗС или антидепрессантами некоторых других групп, а иногда и при снижении дозировки, возможен синдром отмены, чаще всего включающий в себя гриппоподобные симптомы, бессонницу, тошноту, сенсорные расстройства, гипервозбуждение и длящийся, как правило, до одной-двух недель. Особенно часто этот синдром возникает при отмене пароксетина, венлафаксина и амитриптилина. Синдром отмены СИОЗС может проявляться головокружением, бессонницей, нервозностью, тошнотой, ажитацией, вялостью, головной болью, рвотой, поносом, нестабильной походкой, тремором, парестезиями и тревогой; синдром отмены ТЦА - тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей, сильным потоотделением, головной болью, усталостью и дискомфортом, бессонницей, ознобом, острым ринитом, болями в мышцах; синдром отмены ингибиторов МАО - сильной тревогой, ажитацией, затруднённой речью, бессонницей или сонливостью, галлюцинациями, когнитивными нарушениями, суицидальными тенденциями, делирием, бредом преследования. Кроме того, при резкой отмене того или иного антидепрессанта риск рецидива депрессии возрастает на 20-50 %. Поэтому антидепрессанты следует отменять постепенно, с последовательным снижением дозы на протяжении как минимум 4 недель. При возникновении синдрома отмены или в случае, если препарат принимался в течение 1 года или более, период снижения дозировок должен быть более продолжительным. В некоторых случаях постепенное снижение дозировки не предотвращает развитие синдрома отмены, и пациенты могут предпочитать быструю отмену антидепрессанта, с коротким периодом интенсивных симптомов, длительному периоду лёгких симптомов.

Риск развития синдрома отмены повышен, если антидепрессант принимался в течение 8 недель или дольше; в случаях, когда у пациентов возникает тревожная симптоматика (в частности, при приёме СИОЗС); на фоне применения антигипертензивных, антиастматических или антипсихотических средств; у детей и подростков; в случаях, если у пациентов когда-либо прежде развивался синдром отмены либо же рецидив после прекращения приёма антидепрессантов.

В редких случаях инверсия аффекта может возникать как следствие отмены антидепрессанта. Чаще всего возникновение мании отмечалось при отмене ТЦА (у пациентов, страдающих униполярной депрессией) и СИОЗС (у пациентов, страдающих биполярной депрессией ); случаи инверсии аффекта отмечались, хотя и в единичных случаях, также при отмене ИМАО, СИОЗСиН, тразодона и миртазапина. Существуют различные теории, объясняющие этот эффект; наиболее изучены среди них и получили наибольшее подтверждение теория норадренергической гиперактивности, а также теория «холинергического рикошет-эффекта и холино-моноаминовой системы».

При сочетанном приёме антидепрессантов различных групп, в особенности при комбинации ИМАО и СИОЗС, ИМАО и кломипрамина, возможна потенциально смертельная побочная реакция (серотониновый синдром); в редких случаях она встречается и при монотерапии СИОЗС. Чаще всего эта реакция обратима при отмене антидепрессанта, однако требует индивидуального ухода и симптоматической терапии; при злокачественном варианте серотонинового синдрома (который может возникать как следствие политерапии ИМАО и СИОЗС) велик риск летального исхода. В целях профилактики серотонинового синдрома при переходе с СИОЗС на ИМАО либо с флуоксетина на ИМАО или СИОЗС необходимо выдержать определённый перерыв в терапии (между приёмом СИОЗС и ИМАО - две недели).

Антидепрессанты различных групп могут вызывать сексуальную дисфункцию. Чаще всего она встречается при приёме СИОЗСиН и СИОЗС, реже всего - при приёме бупропиона, тразодона, нефазодона и миртазапина.

У пожилых больных при приёме антидепрессантов может наблюдаться развитие гипонатриемии. Во всех случаях избыточной седации, спутанности или судорожных состояний, возникающих на фоне терапии антидепрессантами, необходимо проводить контроль уровня натрия в крови.

Сравнительная безопасность применения антидепрессантов

В целом антидепрессанты являются безопасными препаратами при назначении в терапевтических дозах, особенно в условиях стационара. Однако при амбулаторном лечении следует учитывать риск передозировки, в том числе и намеренной, в суицидальных целях (поскольку именно при депрессиях особенно велик риск самоубийства). В таблице приводятся данные об относительной безопасности для некоторых широко назначаемых антидепрессантов.

Безопасность антидепрессантов [по данным R. Priest, D. Baldwin, 1994]

Препараты	Число летальных исходов при передозировке (на 1 млн рецептов)	Степень опасности
Флуоксетин (прозак) Флувоксамин (феварин) Миансерин (англ.) русск. (леривон)	Менее 10	Относительно безопасные
Кломипрамин (анафранил) Мапротилин (людиомил) Тразодон (триттико)	Более 10	Потенциально опасные
Имипрамин (мелипрамин) Фенелзин (англ.) русск. (нардил)	Более 20	Опасные
Амитриптилин Досулепин (англ.) русск. (дотиепин, протиаден)	Более 40	Очень опасные

Критика

Существуют исследования, в которых подвергается сомнению эффективность антидепрессантов как таковая либо же приводятся данные, что разница между действием антидепрессантов и плацебо очень скромна. В частности, систематизированный обзор 131 рандомизированного плацебо-контролируемого испытания действия СИОЗС, данные которого были опубликованы в 2017 году, показал, что риск смещения во всех испытаниях был высок и что клиническое значение их представляется сомнительным. Как заключают авторы обзора, возможный небольшой положительный эффект СИОЗС, по-видимому, перевешивается серьёзными побочными эффектами.

По другим данным, разница в действии плацебо и антидепрессантов группы СИОЗС оказалась клинически значимой лишь при очень тяжёлой депрессии; их эффект при депрессивных эпизодах лёгкой и средней степени был мал или вовсе отсутствовал по сравнению с плацебо.

Питер Гётше (англ.) русск. , один из основателей Кокрановского сотрудничества, профессор дизайна и анализа клинических исследований Копенгагенского университета, автор более 70 статей в ведущих медицинских журналах, таких как, в частности, British Medical Journal и The Lancet, подвергает сомнению качество клинических исследований эффективности антидепрессантов. Он отмечает, что в ряде исследований плацебо отличалось от активного препарата по физическим характеристикам, таким как текстура, цвет и толщина; что плацебо в подавляющем большинстве исследований действия антидепрессантов не имело побочных эффектов (например, сухости во рту), за исключением редких случаев, когда в качестве плацебо использовался атропин, и благодаря отсутствию побочных эффектов пациенты в исследованиях могли подозревать, что принимают не лекарство, а плацебо. Согласно выводам Гётше, истинная разница в улучшении состояния при использовании антидепрессантов и плацебо, видимо, значительно меньше, чем заявляемые в официальных результатах исследований 10 процентов, так как существуют доказательства, что двойное слепое исследование, в котором «ослепление» является недостаточным, может приводить к весьма существенному преувеличению эффективности препаратов.

Ирвинг Кирш (англ.) русск. , известный американский психолог, произведя анализ ряда клинических исследований антидепрессантов (в том числе тех из них, данные о которых не попали в печать, так как в них были получены нежелательные результаты), обнаружил, что результаты большинства исследований являются отрицательными. Средняя разница между препаратами и плацебо составила лишь 1,8 балла по шкале Гамильтона (широко используемой для оценки симптомов депрессии) - разница хоть и значимая статистически, но бессмысленная клинически. Тем не менее, поскольку исследования с положительными результатами широко публиковались, а исследования с отрицательными результатами скрывались, общественность и медицинские работники пришли к убеждению, что эти препараты являются высокоэффективными антидепрессантами.

Согласно данным мета-анализа, проведённого Ирвингом Киршем и соавторами, разница между антидепрессантами и плацебо достигала клинического значения лишь при очень тяжёлой депрессии (при более чем 28 баллах по шкале Гамильтона). Кирш обратил внимание и на тот факт, что некоторые препараты, не являющиеся антидепрессантами (опиаты, седативные средства, стимуляторы, растительные лекарственные средства и др.), оказывают при депрессии такое же действие, как и антидепрессанты. Обнаружив, что почти любая таблетка с побочными эффектами была несколько более эффективной при лечении депрессии, чем инертное плацебо, Кирш выдвинул гипотезу, что наличие побочных эффектов позволяло пациентам, участвовавшим в исследованиях, догадаться, что они получают активное лечение, а не плацебо, и эта догадка, как подтвердили интервью с пациентами и врачами, в некоторых случаях приводила к улучшению состояния. По-видимому, причина того факта, что антидепрессанты, похоже, работают лучше при купировании тяжёлой депрессии, чем в менее тяжёлых случаях, состоит в том, что пациенты с тяжёлыми симптомами, скорее всего, получают более высокие дозы и, соответственно, испытывают больше побочных эффектов.

В 2008 году был проведен анализ (Turner и соавторы) как опубликованных, так и неопубликованных исследований действия 12 антидепрессантов; данные этих исследований были предоставлены авторам анализа Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration - FDA). Было обнаружено, что 94% из публиковавшихся ранее испытаний показали преимущество антидепрессантов в сравнении с плацебо; однако, рассмотрев результаты и публиковавшихся, и не публиковавшихся испытаний, Turner с соавторами обнаружили, что лишь около 51% из них демонстрируют преимущество в сравнении с плацебо. Из 74 рассмотренных исследований только 38 имели положительные результаты, и почти все они были опубликованы. Исследования же с отрицательными или сомнительными результатами оказались по преимуществу либо не опубликованными (22 исследования), либо опубликованными с искажением результатов, в результате чего они представали как позитивные (11 исследований).

Специалист по статистике Ганс Меландер и его коллеги из Шведского лекарственного агентства в 2003 году показали, что опубликованные статьи об испытаниях антидепрессантов СИОЗС содержат существенные искажения по сравнению с данными об исследованиях, предоставленными в регистрационных заявлениях, присланных в агентство. Во всех 42 исследованиях, которые были представлены в агентство, кроме одного, компании выполнили как анализ по намерению, так и анализ в соответствии с протоколом (в котором не учитываются пациенты, выбывшие из исследования). Однако только в двух публикациях результатов исследований присутствовали оба анализа, в остальных же случаях давался лишь более благоприятный анализ - анализ в соответствии с протоколом. Это создавало у читателей ложное впечатление об эффективности препаратов. Кроме того, отдельные испытания иногда публиковались так, как если бы они были одним и тем же испытанием, отсутствовали перекрёстные ссылки на многочисленные публикации одного и того же испытания; иногда отсутствовали фамилии авторов, общих для всех публикаций.

Британский психиатр, профессор психологической медицины в университете Кардиффа Дэвид Хили в комментарии к докладу Рабочей группы CINP (Collegium Internationale NeuroPsychopharmacologicum) «Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройств» писал:

Доклад одобряет позицию, согласно которой относительно скромное преимущество по сравнению с плацебо в отобранном числе клинических исследований означает, что антидепрессанты работают. <…> В исследованиях всегда осуществляется отбор; большое число исследований, демонстрирующих лишь незначительное или даже отсутствие преимуществ антидепрессантов по сравнению с плацебо, опубликованы и соответственно заявлены для определенных показаний. <…> …Ложным представляется подход, когда из 10 пациентов берут 5, отвечающих на эти антидепрессанты, и сравнивают с 4, отвечающими на плацебо, оценивая преимущество по данным рейтинговой шкалы, и заключают, что препарат работает. Когда сопоставляют 50% ответа на антидепрессанты против 40% ответа на плацебо, не учитывают, что ответ на антидепрессант в 80% случаев зависит от неспецифических факторов. Мы не в состоянии квантифицировать вклад различных неспецифических факторов, в то время как с готовностью квантифицируем специфическое влияние лекарств. Между тем оно отражает только 20% специфического ответа. И для кого-то деньги и культура, сложившаяся в психиатрии, могут служить основой для доказательного суждения в пользу 80%, а не 20% успеха.

Сфера использования антидепрессантов:
Самое основное предназначение антидепрессантов – лечение депрессии. Как правило, антидепрессанты - первая линия терапии с целью лечения депрессивного состояния от умеренного до тяжелого в комбинации с разговорной терапией, например когнитивно-поведенческой.
Антидепрессанты иногда используются для лечения различных нарушений и психических расстройств, таких как:

• тревожное расстройство;
• панические расстройства;
• обсессивно-компульсивное расстройство;
• булимия;
• сильные фобии (социальная фобия и агорафобия)
• стрессовое посттравматическое расстройство;

Нередко бывают случаи, когда депрессия начинаются на фоне сексуальных расстройств, тогда врачи-психотерапевты рекомендуют обратиться к специалисту или же применить препарат виагра, приобрести который можно по рецепту,выписанному лечащим врачом.
Некоторые антидепрессанты (трициклические например) не разрабатывались изначально как болеутоляющие, но есть основания полагать, что они эффективны при лечении продолжительных хронических болей нервного характера. Нервные хронические боли, называемые также нейропатическими, возникают после повреждения или иных нарушений естественного состояния нерва и не поддаются снятию с помощью обыкновенных болеутоляющих средств, например таких как «Парацетамол» и пр.
Антидепрессанты также применяются для лечения хронических болей, не имеющие нейропатический характер. Но считаются они менее эффективными для таких целей. Боли, которые не связаны с нервными нарушениями, снимаются с помощью антидепрессантов в случаях фибромиалгии и при хронических болях в шее и спине.

Давайте обратим свое внимание на явления депрессии, чтобы лучше понять, как работают антидепрессанты. Клиническая или так называемая униполярная депрессия может возникнуть почти в любом возрасте (она может быть ее даже у детей в возрасте 5 лет), но обычно возникает у людей в 25 - 44 лет. Она затрагивает примерно 20% и женщин10% мужчин. Депрессия приводит к снижению производительности на работе, в учебе и существенному ухудшению самочувствия. Это наиболее частая причина совершения самоубийств.
Клиническая депрессия, по сравнению с короткими периодами плохого самочувствия, представляет собой постоянное изменение настроения, негативно влияющее на климат в семье, самооценку человека, отношения с людьми. Циклические депрессивные эпизоды длятся порой на протяжении дней, месяцев и лет. Клиническая депрессия предполагает следующие психические и физические симптомы:

• Подавленное настроение (грусть, печаль);
• Нарушение сна;
• Потеря интереса к жизни, к тому, что нравилось ранее.
• Усталость;
• Снижение аппетита, уменьшение веса или, напротив, резкий его набор;
• Чувство безнадежности, бесполезности и беспомощности, уныние;
• Неспособность принимать решения или концентрироваться;
• Потеря сексуального интереса.

Чтобы диагностировать клиническую депрессию указанные симптомы должны повторяться последовательно не менее, чем две недели. Такие признаки могут возникать также и после других заболеваний (например, диабет, гипертония, болезни сердца и др.). Наконец, вполне допустимо, что депрессивный эпизод представляет собой вторичный симптом какого-то заболевания. Точный диагноз врач может поставить лишь после продолжительного осмотра и наблюдения.

Так почему же возникает депрессия?

Конкретно нельзя ответить на этот вопрос, однако ученые связывают ее возникновение с изменением баланса некоторых химических веществ, которые называются нейротрансмиттеры (это, в частности норадреналина, серотонина и дофамина). Такие нейротрансмиттеры в большом количестве содержатся в определенных отделах человеческого мозга, они участвуют в выполнении важнейших нервных функций.
Исследования свидетельствуют, что у людей с клинической депрессией существует недостаток норадреналина или серотонина в лимбической системе головного мозга, или имеется дисбаланс между данными типами медиаторов. Антидепрессанты используются для увеличения содержания упомянутых нейротрансмиттеров (часть из них также влияет на уровень дофамина). После их приема эмоции и настроение должны стабилизироваться, и человек будет иметь возможность вернуться к полноценной жизни. Некоторые же антидепрессанты имеют побочные эффекты (например, слюноотделения и изменение кровяного давления). Помимо этого, такие препараты могут воздействовать на работу отдельных физиологических функций, например аппетит и сон.
Запомните, что:

• для каждого человека с легкостью можно найти антидепрессант, который подходит конкретно ему;
• только 6 из 10 человек ощутят себя лучше, когда применяют первый выбранный антидепрессант. Остальным желающим доведется проверить разные антидепрессанты, чтобы отыскать подходящие;
• Любые антидепрессанты обладают своими плюсами и минусами, и, до того, пока вы не используете один из них, вы не узнаете наверняка, может ли помочь он вам в с депрессией;
• антидепрессанты можно разделить по типам нейротрансмиттеров, на которые они влияют, или же по принципу воздействия.

Выделяют следующие виды антидепрессантов:
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
СИОЗС, самые распространенные антидепрессанты, стали использоваться массово в середине 80-х годов двадцатого века. Эти антидепрессанты препятствуют возврату серотонина в пресинаптическую клетку - клетку, которая посылает нервный импульс. В результате этого действия увеличивается концентрация серотонина между нервными клетками в синаптической щели, при этом усиливается стимуляция постсинаптической клетки, принимающей импульс.
Среди СИОЗС выделяют такие препараты:

• флуоксетин («Прозак»)
• сертралин («Золофт»)
• пароксетин («Паксил»)
• циталопрам («Целекса»)
• флувоксамин («Феварин»)
• эсциталопрам («Лексапро»)

Все СИОЗС эффективны в равной степени. Пациенты переносят их совершенно одинаково. Но реакция любого человека любые химические соединения специфична, поэтому отдельные пациенты могут ощущать побочный эффект после применения того или иного СИОЗС. К побочным эффектам этого типа антидепрессантов относят головокружение, тошноту, рвоту, бессонницу и тревогу.

Антидепрессанты трициклические

Трициклические антидепрессанты стали продаваться в конце 50-х – начале 60-х годов двадцатого века. Аналогично СИОЗС, эти припараты препятствуют обратному захвату нейромедиатора (норадреналина) в пресинаптическую нервную клетку, в результате увеличивая его свободную концентрацию.
В данную группу антидепрессантов включают:

• нортриптилин («Памелор»)
• дезипрамин («Норпрамин»)
• мапротилин («Людиомил»)
• амитриптилин («Элавил»)
• имипрамин («Тофранил», «Мелипрамин», «Имизин»)
• кломипрамин («Анафранил»)

Антидепрессанты трициклические оказывают влияние на артериальное давление и частоту сердечных сокращений, так как норадреналин участвует в функционировании вегетативной нервной системы, регулирующей эти функции. Побочные эффекты включают в себя тахикардию, постуральную гипотонию, то есть понижение артериального давления в позе стоя, сухость во рту, а также задержку мочеиспускания. Препараты описываемой группы применяются редко из-за их опасности передозировки и токсичности. Но для пациентов, не переносящих СИОЗС или иные антидепрессанты, трициклики могут быть выходом из ситуации. Чтобы избежать побочные эффекты, рекомендуется внимательный контроль врача за пациентом на протяжении всего курса лечения.
Ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина:
Эти препараты начали выпускаться в середине 90-х годов двадцатого века. Их воздействие заключается в блокировке обратного захвата серотонина и норадреналина.
К ингибиторам обратного захвата норадреналина и серотонина относят:

• бупропион («Веллбутрин» «Зибан»), который блокирует обратный захват норадреналина и дофамина
• венлафаксин («Эффексор»)
• дулоксетин («Цимбалта»)

Побочные эффекты данных препаратов сходны с побочными эффектами СИОЗС, но проходят намного слабее. Дулоксетин и бупропион, в частности, обладают минимальными побочными эффектами в плане увеличения веса и сексуальной дисфункции.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Фермент, который называется моноаминоксидаза, может снизить количество норадреналина и серотонина между нейронами и пресинаптической нервной клетке в синаптической щели. ИМАО осуществляет блокировку его действие, увеличивая при этом концентрацию описанных нейромедиаторов.
К данной группе антидепрессантов относятся следующие препараты:

• транилципромин («Парнат»)
• фенелзин («Нардил»)
• селегилин («Элдеприл»)
• моклобемид («Манерикс»)
• изокарбоксазид («Марплан»)

При изменении содержания норадреналина, данные препараты обладают множеством побочных эффектов, которые воздействуют на сердечно-сосудистую систему. В период приема антидепрессантов описываемой группы пациентам следует ограничить продукты, которые содержат тирамин, поскольку ИМАО взаимодействуя с тирамином, вызывает гипертонию. Тирамин находится в таких продуктах как квашеная капуста, соевый соус, говяжья и куриная печень, колбаса, сыр с плесенью, рыба и вяленое мясо, изюм, йогурт, инжир и сметана. Следует воздержаться от алкоголя, если Вы принимаете какой-либо из антидепрессантов.
Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА):
Современные антидепрессанты прекрасно переносятся, хорошо помогают выйти из депрессии, уныния, справиться с тревогой, они имеют существенно меньше побочных эффектов, нежели предшествующие поколения антидепрессантов.
Некоторые соединения были изобретены еще в середине 80-х годов двадцатого века, остальные появились в продаже совсем недавно. НаССА способствуют уменьшению всасывания пресинаптической нервной клеткой норадреналина, что повышает его концентрацию в свободном виде. Также они блокируют некоторые серотониновые рецепторы, что способствует улучшению «полезной» нейротрансмиссии серотонина.
К группе НаССА относят:

• миртазипин («Ремерон»)
• нефазодон («Серзон»)
• тразодон («Дезирел»)
• миансерин («Леривон»)

Самые распространенные побочные действия - это сухость во рту, сонливость, увеличение веса и повышенный аппетит. Эти побочные действия слабовыраженные.
Надо сказать, что почти все имеющиеся антидепрессанты для лечения депрессии эффективны одинаково. Итак, выбор антидепрессанта определяется возрастом, наследственностью, индивидуальной переносимостью лекарственного средства, побочными эффектами и реакциями на уже употреблявшиеся антидепрессанты. Рекомендуется перед использованием антидепрессантов проконсультироваться с Вашим лечащим врачом.

Моклобемид (аурорикс) - селективный ингибитор МАО типа А. Характеризуется отчетливым стимулирующим действием при заторможенных депрессиях. Показан при . Рекомендуются дозы от 300-600 мг/сут, для развития тимоаналептического эффекта необходимо две-три недели. Противопоказан при тревожных депрессиях.

Бефол - оригинальный отечественный с активирующим эффектом действия (астенические, анергические депрессии). Применяется в депрессивной фазе . Средние терапевтические дозы 100- 500 мг/сут.

Толоксатон (гуморил) близок по действию к моклобемиду, лишен холинолитических и кардиотоксических свойств. Эффективен при депрессиях с выраженной заторможенностью в дозах 600-1000 мг/сут.

Пиразидол (пирлиндол) - эффективный отечественный антидепрессант, обратимый ингибитор МАО типа А. Применяется для лечения как заторможенных тоскливых депрессий, так и депрессий с тревожными проявлениями Не имеет противопоказаний при наличии глаукомы и простатита. Дозировки препарата составляют 200-400 мг/сут. Холинолитические эффекты не проявляются, что позволяет назначать препарат при сердечнососудистой патологии.

Имипрамин (мелипрамин) - первый изученный антидепрессант трициклической структуры. Применяется для лечения «больших депрессий с преобладанием тоскливости, заторможенности, наличием суицидальных мыслей. При пероральном приеме дозы от 25-50 до 300-350 мг/сут, возможно парентеральное введение (в мышцу, в вену), в одной ампуле содержится 25 мг мелипрамина, суточная доза при внутримышечном введении 100-150 мг.

Амитриптилин также является «классическим» антидепрессантом трициклической структуры, отличается от а мощным седативным действием, поэтому показан при лечении тревожных, с наличием проявлений «витальности». В таблетках назначают до 350 мг/сут, парентерально до 150 мг при внутримышечном и до 100 мг при внутривенном введении.

Анафранил - мощный антидепрессант, полученный в результате направленного синтеза и введения атома хлора в молекулу имипрамина. Применяется для лечения резистентных депрессий (психотические варианты) в дозировках до 150-200 мг/сут при пероральном назначении, 100-125 мг/сут для введения внутривенно в случаях тяжело протекающих депрессий для купирования аффективных фаз при .

Пертофран - дезметилированный имипрамин, обладает более мощным по сравнению с ним активирующим эффектом, применяется при лечении депрессий с деперсонализацией. Дозировка - до 300 мг/сут (в таблетках).

Тримипрамин (герфонал) - самый мощный антидепрессант противотревожного действия. Профиль психотропной активности близок к . Средние суточные дозы колеблются от 150 до 300 мг. Препарат, как и , вызывает холинолитические эффекты (сухость во рту, нарушения мочеиспускания, ортостатическая гипотензия), что необходимо учитывать при проведении курсового лечения.

Азафен (пипофезин) - отечественный антидепрессант, который показан для лечения «малых» депрессий циклотимического регистра. Он сочетает в себе умеренный тимоаналептический и седативный эффекты. Максимальная дозировка 300-400 мг/сут при пероральном употреблении.

Мапротилин (лудиомил) - антидепрессант тетрациклической структуры, обладает мощным тимоаналептическим действием с анксиолитическим и седативным компонентом. Показан при типичной циркулярной депрессии с идеями самообвинения, применяется успешно при инволюционной меланхолии. Дозировка - до 200-250 мг/сут при пероральном употреблении. Внутривенно капельно вводят препарат при резистентных депрессиях до 100-150 мг/сут (60 капель в минуту на 300 мл изотонического раствора). Обычно делают 10-15 вливаний.

Миансерин (леривон) обладает мягким седативным эффектом в малых дозах, что позволяет применять его при лечении циклотимии с явлениями бессонницы. При назначении препарата в дозировках 120-150 мг/сут перорально купируются явления большого депрессивного эпизода.

Флуоксетин (прозак) обладает отчетливым тимоаналептическим действием с преимущественно стимулирующим компонентом, особенно эффективен при наличии в структуре депрессии обсессивно-фобической симптоматики. Относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), полностью лишен антигистаминного, холинолитического и адренолитического эффектов классических трициклических . Имеет очень длительный период полураспада (60 ч). Удобен при лечении тем, что назначается один раз в сутки по 20 мг вместе с приемом пиши Допустимая доза - 80 мг/сут. Курс лечения не менее 1-2 мес.

Феварин обладает умеренно выраженным тимоаналептическим действием, но при этом проявляется вегетостабилизирующее действие. Применяемые дозы - от 100 до 200 мг/сут, назначается один раз в день в вечернее время.

Циталопрам (ципрамил) обладает умеренными тимоаналептическими свойствами со стимулирующим компонентом, относится к группе СИОЗС назначается один раз в сутки в дозе 20-60 мг при пероральном применении.

Сертралин (золофт) не обладает холинолитическими и кардиотоксическими свойствами, дает отчетливое тимоаналептическое действие с: слабым стимулирующим эффектом. Особенно эффективен при соматизированных, атипичных депрессиях с явлениями . Назначают в дозе 50-100 мг один раз в сутки, эффект наблюдается через 10-14 дней после начала терапии.

Пароксетин (рексетин, паксил) - производный препарат пиперидина имеет сложную бициклическую структуру. Главные свойства психотропной активности пароксетина - тимоаналептическое и анксиолитическое действие при наличии проявлений стимуляции. Эффективен как при классических эндогенных, так и при невротических депрессиях. Оказывает положительное действие как при тоскливых, так и при заторможенных вариантах, при этом не уступает в активности имипрамину. Обнаружен: профилактическое действие паксила при униполярных депрессивных фазах. Назначается один раз в сутки в дозе 20-40 мг/сут.

Симбалта (дулоксетин) применяется для лечения депрессий с наличием , назначается в капсулах по 60-120 мг один раз в день.

Побочные Эффекты

Побочное действие этих препаратов проявляется гипотензией, синусовой тахикардией, аритмией, нарушением внутрисердечной проводимости, ряде признаков угнетения функций костного мозга (агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.). К числу других вегетативных симптомов относятся сухость слизистых оболочек, нарушение аккомодации, гипотония кишечника, задержка мочеиспускания. Это чаще всего отмечается при использовании трициклических антидепрессантов. Применение препаратов трициклического ряда сопровождается также повышением аппетита, увеличением массы тела. Препараты - ингибиторы обратного захвата серотона отличаются большей безопасностью, но также могут вызывать головные боли, бессонницу, тревогу, депотенцирующие эффекты. При комбинации этих средств с препаратами трициклического ряда могут наблюдаться явления серотонинового синдрома с повышением температуры тела, признаками интоксикации, нарушениями в сердечнососудистой сфере.

Тэги: список, антидепрессанты названия

Современный «бешеный» ритм жизни, нескончаемый поток информации, которую необходимо человеку обрабатывать ежедневно, так же, как и множество других, в большинстве своем негативных факторов, приводят к тому, что организм и психика не выдерживают. Бессонница и стресс, нарушение работоспособности и коммуникации, зачастую игнорируемые, а чаще всего заглушаемые лекарствами или другими сильнодействующими веществами, в итоге приводят к таким сложным заболеваниям, как синдром хронической усталости (СХУ) и различные депрессии. Согласно прогнозам медицинских аналитиков, депрессия к 20-м годам этого века опередит по количеству заболевших лидеров ХХ века - инфекционные болезни и заболевания сердечно-сосудистой системы. В борьбе с депрессивными расстройствами используются различные препараты, созданные как на основе природных, так и синтетических компонентов.

Антидепрессанты - что это такое? Какими они бывают и могут ли эти лекарства вылечить депрессию или только облегчают ее симптомы? Какие есть достоинства и недостатки у таких препаратов? В этой статье попытаемся ответить на эти и другие вопросы про антидепрессанты, эффект от их применения и последствия приема.

Что это такое?

Как и следует из названия, антидепрессанты (также называемые тимолептиками) - это психотропные лекарственные средства, работающие против симптомов депрессии. Благодаря таким препаратам повышенная тревожность и чрезмерное эмоциональное напряжение, апатичность и вялость, бессонница значительно уменьшаются и даже полностью пропадают. Относимые к этой группе лекарства различны как по химическому строению и составу, так и по механизму воздействия.

Как это работает?

Давайте разберемся, антидепрессанты - что это: разрушение организма или помощь измученной человеческой психике. Давайте рассмотрим, каким образом эти препараты работают. Человеческий мозг состоит из множества нейронов - нервных клеток, постоянно осуществляющих информационный обмен между собой. Для осуществления подобной передачи информации необходимы особые вещества-посредники - нейромедиаторы, проникающие сквозь синаптические щели в пространстве между нейронами. Современные исследователи выделяют более 30 разных медиаторов, но к развитию и протеканию депрессии имеют «прямое» отношение только три из них: серотонин, норадреналин (норэпинефрин) и дофамин. Согласно исследовательским данным, депрессия возникает тогда, когда в местах взаимодействия нейронов происходит значительное количественное снижение нейромедиаторов. Действие антидепрессантов направлено на увеличение количества нужных медиаторов и нормализацию биохимического баланса головного мозга.

Немного истории

Прежде чем приступить к рассмотрению современных групп и видов антидепрессантов, коротко расскажем об истории их открытия.

До середины двадцатого века депрессии и различные невротические состояния со сходной симптоматикой лечили посредством разнообразных растительных препаратов. Для «поднятия настроения» использовались различные возбуждающие составы, в которые включались кофеин, женьшень или представители опиатов. «Успокоить» нервное возбуждение пытались солями брома или лекарствами на основе валерианы лекарственной. Также использовались различные виды гимнастик и физиотерапевтические процедуры, эффективность которых была довольно незначительной.

В начале 50-х годов ХХ века был создан препарат "Прометазин", первоначально применявшийся для наркоза при хирургических операциях. Фармакологи старались усилить тормозящее и подавляющее действие этого медикамента, в результате чего к 1951 году был получен "Хлорпромазин", который стал широко применяться во врачебной практике лечения депрессий. Сегодня этот препарат известен как "Аминазин".

В конце 60-х годов прошлого века швейцарскими врачами, лечившими больных туберкулезом, был отмечен довольно необычный побочный эффект такого препарата, как "Ипрониазид". Пациенты, получавшие его, отличались повышенным настроением. Постепенно его стали использовать в психиатрической практике, так как против туберкулеза он помогал очень слабо. Примерно в это же время немецкий исследователь Рональд Кун открыл препарат "Имипрамин".

Открытие первых тимолептиков привело к стремительному развитию фармакологических исследований в этой области и созданию новых медикаментов, направленных на борьбу с симптомами и причинами депрессивных расстройств.

Современная классификация

В зависимости от того, какое воздействие оказывает применение антидепрессантов на находящегося в депрессии больного, их подразделяют следующим образом:

Группа	Основное действие	Препараты
Седативные	Снятие психоэмоционального напряжения без снотворного эффекта	"Герфонал", "Амитриптилин"
Сбалансированного действия	Принимать которые возможно только по назначению и под наблюдением лечащего врача, так как при приеме больших доз происходит стимулирующее воздействие, а вот средние дозы действуют успокаивающе	"Людиомил" "Пиразидол"
Стимулирующие	Используются в процессе лечения депрессивных состояний с симптомами вялости и апатии	"Аурорикс" "Мелипрамин" "Анафранил"

Кроме того, существует классификация, базирующаяся на том, как действие антидепрессантов сказывается на протекании биохимических процессов в человеческом организме:

• ТЦА - трициклические тимоаналептики.
• ИМАО - ингибиторы моноаминоксидазы:

Необратимые ("Транилципромин", "Фенелзин");

Обратимые ("Пиразидол", "Моклобемид").

• ИИПС - ингибиторы избирательного поглощения серотонина;
• ИОЗСИН - ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина;
• НаССА - норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты.

Также существует ряд антидепрессивных препаратов, которые не могут быть отнесены ни к одной из названных групп.

ТЦА: что это такое?

Лекарства трициклической группы, такие как "Нортриптилин", "Имипрамин" и "Амилтриптилин", получили свое название благодаря лежащему в их основе тройному углеродному кольцу. Эти антидепрессивные препараты способствуют повышению количества в головном мозге таких нейромедиаторов, как норэпинефрин (норадреналин) и серотонин (гормон счастья). Достигается это благодаря снижению уровня их потребления нервными клетками - нейронами.

Из-за того, что при приеме этих лекарственных средств блокируются не только необходимые нейромедиаторы, возникает множество различных побочных эффектов. Прием антидепрессантов трициклической группы может вызвать следующие побочные эффекты:

• вялость;
• сонливость;
• подташнивание;
• сухость во рту;
• слабость;
• головокружение;
• учащение частоты сердечных сокращений - пульса;
• запоры;
• снижение потенции и либидо;
• беспокойство или тревожность.

Подобные лекарства, как правило, назначаются врачами в первую очередь, так как они наиболее изучены и последствия их применения хорошо известны.

ИМАО - ингибиторы моноаминоксидазы

Препарат "Ипрониазид", открытый одним из первых, так же, как и другие медикаменты этой группы, такие как "Изокарбоксазид", "Транилципромин", подавляют ферментную реакцию моноаминоксидазы, содержащейся в нервных окончаниях. Благодаря этому, нейромедиаторы, отвечающие за наше настроение, такие как серотонин, тирамин и норадреналин, не разрушаются, а постепенно накапливаются в головном мозге.

Наиболее часто антидепрессанты ИМАО назначают при либо в том случае, когда лекарства трициклической группы не подошли и не оказали необходимого эффекта. Достоинством медикаментов этой группы является и то, что они не оказывают подавляющего воздействия, а наоборот, стимулируют психические процессы.

Так же, как и трициклические препараты, ИМАО не оказывают моментальное воздействие на состояние человека - влияние антидепрессантов наступает через несколько недель после начала их приема.

В связи с тем, что обладают множеством побочных эффектов (и к тому же легко вступают во взаимодействие с лекарственными средствами от кашля и простуды и способны спровоцировать опасное для жизни повышение артериального давления), а также из-за довольно жесткой диеты при их приеме назначают такие препараты довольно редко, тогда, когда другие методы лечения не помогли.

Ингибиторы избирательного поглощения серотонина

Рассмотренные нами группы ТЦА и ИМАО - это в большинстве своем давно открытые и хорошо изученные препараты. Но «старые» поколения антидепрессантов постепенно вытесняются более современными лекарствами, действие которых блокирует не все медиаторы, а только один-единственный - серотонин, препятствуя его обратному поглощению нейронами. Благодаря этому повышается его концентрация и оказывается лечебный эффект. К ИИПС относятся такие современные препараты, как "Флуоксетин", "Сертралин", "Золофт", "Пароксетин" и другие. У лекарств этой группы отмечено меньшее количество побочных эффектов, и они не так сильно воздействуют на человеческий организм.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Это довольно новые лекарства, которые относят уже к третьему поколению антидепрессантов. Их начали производить в середине 90-х годов ХХ века.

Такие препараты, как "Цимбалта", "Эффексор" блокируют обратный захват не только серотонина, но и норипинефрина, а вот такие лекарственные средства, как "Велбутрин" и "Зибан" препятствуют возврату норадреналина и дофамина.

Побочных эффектов у медикаментов этой группы значительно меньше, чем у других, да и выражены они довольно слабо. После приема антидепрессантов, созданных на основе таких ингибиторов, как "Дулоксетин" и "Бупропион", могут наблюдаться прибавка в весе и небольшие дисфункции в сексуальной сфере.

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты - НаССА

Еще одной из современных групп антидепрессивных препаратов являются НаССА, которые замедляют или вовсе прекращают захват норадреналина синапсами нервных клеток, повышая тем самым его концентрацию. Такие медикаменты, как "Ремерон", "Леривон", "Серзон" осуществляют блокировку рецепторов серотонина.

При приеме лекарств этой группы наблюдаются такие слабовыраженные неприятные побочные эффекты, как сонливость, сухость во рту, повышенный аппетит и связанное с этим увеличение веса. Отмена антидепрессантов этой группы протекает без каких-либо серьезных проблем.

Помимо представленных выше основных групп антидепрессантов, существует ряд лекарственных средств, которые нельзя отнести ни к одной из них. Они отличаются как химическим составом, так и механизмом воздействия. Это, например, такие препараты, как "Бупропион", "Гиперицин", "Тианептин", "Нефазодон" и многие другие.

Альтернативные методы

Сегодня зарубежные специалисты все чаще используют для лечения депрессивных состояний препараты, воздействующие не на нейромедиаторы и нейротрансмиттеры, а на состояние таких органов эндокринной системы, как надпочечники, гипоталамус и гипофиз. Часть таких лекарственных средств, например, "Аминоглютетимид" и "Кетоконазол", блокируют синтез надпочечниками гормона кортизола, однако они обладают множеством побочных эффектов и оказывают негативное воздействие на эндокринную систему.

Ко второй группе принято относить антагонистов рецепторов анталармина, объединяющих в себе положительные качества, которыми обладают транквилизаторы и антидепрессанты.

Помимо медикаментозного лечения депрессивных состояний, все чаще используются такие методы, как периодическая нормобарическая гипоксия и плазмоферез, терапия светом, а также многие другие, способствующие уменьшению проявлений и ослаблению симптомов.

За и против

Большинство из тех, кто принимал антидепрессанты, соглашаются с тем, что это очень эффективные лекарственные средства, особенно если они принимаются одновременно с проводимым специалистом курсом терапии. Следует помнить, что эти препараты, а также их дозировку, может назначить только врач, под контролем которого и надо их принимать. Не стоит ожидать мгновенного улучшения состояния. Как правило, ощущение безнадежности и потеря интереса к жизни, а также вялость, апатия и печаль проходят через 3-4 недели после начала систематического приема.

Одним из самых больших минусов этих лекарств является синдром отмены антидепрессантов, проявляющийся при резком и бесконтрольном прекращении их приема.

Как правильно применять?

1. Если у вас есть диагностированные заболевания сердца, почек или печени обязательно сообщите об этом врачу.

2. Антидепрессанты действуют индивидуально, поэтому специалист будет подбирать препарат, подходящий конкретно для вас.

3. В некоторых случаях одного лекарства недостаточно, врач может назначить одновременный прием нескольких (транквилизаторы и антидепрессанты, нейролептики и какие-либо противосудорожные препараты). Основываясь на поставленном диагнозе и контролируя ваше соматическое состояние, специалист подберет препараты, которые смогут дополнить друг друга и не окажут отрицательного воздействия на человеческий организм.

4. Нельзя прекращать прием антидепрессивных препаратов внезапно и без консультации со специалистом, так как это может усугубить протекание депрессии и вызвать различные неприятные физиологические реакции.

5. Многие спрашивают о том, можно ли пить вместе. Во всех инструкциях к лекарствам указано, что это категорически недопустимо, так как может привести к серьезным повреждениям нервной системы, вплоть до летального исхода.

Синдром отмены или привыкание?

В том случае, если вы принимали антидепрессанты длительное время, а затем по какой-либо причине резко прекратили, могут возникнуть неприятные ощущения, такие как эмоционально нестабильное поведение, повышенная утомляемость, мышечные боли, головокружение. Все эти симптомы известны как синдром отмены антидепрессантов.

Именно поэтому врачи рекомендуют постепенно уменьшать принимаемую дозу лекарств и делать это под наблюдением специалистов. Только профессионалы помогут снять неприятные ощущения, подобрав необходимые нормотоники и препараты на основе растений. Если же лекарственное средство принималось бесконтрольно, а затем его прием был резко прекращен, такая отмена антидепрессантов может привести к нарушениям сна, повышенной тревожности, а также проблемам со стороны сердечно-сосудистой системы. Кроме того, могут возникнуть следующие симптомы:

• беспричинные страхи;
• гриппоподобные симптомы;
• тошнота, рвота;
• спазмы и боль в желудочно-кишечном тракте;
• потеря координации и головокружение;
• ночные кошмары;
• тремор конечностей.

Вместо заключения

Из всего вышеизложенного можно сделать вывод о том, насколько сильны и довольно опасны такие лекарственные средства, какими являются антидепрессанты, что это современные препараты, способные справиться с депрессией. Однако прежде чем начать их прием, обязательно проконсультируйтесь со специалистом - врачом-психиатром или психоневрологом, который сможет выяснить, какая форма заболевания именно у вас и какие медикаменты помогут справиться с ним.

Ингибиторы моноаминооксидазы:

1. I поколение (неизбирательные необратимые ингибиторы МАО): ниаламид, транилципромин .

   IIпоколение (избирательные необратимые ингибиторы МАО-А):хлоргилин .

   IIIпоколение (избирательные обратимые ингибиторы МАО-А):пирлиндол, моклобемид .

Ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов:

1. Неселективные ингибиторы обратного нейронального захвата:

   1. трициклической структуры: имипрамин, амитриптилин, амоксапин;

      тетрациклической структуры: мапротилин .

Селективные ингибиторы захвата норадерналина и серотонина: венлафаксин.

Селективные ингибиторы захвата серотонина: тразодон, сертралин, флуоксетин .

Селективные ингибиторы захвата норадреналина: ребоксетин .

Селективные ингибиторы захвата дофамина: амфебутамон .

Атипичные антидепрессанты: миансерин, миртазапин, тианептин. .

Ингибиторы моноаминооксидазы

МД: Действие всех антидепрессантов этой группы связано с влиянием на активность моноаминооксидазы (МАО) – фермента из группы флавиновых оксидаз. МАО - митохондриальный фермент, который принимает участие в дезаминировании биогенных аминов (норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина). Выделяют 2 изоформы этого фермента, характеристика которых представлена в таблице 18.

Таблица 18. Изоформы моноаминооксидазы и последствия их блокады.

Признак	МАО-А	МАО-В
Локализация	Кишечник, печень, плацента, адренергические и серотонинергические нейроны	Печень, ядра головного мозга и тромбоциты
Окисляемый субстрат	Серотонин, норадреналин, дофамин	Фенилэтиламин, тирамин, дофамин
Ингибитор	Хлоргилин	Селегилин
Позитивный эффект блокады	Психостимулирующий Антидепрессивный	Гипотензивный Антипаркинсонический
Негативный эффект блокады	Усиление тревоги Бессонница Головная боль «Сырный» синдром Нейротоксические р-ва	Гемодинамические р-ва Гепатотоксические нарушения

Блокада активности МАО приводит к прекращению окисления и инактивации моноаминов в синапсах нервной системы после их обратного нейронального захвата и, как следствие, увеличению запасов депо моноаминов в нейроне. При каждом последующем нервном импульсе выделение моноаминов в синаптическую щель резко увеличивается и передача импульса облегчается.

Схема 14. Действие ингибиторов МАО на нейрон. В обычных условиях (слева), после выделения медиатора в синапс часть его подвергается обратному нейрональному захвату, где в митохондриях моноаминоксидаза окисляет его избыток. Т.о. МАО выступает в роли «предохранительного клапана», не позволяя везикулам перегружаться медиатором. Ингибиторы МАО (справа) нарушают этот процесс и медиатор продолжает накапливаться в везикулах после каждого импульса. Возникает избыток медиатора в везикулах, а его выделение в синапс увеличивается.

Н
иаламид (Nialamide , Nuredal ) Является производным гидразида изоникотиновой кислоты. МД: Выступает в роли «суицидального субстрата» МАО. МАО метаболизирует ниаламид до высокореактогенного промежуточного продукта – гидразида, который при этом окисляет простетическую флавиновую группировку фермента и МАО утрачивает свою активность.

Ниаламид необратимо и неизбирательно блокирует оба типа фермента – МАО-А и МАО-В. Восстановление окислительного дезаминирования аминов происходит только при ресинтезе новых молекул МАО, на что требуется около 10-14 суток.

Тимоаналептический эффект – оказывает антидепрессивное действие (снижает тоску, подавленность, пессимизм) в сочетании с психостимулирующим компонентом (вызывает возбуждение, эйфорию, бессонницу). Антидепрессивный эффект развивается через 7-10 дней курсового приема и достигает максимума к 3-4 неделе. За счет психостимулирующего компонента возможен переход депрессии в гипоманиакальное и маниакальное состояние у лиц с маниакально-депрессивным психозом.

Анальгетический эффект – подавляет хронические боли, вызванные травмами, опухолями, невритами и ревматическими заболеваниями. Уменьшение ощущения боли происходит за счет снижения ее эмоциональной окраски, но при этом ниаламид практически не влияет на интенсивность боли. Ниаламид потенцирует эффект анальгетиков. Точный механизм анальгетического действия ниаламида не ясен, полагают, что он подавляет передачу ноцицептивных импульсов в проводящих путях спинного мозга за счет активации моноаминергической нисходящей передачи в антиноцицептивной системе.

Гипотензивное действие. На фоне применения ниаламида и других ингибиторов МАО артериальное давление понижается несмотря на увеличение выделения моноаминов из окончаний симпатических нервов. Причины этого неясны, но, возможно, здесь играют роль несколько механизмов:

снижение активности центральных звеньев дуги барорефлекса и высших симпатических центров за счет облегчения катехоламинергической передачи в тормозных нейронах;

нарушение передачи симпатических импульсов на уровне ганглиев.

Антиагрегационный эффект. За счет угнетения активности МАО-В в тромбоцитах ниаламид способствует накоплению в них дофамина, тормозящего агрегацию (склеивание) тромбоцитов, и улучшает реологические свойства крови. Кроме того, ниаламид вызывает вазодилятацию мозговых сосудов.

Показания для применения и режим дозирования. В настоящее время применение ниаламида и других необратимых ингибиторов МАО в Российской Федерации и ряде других стран СНГ прекращено. Это связано с большим числом серьезных и потенциально летальных нежелательных эффектов, которые обусловлены взаимодействием ингибиторов МАО с другими лекарственными средствами. Ранее ниаламид применяли для лечения:

Астено-адинамической и меланхолической формы большой депрессии и депрессивной фазы маниакально-депрессивного психоза.

Атипичной депрессии, а также депрессии, устойчивой к традиционной фармакотерапии.

Начальная доза составляла 25-75 мг/сут (⅔ дозы принимали утром и ⅓ днем) с ежедневным повышением на 25-50 мг/сут до средней эффективной дозы 200-800 мг/сут.

Для ниаламида, как и для всех прочих необратимых ингибиторов МАО, характерен ряд нежелательных взаимодействий с другими лекарственными средствами:

Ниаламид потенцирует угнетающее действие на ЦНС барбитуратов, этанола, опиоидных анальгетиков, антигистаминных и противопаркинсонических средств из группы М-холиноблокаторов. В тяжелых случаях возможно угнетение дыхания.

При взаимодействии с симпатомиметиками (в том числе с препаратами для лечения симптомов простуды, которые содержат псевдоэфедрин или фенилэтиламин) возможно потенцирование их гипертензивного действия, т.к. симпатомиметики вызывают выброс избытка медиатора, накопившегося в нервных окончаниях за время блокады МАО 25 .

При взаимодействии с симпатолитиками (резерпин, гуанетидин) возможно извращение их гипотензивного эффекта с возбуждением и гипертермией. Это связано с тем, что в начале своего действия, чтобы опустошить депо медиатора, симпатолитики вызывают сброс всего накопившегося медиатора в синапс. Поскольку, на фоне ингибиторов МАО запасы медиатора в везикулах увеличены, сброс такого количества норадреналина вызывает развитие вышеописанного гиперкатехоламинового синдрома.

При взаимодействии с трициклическими антидепрессантами ниаламид и другие ингибиторы МАО также вызывают гиперкатехоламиновый синдром: артериальную гипертензию, гипертермию, психомоторное возбуждение, тремор. Это связано с тем, что ингибиторы МАО увеличивают запасы в нейроне норадреналина, серотонина и дофамина и они в большом количестве выделяются в синапс. Трициклические антидепрессанты блокируют обратный захват этих моноаминов и способствуют еще большему увеличению их уровня в синаптической щели при прохождении последующих нервных импульсов.

О данных взаимодействиях следует помнить потому, что вследствие необратимости блокады МАО эффект ингибиторов этого фермента (и ниаламида в их числе) сохраняется не только в течение всего курса лечения, но и еще 10-14 дней после прекращения их приема. Поэтому, при переводе пациента, который принимал ингибиторы МАО на трициклические антидепрессанты необходимо сделать перерыв в 2-3 недели.

«Сырный криз» или тираминовый синдром. Характеризуется резким повышением АД, тахикардией и аритмией, повышением температуры тела, в тяжелых случаях – приступами стенокардии и инфаркта миокарда. Причиной синдрома является употребление в пищу продуктов, содержащих тирамин. Тирамин – продукт декарбоксилирования тирозина белков, который образуется при ферментации пищевых продуктов. Воздействуя на нервные терминали, тирамин вытесняет из депо моноамины, которые (вследствие блокады МАО) накапливаются в них в большом количестве. У обычного человека тирамин пищевых продуктов обезвреживается системой МАО кишечника и печени. Однако, у лиц, которые применяют ингибиторы МАО эти ферменты не работают и они оказываются незащищенными 26 .

Врач обязан информировать пациента о списке пищевых продуктов, применение которых нежелательно ввиду содержания тирамина:

сыры, особенно «вызревших» сортов (наибольшая концентрация тирамина наблюдается под коркой и вокруг ферментативных полостей);

копченые колбасы, сельдь, ветчина;

перезрелые бананы, авокадо, инжир;

вина и пиво (в том числе, безалкогольное);

ферментированные бобовые, стручки фасоли, соевый соус;

печень цыплят;

чай, кофе.

При возникновении тираминового синдрома помощь заключается в немедленном введении -адреноблокирующих средств – фентоламина, празозина или хлорпромазина.

Передозировка ниаламида сопровождается возбуждением, спутанностью сознания, маниакальным или галлюцинаторным состоянием, резкой потливостью.

Специфичным для ниаламида, как представителя группы гидразиновых производных, является периферическая нейропатия (возможно связанная с нарушением абсорбции витамина В 6) и гепатоцеллюлярные повреждения.

Большим недостатком ингибиторов МАО с психоактивирующим действием (к которым относится и ниаламид) является способность усиливать суицидальные тенденции у пациента при его выходе из депрессии 27 .

Ингибиторы МАО способствуют повышению внутриглазного давления, вызывают острую задержку мочи (особенно у пожилых лиц с доброкачественной гиперплазией предстательной железы).

ФВ: таблетки и даже по 25 мг.

Т
ранилципромин (Tranylcypromine , Transamine , Parnate ) МД: В отличие от ниаламида имеет иной механизм необратимого ингибирования МАО. Подвергается метаболизму под влиянием МАО с образованием активного иминного продукта, который взаимодействует сSH-группой активного центра фермента. На флавиновую простетическую группу транилципромин не оказывает влияния.

В
отличие от ниаламида действие проявляется более быстро (на 2-5 день), переносится несколько лучше и в дозах до 40 мг/сут значительно реже вызывает нежелательные эффекты, свойственные ниаламиду. В остальном аналогичен другим необратимым ингибиторам МАО. Транилципромин изредка применяется в США как альтернатива ниаламиду.

ФВ: таблетки по 10 мг.

Хлоргилин (Clorgyline ) Окисляется МАО-А до активного ацетиленового интермедианта, который, по принципу «суицидального метаболита», необратимо инактивирует флавиновую простетическую группу МАО-А.

На активность МАО-В практически не влияет. Широкого клинического применения хлоргилин не нашел, потому что не обладал в плане безопасности и переносимости никакими преимуществами перед ниаламидом. Он также часто как ниаламид вызывал развитие тираминового синдрома и ортостатической гипотензии.

П
ирлиндол (Pirlindole , Pirazidolum ) МД: Является обратимым избирательным ингибитором МАО-А, который лишь временно блокирует активный центр фермента, практически не влияя на МАО-В. Блокада фермента сохраняется 6-24 ч. Для пирлиндола характерна определенная субстратная специфичность – он в большей степени тормозит МАО-А головного мозга, чем печени. Сохранение гепатического пула МАО-В и МАО-А при лечении пирлиндолом позволяет печени осуществлять окисление тирамина пищи, при этом «сырный синдром» на фоне приема пирлиндола развивается достаточно редко.

Тиморегулирующее действие. Пирлиндол повышает настроение и активность у пациентов астено-апатическими формами депрессии и оказывает психоседативный эффект при ажитированной форме депрессии. Подобно прочим ингибиторам МАО эффект пирлиндола усиливается у пациентов старших возрастных групп.

Пирлиндол оказывает ноотропное действие у пациентов старших возрастных групп (улучшает память, ассоциативное мышление, познавательные функции мозга).

В отличие от ниаламида он не вызывает повышения внутриглазного давления или острой задерожки мочи у пожилых лиц.

Показания к применению и режим дозирования. Пирлиндол используют в первую очередь в гериатрической практике для лечения инволютивной депрессии, атипичной депрессии у пожилых лиц, при тревожно-депрессивных состояниях у пациентов, страдающих алкогольной зависимостью.

Начальная доза пирлиндола 50-75 мг/сут в 2 приема внутрь. Постепенно повышая дозу на 25-50 мг/сут ее доводят до средней терапевтической в 150-400 мг/сут. Отчетливого и устойчивого эффекта обычно удается достигнуть к конце первой недели.

НЭ: Пирлиндол хорошо переносится и крайне редко вызывает нежелательные эффекты характерные для ниаламида. Тем не менее, не рекомендуется при лечении пирлиндолом одновременно применять другие ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, психотропные средства и средства, угнетающие ЦНС.

Наиболее частым нежелательным эффектом при лечении пирлиндолом являются сухость во рту, потливость, тремор, тахикардия, поташнивание и головокружение, которые связаны с избытком катехоламинов в центральных отделах нервной системы и относительным дефицитом на этом фоне М-холинергических влияний.

ФВ: таблетки по 25 и 50 мг.

М
оклобемид (Moclobemide , Aurorix ) МД: Избирательно и обратимо блокирует МАО-А изоформу фермента. Полагают, что в роли ингибитора фермента выступает как сам моклобемид, так и образующийся из него в процессе окисления метаболит.

Тимостимулирующий эффект – моклобемид улучшает настроение у пациентов, повышает у них психомоторную активность.

Анксиолитический эффект. Проявляется у моклобемида при обсессивно-фобических формах неврозов и наиболее выражен в отношении т.н. социальных фобий – агорафобии (боязни открытых пространств, страх очутиться в местах или ситуациях, уход из которых может быть тяжелым или позорным, либо страх пребывания в местах, где в случае паники невозможно получить помощь – толпа, очередь, поезд и т.п.), клаустрофобии (боязни закрытых пространств).

Показания к применению и режим дозирования. Млклобемид применяют при астено-адинамических формах депрессии, социофобиях. Начальная доза составляет 300 мг/сут в 2-3 приема, при хорошей переносимости ее можно повысить через 5-6 дней до 600 мг/сут.

НЭ: Моклобемид хорошо переносится, случаи развития «сырного синдрома» при его применении не описаны, тем не менее следует предупреждать пациента о необходимости ограничить потребление тирамин-содержащих продуктов на время лечения моклобемидом.

Длительный прием моклобемида сопровождается повышением концентрации пролактина. Это связывают с его способностью активировать 5-НТ 2 -тип серотониновых рецепторов гипофиза и вызывать выброс пролактина в кровь.

Особенностью моклобемида является чрезвычайно короткий период полуэлиминации (1-4 ч), поэтому при замене моклобемида на другое средство из группы антидепрессантов не требуется делать перерыва в лечении.

ФВ: таблетки, покрытые оболочкой по 150 и 300 мг.

Таблица 19. Сравнительная характеристика действия ингибиторов МАО

Препарат	Блокируемые мишени действия
					-А R	5-НТ- R	М 1 - R	H 1 -R
ниаламид
пирлиндол
моклобемид

Примечание: ОЗС – обратный захват серотонина, ОЗН – обратный захват норадреналина, ОЗД – обратный захват дофамина,  - AR –  -адренорецепторы, 5-НТ- R – серотониновые рецепторы, M 1 - R – мускариновые холинорецепторы, Н 1 - R – гистаминовые рецепторы