يعد تلف بطانة الأوعية الدموية بمثابة سبب لتطور تصلب الشرايين. علامات الخلل البطاني
?■ .: ...
1. إن تطور تصلب الشرايين ومضاعفاته (مرض القلب الإقفاري، واحتشاء عضلة القلب الحاد، والسكتة الدماغية، وإعادة تشكيل القلب والأوعية الدموية، وفشل القلب، وأخيراً الموت) هو سلسلة متتالية من الأحداث التي يوحدها مفهوم استمرارية القلب والأوعية الدموية (CVC). النقطة المسببة لـ SSC هي عدد من الأمراض والعوامل، مثل ارتفاع ضغط الدم الشرياني، واضطرابات التمثيل الغذائي للدهون والكربوهيدرات، والتدخين، وما إلى ذلك (ما يسمى "عوامل الخطر").
2. يمكن تنفيذ تأثير عوامل الخطر على تطور SSC بمشاركة آليات مختلفة. واحدة من أهمها هو ضعف بطانة الأوعية الدموية (ED). يتم تعريف الضعف الجنسي على أنه فقدان خصائص الحاجز البطاني، والقدرة على تنظيم لون وسمك الوعاء، والتحكم في عمليات التخثر وانحلال الفيبرين، ويكون له تأثير مناعي ومضاد للالتهابات. ترتبط الآليات الأساسية للضعف الجنسي بانخفاض في التوليف وزيادة في انهيار NO - وهو وسيط بيولوجي عالمي يمنع التأثيرات المسببة للتضيق الوعائي والتكاثري والمجمع التي تثيرها عوامل الخطر. يلعب فرط نشاط نظام الرينين أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS) دورًا رئيسيًا في عدم حدوث اضطرابات التمثيل الغذائي وتطور الضعف الجنسي. زيادة تخليق أنجيوتنسين II على سطح الخلايا البطانية لا يؤدي فقط إلى انخفاض في التعبير عن NO، ولكن أيضًا إلى تسريع تكاثر SMCs (تطور تضخم جدار الأوعية الدموية - HSS والبطين الأيسر) LVH)، لزيادة التصاق ونفاذية الوعاء وتطور اعتلال الأوعية الدقيقة، زيادة المكون الالتهابي للتفاعل جدار الأوعية الدمويةعلى تأثير عوامل الخطر.
يعد فقدان الصفات الحاجزة بواسطة البطانة وزيادة نفاذية الجدار للبروتينات الدهنية الغنية بالكوليسترول والبلاعم بمثابة الأساس لتطور تغيرات تصلب الشرايين (البقع الدهنية والشرائط ثم اللويحات) في الطبقة الداخلية للسفينة. التطور التدريجي لعملية التضيق المزمن في الشرايين التاجية للشرايين التاجية والسبات اللاحق لعضلة القلب نفسها يؤدي تدريجياً إلى إعادة تشكيل القلب. يتم تسهيل ذلك أيضًا من خلال استخدام الطاقة المكثفة وديناميكية الدورة الدموية (من خلال زيادة مقاومة الأوعية الدموية الطرفية) المترابطة GSS و LVH.
يحدث تسارع كبير في تطور SSC عندما يتم زعزعة استقرار لوحة تصلب الشرايين وتمزقها وتتشكل خثرة في موقع التمزق. التعبير السريري لهذه الحالة هو متلازمة الشريان التاجي الحادة (ACS) وAMI. (أو السكتة الدماغية فيما يتعلق بالدماغ). السبب الرئيسي لزعزعة استقرار اللوحة وتطور ACS هو الضعف الجنسي: تطور الالتهاب على سطحه، وزيادة نفاذية البطانة إلى البلاعم وخلايا الدم، وزيادة تخثر وإضعاف خصائص تحلل الفيبرين في الدم.
يعد الحد من عواقب الحوادث الوعائية (AMI، والسكتة الدماغية) وتقليل موت الخلايا العضلية القلبية (CMC) هو الهدف الرئيسي للمرحلة التالية من CVS. أصبح تحقيق هذا الهدف ممكنًا مع ظهور الأساليب الدوائية والجراحية للقضاء على (منع) التضيق. الأكثر فعالية وبأسعار معقولة منها هو رأب الأوعية الدموية مع دعامة للأوعية المستهدفة. ومع ذلك، فإن التأثير الميكانيكي على السفينة والقضاء على التضيق، خاصة في ظروف الضعف الجنسي، بعد مرور بعض الوقت غالبا ما يثير تطور عودة التضيق، والذي يمكن أن يساهم في تكوين المزيد من CMC وتفاقم مسار المرض الأساسي. الأمر نفسه ينطبق على العمليات الترميمية على أوعية القلب (الدماغ، الخ).
في المرحلة التالية من SSC - أثناء إعادة تشكيل القلب بعد الاحتشاء، يؤدي غياب الدور الوقائي للبطانة الوعائية إلى التطور السريع لقصور القلب المهم سريريًا، وبدون علاج مناسب، إلى الموت. العمليات التكاثرية في عضلة القلب مع غلبة التليف، وعدم وجود احتياطي لتوسيع سرير الأوعية الدموية الدقيقة نتيجة لذلك، وانخفاض انقباض عضلة القلب، وخاصة تحت الحمل، هو نتيجة مباشرة للضعف الجنسي. من مظاهر الضعف الجنسي في المحيط لدى المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني انتهاك دوران الأوعية الدقيقة في العضلات المخططة وما يرتبط بذلك من انخفاض في تحمل الإجهاد، والميل إلى الوذمة، وتطور الدنف.
يرجع الدور المركزي للضعف الجنسي في تطور CVS إلى حقيقة أن 90٪ من مكونات RAAS تقع في الأنسجة: في القلب والكلى والغدد الكظرية، ولكن بشكل رئيسي على سطح الخلايا البطانية الوعائية. لذلك، فإن فرط تنشيط RAAS يؤثر في أغلب الأحيان وبسرعة على بطانة الأوعية الدموية. معرفة الآليات والقوى الدافعة لتطوير CVS تزودنا بفهم أن الوسائل المثلى للوقاية من أمراض CVS وعلاجها هي، من بين أمور أخرى، تدابير للقضاء على الضعف الجنسي. نظرًا لأن فرط النشاط في الأنسجة (البطانية) RAAS يلعب دورًا رئيسيًا في تطور الضعف الجنسي، فإن الأدوية الأكثر فعالية هي مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. وجود أعلى درجة تقارب لمكونات الأنسجة في RAAS. الدواء المفضل من بين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الأخرى هو كينابريل (أكوبرو)، وهو دواء يحتوي على أفضل المؤشرات لمنع نشاط أنسجة RAAS.
يوجد حاليًا اهتمام متزايد بدور وظيفة بطانة الأوعية الدموية في التسبب في مرض أمراض القلب والأوعية الدموية.
البطانة هي طبقة أحادية من الخلايا البطانية التي تعمل كحاجز نقل بين الدم وجدار الأوعية الدموية، وتستجيب للتأثيرات الميكانيكية لتدفق الدم والتوتر في جدار الأوعية الدموية، وحساسة لمختلف العوامل العصبية الهرمونية. تنتج البطانة بشكل مستمر كمية هائلة من المواد ذات الأهمية البيولوجية المواد الفعالة. وهو في الأساس عضو نظير صماوي عملاق في جسم الإنسان. يتم تحديد دورها الرئيسي من خلال الحفاظ على توازن القلب والأوعية الدموية من خلال تنظيم حالة التوازن لأهم العمليات:
أ) لهجة الأوعية الدموية (توسع الأوعية / تضيق الأوعية)؛
ب) الإرقاء الدموي الوعائي (إنتاج وسطاء منشطات التخثر/مضادات التخثر)؛
ج) تكاثر الخلايا (تنشيط/تثبيط عوامل النمو)؛
د) الالتهاب الموضعي (إنتاج العوامل المؤيدة والمضادة للالتهابات) (الجدول 1).
ومن بين وفرة المواد النشطة بيولوجيا التي تنتجها البطانة، وأهمها أكسيد النيتريك – NO. أكسيد النيتريك هو موسع للأوعية الدموية قوي، بالإضافة إلى أنه وسيط لإنتاج المواد النشطة بيولوجيا الأخرى في البطانة. عامل قصير العمر تظهر آثاره محليًا فقط. يلعب أكسيد النيتريك دورًا رئيسيًا في إرقاء القلب والأوعية الدموية ليس فقط بسبب التنظيم نغمة الأوعية الدموية، ولكن أيضًا يمنع التصاق وتجميع الصفائح الدموية المنتشرة، ويمنع تكاثر خلايا العضلات الملساء الوعائية، وعمليات الأكسدة والهجرة المختلفة لتصلب الشرايين.
الجدول 1
وظائف ووسطاء البطانة
|
وسطاء البطانية |
|
|
تنظيم الأوعية الدموية (إفراز وسطاء فعالين في الأوعية) |
موسعات الأوعية الدموية (NO، بروستاسيكلين، براديكينين) مضيقات الأوعية الدموية (الإندوثيلين -1، الثرومبوكسان A2، الأنجيوتنسين II، الإندوبروكسيدات) |
|
المشاركة في الارقاء (إفراز عوامل التخثر وانحلال الفيبرين) |
مضادات التخثر (الثرومبين، مثبط منشط البلازمينوجين) مضادات التخثر (لا، بروستاسيكلين، الثرومبومودولين، منشط البلازمينوجين الأنسجة) |
|
تنظيم الانتشار |
إفراز عامل النمو البطاني، عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية، عامل نمو الخلايا الليفية) إفراز مثبطات النمو الشبيهة بالهيبارين، NO |
|
تنظيم الالتهاب |
إفراز عوامل الالتصاق، سيليكتينس إنتاج جذور الفائق أكسيد |
|
نشاط الانزيم |
إفراز بروتين كيناز سي، الإنزيم المحول للأنجيوتنسين |
حاليًا، يتم تعريف الخلل البطاني على أنه خلل في الوسطاء المتعارضين، وظهور "دوائر مفرغة" تعطل توازن القلب والأوعية الدموية. ترتبط جميع عوامل الخطر القلبية الوعائية الرئيسية بخلل وظيفة بطانة الأوعية الدموية: التدخين، ارتفاع الكولسترول، ارتفاع ضغط الدم، و السكري. يبدو أن الاضطرابات في وظيفة بطانة الأوعية الدموية تحتل واحدة من الأماكن الأولى في تطور العديد من أمراض القلب والأوعية الدموية - ارتفاع ضغط الدم، وأمراض الشريان التاجي، وفشل القلب المزمن، والفشل الكلوي المزمن. الخلل البطاني هو المرحلة الأولى في تطور تصلب الشرايين. أظهرت العديد من الدراسات المستقبلية العلاقة بين الخلل البطاني وتطور المضاعفات القلبية الوعائية الضارة لدى المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي وارتفاع ضغط الدم وتصلب الشرايين المحيطية. ولهذا السبب تم الآن صياغة مفهوم البطانة كعضو مستهدف للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية وعلاجها.
في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم، يتجلى الخلل البطاني في المقام الأول عن طريق ضعف توسع الأوعية الدموية المعتمد على البطانة (EDVD) في الشرايين في مناطق مختلفة، بما في ذلك الجلد والعضلات والشرايين الكلوية والشرايين التاجية والأوعية الدموية الدقيقة. آلية تطور الخلل البطاني في ارتفاع ضغط الدم هي إجهاد الدورة الدموية والأكسدة، الذي يدمر الخلايا البطانية ويدمر نظام أكسيد النيتريك.
تشخيص الخلل البطاني
تعتمد طرق دراسة وظيفة بطانة الأوعية الدموية في الشرايين الطرفية على تقييم قدرة البطانة على إنتاج أكسيد النيتروجين استجابةً للمحفزات الدوائية (الأسيتيل كولين، الميثاكولين، البراديكينين، الهستامين) أو الجسدية (التغيرات في تدفق الدم)، التحديد المباشر للوظيفة. مستوى NO والوسطاء الآخرين الذين لا يعتمدون على NO، وكذلك على تقييم المؤشرات "البديلة" لوظيفة بطانة الأوعية الدموية. يتم استخدام الطرق التالية لهذا:
الطريقة غير الجراحية الأكثر عملية هي المسح المزدوج للشرايين الطرفية، وخاصة تقييم التغيرات في قطر الشريان العضدي قبل وبعد نقص تروية الأطراف على المدى القصير.
طرق تصحيح الخلل البطاني
يهدف علاج الخلل البطاني إلى استعادة توازن العوامل الموصوفة أعلاه، والحد من عمل بعض الوسطاء البطانيين، وتعويض النقص في البعض الآخر واستعادة توازنهم الوظيفي. وفي هذا الصدد، بيانات عن تأثير مختلف الأدويةعلى النشاط الوظيفي للبطانة. تظهر القدرة على التأثير على توسع الأوعية الدموية غير المعتمد على النترات، مثبطات إيس، مضادات الكالسيوم، وكذلك لحاصرات بيتا الجديدة أحدث جيل، والتي لها خصائص توسع الأوعية إضافية.
Nebivolol هو أول حاصرات بيتا، التي يرتبط تأثيرها الموسع للأوعية بتنشيط إطلاق NO من بطانة الأوعية الدموية. في المقارنة الدراسات السريريةيزيد هذا الدواء من نشاط توسع الأوعية الدموية في البطانة، في حين أن حاصرات بيتا من الجيل الثاني (أتينولول) لم تؤثر على قوة الأوعية الدموية. عند الدراسة الخصائص الدوائيةلقد ثبت أن النيبيفولول عبارة عن خليط راسيمي من أيزومرات D- وL، مع وجود أيزومر D له تأثير مانع للأدرينالية بيتا وأيزومر L يحفز إنتاج NO.
إن الجمع بين حصار مستقبلات الأدرينالية ب وتوسيع الأوعية الدموية المعتمد على NO لا يوفر فقط التأثير الخافض لضغط الدم للنيبيفولول، ولكن أيضًا له تأثير مفيد على وظيفة عضلة القلب الانقباضية والانبساطية. أظهرت الدراسات المبكرة لتأثيرات توسع الأوعية الدموية للنيبيفولول في متطوعين أصحاء أنه عند تناوله بشكل حاد عن طريق الوريد أو داخل الشرايين، فإنه يتسبب في توسع الأوعية الدموية الشريانية والوعائية المعتمد على الجرعة. الأوعية الوريديةبوساطة NO. تجلى تأثير توسع الأوعية للنيبيفولول في مناطق مختلفة من الأوعية الدموية والأوعية الدموية الدقيقة وكان مصحوبًا بزيادة في مرونة الشرايين، وهو ما تم تأكيده في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم. تم الحصول على دليل على وجود آلية تعتمد على NO لتأثير النيبيفولول الموسع للأوعية، ليس فقط في الدراسات التجريبية، ولكن أيضًا في البيئات السريرية باستخدام الاختبارات مع الأسيتيل كولين، وهو مثبط لنظام الأرجينين/NO. إن التفريغ الديناميكي لعضلة القلب الذي يوفره النيبيفولول يقلل من الطلب على الأكسجين في عضلة القلب ويزيد من النتاج القلبي لدى المرضى الذين يعانون من خلل عضلة القلب الانبساطي وفشل القلب. إنها القدرة على تعديل الإنتاج المخفض لأكسيد النيتريك، الذي له خصائص وقائية للأوعية الدموية وموسعة للأوعية الدموية، وهذا هو أساس التأثير المضاد لتصلب الشرايين للدواء.
في البحوث الحديثةتم تخصيصه لدراسة تأثير النيبيفولول الموسع للأوعية لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم، وقد تبين أن النيبيفولول بجرعة 5 ملغ يوميًا مقارنة مع البيسوبرولول بجرعة 10 ملغ أو أتينولول بجرعة 50 ملغ يوميًا يسبب انخفاضًا في ضغط الدم. انخفاض كبير في مؤشر مقاومة الأوعية الدموية، وزيادة في مؤشر القلب، وزيادة تدفق الدم في الأوعية الدموية الدقيقة مختلف الإداراتالسرير الوعائي، في حالة عدم وجود اختلافات في درجة الانخفاض في ضغط الدم وغياب هذه التأثيرات في الأتينولول والبيسوبرولول.
وبالتالي، يتمتع النيبيفولول بمزايا هامة سريريًا مقارنة بحاصرات بيتا الأخرى. قد يكون وجود تأثير توسع الأوعية الدموية غير المعتمد على النيبيفولول في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ذا أهمية كبيرة من حيث الدور الوقائي لأكسيد النيتريك ضد عوامل الخطر القلبية الوعائية وخاصة تطور تصلب الشرايين. من خلال استعادة التوازن في نظام أكسيد النيتريك، يمكن للنيبيفولول القضاء على الخلل البطاني لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم في كل من الشرايين والأوعية الدموية الدقيقة ويكون له تأثير وقائي عضوي، وهو الهدف من دراستنا.
دراسة التأثير الوقائي للأوعية الدموية للنيبيفولول
تم إجراء دراسة حول التأثير الوقائي للأوعية الدموية للنيبيفولول مقارنة بمثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين كينابريل على 60 مريضًا يعانون من ارتفاع ضغط الدم (متوسط العمر 56 عامًا). تم تقييم التأثير الوقائي للأوعية من خلال ديناميكيات وظيفة توسيع الأوعية الدموية للبطانة باستخدام اختبارات توسع الأوعية غير الغازية مع احتقان الدم التفاعلي (توسع الأوعية المعتمد على البطانة) والنيتروجليسرين (توسع الأوعية المستقل عن البطانة) وحالة مجمع الوسائط الداخلية للجدار الشرايين السباتية في منطقة التشعب.
خضع المرضى لفحص سريري عام، وتقييم ضغط الدم في العيادة وABPM، والمسح المزدوج للشرايين السباتية مع تحديد سمك مجمع الوسائط الداخلية (IMT)، وتقييم توسع الأوعية المعتمد على البطانة (EDVD) وتوسع الأوعية المستقل عن البطانة (ENIVD) أثناء الفحص بالموجات فوق الصوتية للشريان العضدي. تم اعتبار الزيادة في توسع الشرايين بنسبة 10% على أنها EDVD طبيعي، وتم اعتبار الزيادة بأكثر من 15% على أنها EDVD طبيعي. بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم مؤشر توسع الأوعية (VDI) - نسبة درجة الزيادة في EDVD إلى الزيادة في EDVD (المؤشر الطبيعي 1.5-1.9). عند تقييم IMT، كان ما يصل إلى 1.0 ملم يعتبر طبيعيًا، ويعتبر 1.0-1.4 ملم سماكة، وأكثر من 1.4 ملم يعتبر تشكيل لوحة تصلب الشرايين.
بيانات عن ضغط الدم "المكتبي" بعد 6 أشهر من العلاج
نيبيفولول وكوينابريل
بعد 6 أشهر من العلاج، كان الانخفاض في ضغط الدم الانقباضي/ضغط الدم الانقباضي أثناء العلاج بالنيبيفولول 17/12.2 ملم زئبقي. الفن خلال العلاج بالكينابريل - 19.2/9.2 ملم زئبق. فن. أظهر Nebivolol انخفاضًا أكثر وضوحًا في مستويات DBP: وفقًا لقياسات المكتب، وصل DBP إلى 86.8 مقابل 90 ملم زئبق. فن. (ر
تحليل وظيفة توسع الأوعية للشريان العضدي
في البداية، في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم، لوحظت اضطرابات كبيرة في وظيفة توسع الأوعية للشريان العضدي، وخاصة في شكل انخفاض في EDVD: قيمة EDVD طبيعية في اختبار احتقان الدم التفاعلي (زيادة في قطر الشريان بأكثر من 10 %) تم تسجيلها في مريض واحد فقط؛ كان لدى 22 مريضًا (36%) مؤشرات أولية طبيعية لـ EPVD في اختبار النتروجليسرين (زيادة في قطر الشرايين بأكثر من 15%)، بينما كان IPV 2.4 ± 0.2.
بعد 6 أشهر من العلاج، زاد قطر الشريان العضدي أثناء الراحة بنسبة 1.9% في مجموعة النيبيفولول وبنسبة 1.55% في مجموعة الكينابريل (ع = 0.005)، وهو مظهر من مظاهر تأثير الأدوية الموسعة للأوعية. ولوحظ تحسن في وظيفة توسع الأوعية الدموية إلى حد كبير بسبب التنظير: وصلت الزيادة في قطر الوعاء الدموي في اختبار احتقان الدم التفاعلي إلى 12.5 و 10.1٪ أثناء العلاج بالنيبيفولول والكينابريل على التوالي. كانت شدة تأثير النيبيفولول على EDVD أكبر من حيث درجة الزيادة في EDVD (ع = 0.03) وفي وتيرة تطبيع مؤشرات EDVD (في 20 مريضًا (66.6٪) مقابل 15 مريضًا (50٪) في مجموعة الكينابريل). كان التحسن في ENVD أقل وضوحًا: أظهر 10٪ فقط من المرضى زيادة في توسع الأوعية في اختبار النتروجليسرين في كلا المجموعتين (الشكل 1). كان IPV في نهاية العلاج 1.35 ± 0.1 في مجموعة النيبيفولول و1.43 ± 0.1 في مجموعة الكينابريل.
نتائج دراسة المجمع الباطني المادي للشرايين السباتية
في البداية، المؤشرات الطبيعية لمجمع الوسائط الداخلية للشرايين السباتية في منطقة التشعب (IMT 1.4 مم).
بعد 6 أشهر من العلاج، لم يتغير عدد المرضى الذين يعانون من لويحات تصلب الشرايين. أما الباقي فقد شهد انخفاضًا في الاتصالات المتنقلة الدولية بمقدار 0.06 ملم (7.2٪، ص
عند تحليل علاقات الارتباط بين EDVD وEPVD ومستوى ضغط الدم "المكتبي" الأولي، تم الكشف عن وجود علاقة سلبية ذات دلالة إحصائية بين مستوى SBP وDBP ودرجة الزيادة في EDVD وEDVD. يشير هذا إلى أنه كلما ارتفع مستوى ضغط الدم الأولي لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم، انخفضت قدرة الأوعية الدموية على الخضوع لتوسع الأوعية الطبيعي (الجدول 2). عند تحليل العلاقات بين EDVD وENVDP وشدة تأثير انخفاض ضغط الدم بعد 6 أشهر من العلاج، تم الكشف عن وجود علاقة سلبية ذات دلالة إحصائية بين المستوى المحقق لـ DBP ودرجة الزيادة في EDVD وENVDP، مما يشير إلى دور تطبيع ضغط الدم. DBP في ضمان وظيفة توسع الأوعية الدموية، وهذا الاعتماد حدث فقط فيما يتعلق بالنيبيفولول وغياب الكينابريل.
الجدول 2
تحليل الارتباط للعلاقة بين ضغط الدم ووظيفة الأوعية الدموية الموسعة
|
المؤشرات |
ن |
الرامح |
ص |
| زيادة في مكتب EDV وSBP في البداية |
|||
|
زيادة في مكتب EDV وDBP في البداية |
|||
| زيادة في EPVD وضغط الدم الانقباضي في البداية |
|||
| زيادة في مكتب EPVD وDBP في البداية |
|||
| زيادة في EDV وضغط الدم الانقباضي المكتبي بعد 6 أشهر |
|||
| زيادة في مكتب EPV وSBP بعد 6 أشهر |
|||
|
زيادة في مكتب EDV وDBP بعد 6 أشهر |
|||
| زيادة في مكتب EPVD وDBP بعد 6 أشهر |
وهكذا، أظهرت دراستنا أن جميع المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم تقريبًا يعانون من خلل وظيفي في بطانة الأوعية الدموية في شكل تأثير توسع الأوعية بطيء وغير كافٍ أثناء اختبار احتقان الدم التفاعلي، مما يشير إلى ضعف EDVD، مع انخفاض طفيف في EDVD (في ثلث المرضى، EDVD ظلت طبيعية) والتي ارتبطت بدرجة الزيادة في ضغط الدم. نتيجة للعلاج، لوحظت تغيرات أكثر وضوحًا في وظيفة الأوعية الدموية الموسعة في مجموعة النيبيفولول، في الغالب EDVD، مما قد يشير إلى وجود آليات عمل لا تعتمد على NO في الدواء. بالإضافة إلى ذلك، كان التأثير على وظيفة بطانة الأوعية الدموية مصحوبًا بتأثير افتراضي أكثر وضوحًا للنيبيفولول، خاصة على مستوى DBP، وهو تأكيد إضافي للتأثير الموسع للأوعية الدموية لحاصرات b. من خلال تطبيع وظيفة بطانة الأوعية الدموية، خفض نيبيفولول IMT في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وساعد في منع تطور لويحات تصلب الشرايين. كان هذا التأثير للنيبيفولول مشابهًا لمثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الأكثر محبة للدهون والمخصص للأنسجة، وهو الكينابريل، والذي تم عرض خصائصه المضادة للتصلب في دراسة QUIET الكبيرة.
دراسة التأثير الوقائي للكلى للنيبيفولول
الخلل البطاني هو الآلية المسببة للأمراض المسببة لتطور اعتلال الكلية لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم. زيادة ضغط الدم النظامي وتعطيل ديناميكا الدم داخل الكبيبات، مما يؤدي إلى إتلاف بطانة الأوعية الكبيبية، ويزيد من ترشيح البروتينات من خلال الغشاء القاعدي، والذي يتجلى في المراحل المبكرة من خلال بيلة بروتينية دقيقة، وفي وقت لاحق من خلال تطور تصلب الأوعية الدموية الكلوية وارتفاع ضغط الدم والكلى المزمن فشل. أهم الوسطاء في تطور تصلب الأوعية الدموية الكلوية هم الأنجيوتنسين II والسلائف السفلية للـ NO - ثنائي ميثيل أرجينين غير طبيعي، مما يساهم في تطور النقص في تكوين أكسيد النيتريك. ولذلك، فإن استعادة وظيفة الخلايا البطانية الكبيبية قد توفر تأثيرًا وقائيًا للكلية على خلفية العلاج الخافضة للضغط. في هذا الصدد، قمنا بدراسة إمكانيات تأثير النيبيفولول على البيلة البروتينية الدقيقة في 40 مريضا يعانون من ارتفاع ضغط الدم (متوسط العمر 49.2 سنة) بالمقارنة مع الكينابريل.
وفقًا لقياسات ضغط الدم المكتبية، كان التأثير الخافض لضغط الدم للنيبيفولول والكينابريل بعد 6 أشهر من العلاج مشابهًا: 138/85 و142/86 ملم زئبقي. ش على التوالي. ومع ذلك، لوحظ تحقيق مستوى ضغط الدم المستهدف بنهاية العلاج في 41% من المرضى الذين يتلقون النيبيفولول، وفقط في 24% من المرضى الذين يتلقون الكينابريل، وكان إضافة HCTZ مطلوبًا في 6 و47% من الحالات، على التوالي. .
في البداية، تم اكتشاف البيلة البروتينية الدقيقة في 71٪ من المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم، وكان مستوى ضغط الدم لدى هؤلاء المرضى أعلى بكثير من المرضى الذين لا يعانون من البيلة البروتينية الدقيقة. أثناء العلاج بالنيبيفولول والكينابريل، لوحظ انخفاض في إفراز الألبومين المؤشرات العاديةسواء في أجزاء يومية أو صباحية من البول. بقي مستوى إفراز الجلوبيولين b2 مرتفعًا طوال فترة العلاج في كلا المجموعتين (الشكل 2).
وهكذا، أدى كلا الدواءين إلى تحسين الترشيح الكبيبي بشكل فعال، ونتيجة لذلك، انخفض بيلة الألبومين في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم. من المعروف أن آلية التأثير الوقائي للكلى لمثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الكينابريل هو القضاء على التأثير الضار للأنجيوتنسين II. بالنسبة للنيبيفولول، الذي ليس له تأثير مباشر على الأنجيوتنسين II، فإن التأثير الوقائي للكلى يتحقق فقط من خلال تأثير موسع للأوعية الدموية بشكل مباشر من خلال نظام NO.
خاتمة
ينتمي Nebivolol، وهو ممثل لجيل جديد من حاصرات b ذات تأثير موسع للأوعية، إلى فئة الأدوية النشطة في الأوعية الحديثة التي تنظم وظيفة بطانة الأوعية الدموية من خلال نظام NO. أظهر نيبيفولول خصائص وقائية عضوية واضحة في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم. مع مراعاة أهمية سريريةالخلل البطاني في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية، قد يكون نيبيفولول بديلا لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.
الأدب
1. فاين جيه آر، أنغارد إي إي، بوتينغ آر إم الوظائف التنظيمية للبطانة الوعائية // N.Engl. جيه ميد. 1990. ف. 323. ص 27-36.
2. جيمبرون م.أ. بطانة الأوعية الدموية: تكامل المحفزات الفيزيولوجية المرضية في تصلب الشرايين // صباحا. جيه كارديول. 1995. V.75. ص 67B-70B.
3. دريكسلر H. الخلل البطاني: الآثار السريرية // البرنامج أمراض القلب والأوعية الدموية. 1997. المجلد 39. ص 287-324.
4. هيتزر تي، شلينزيج تي، كرون ك وآخرون. الخلل البطاني والإجهاد التأكسدي وخطر أحداث القلب والأوعية الدموية لدى المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي // الدورة الدموية 2001. V. 104. ص 263-268.
5. بيرتيكوني إف، سيرافولو آر، بوجيا إيه وآخرون. أهمية النذير من ضعف بطانة الأوعية الدموية في مرضى ارتفاع ضغط الدم // الدورة الدموية. 2001. خامسا 104. ص 191-196.
6. لوشر T.F.، نول G. التسبب في أمراض القلب والأوعية الدموية: دور البطانة كهدف ووسيط // تصلب الشرايين.1995. V.118 (ملحق). S81-90.
7. Lind L، Grantsam S، Millgard J. توسع الأوعية المعتمد على البطانة في ارتفاع ضغط الدم - مراجعة // ضغط الدم. 2000. خامسا 9. ص 4-15.
8. Taddei S.، Salvetti A. الخلل البطاني في ارتفاع ضغط الدم الأساسي: الآثار السريرية // J. Hypertens. 2002. المجلد 20. ص 1671-1674.
9. بانزا جيه إيه، كازينو بي آر، كيلكوين سي إم، كيومي آي إيه. دور أكسيد النيتريك المشتق من البطانة في الاسترخاء الوعائي غير الطبيعي المعتمد على البطانة للمرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الأساسي // الدورة الدموية. 1993. المجلد 87. ص 468-474.
10. كادريللو سي، كيلكوين سي إم، كيومي أ، وآخرون. قد يفسر الخلل الانتقائي في تخليق أكسيد النيتريك ضعف توسع الأوعية المعتمد على البطانة في ارتفاع ضغط الدم الأساسي // الدورة الدموية. 1998. ف. 97. ص 851-856.
11. برويدرز إم إيه دبليو، دوفيندانس بي إيه، برونساير آر، فان جورسيل إي. نيبيفولول:الثالث -
جيل ß-Blocker الذي يزيد من إطلاق أكسيد النيتريك الوعائي، إنتاج أكسيد النيتريك البطاني ß2-المستقبلات الأدرينالية بوساطة // الدورة الدموية. 2000. المجلد 102. ص 677.
12. دوز إم.، بريت إس.إي.، شوينكزيك بي.جي. وآخرون. عمل موسع الأوعية الدموية للنيبيفولول في الأوعية الدموية في الساعد للأشخاص الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الأساسي // Br. .جي كلين. فارماكول. 1994. المجلد 48. ص 460-463.
13. Kubli S.، Feihl F.، Waeber B. Beta-blockade مع nebivolol يعزز توسع الأوعية الجلدية الناجم عن الأسيتيل كولين. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. المجلد 69. ص 238-244.
14. تزيموس إن.، ليم ص.ب.، ماكدونالد تي.إم. Nebivolol يعكس الخلل البطاني في ارتفاع ضغط الدم الأساسي. دراسة عشوائية مزدوجة التعمية ومتقاطعة // الدورة الدموية. 2001. ف. 104. ص 511-514.
15. كامب أو.، سيسويردا جي.تي.، فيسر سي.إيه. التأثيرات المواتية على وظيفة البطين الأيسر الانقباضي والانبساطي للنيبيفولول مقارنة بالأتينولول في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الأساسي غير المعقد // Am.J.Cardiol. 2003. ف. 92. ص 344-348.
16. بريت إس.إي.، فورتي بي.، شوينكزيك بي.جيه. وآخرون. مقارنة تأثيرات النيبيفولول والبيزوبرولول على مقاومة الأوعية الدموية الجهازية لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الأساسي // Clin.Drug Invest. 2002. المجلد 22. ص 355-359.
17. سيليرماجير دي إس، سورنسن كيه إي، جوتش في إم، وآخرون. الكشف غير الجراحي عن الخلل البطاني لدى الأطفال والبالغين المعرضين لخطر تصلب الشرايين // لانسيت. 1992. ف. 340. ص 1111-1115.
... "صحة الإنسان تتحدد من صحة أوعيته الدموية."البطانة عبارة عن طبقة واحدة من الخلايا المتخصصة ذات الأصل الوسيطي التي تبطن الأوعية الدموية والأوعية اللمفاوية وتجويف القلب.
الخلايا البطانية المبطنة للأوعية الدموية لديهم قدرة مذهلةتغيير رقمه وموقعه وفقا للمتطلبات المحلية. تحتاج جميع الأنسجة تقريبًا إلى إمدادات الدم، وهذا بدوره يعتمد على الخلايا البطانية. تشكل هذه الخلايا نظامًا لدعم الحياة قادرًا على التكيف المرن مع التشعبات في جميع مناطق الجسم. وبدون هذه القدرة للخلايا البطانية على توسيع وإصلاح شبكة الأوعية الدموية، لن يكون من الممكن نمو الأنسجة وعمليات الشفاء.
تصطف الخلايا البطانية بالكامل نظام الأوعية الدموية- من القلب إلى أصغر الشعيرات الدموية - والتحكم في انتقال المواد من الأنسجة إلى الدم والعودة. علاوة على ذلك، أظهرت الدراسات التي أجريت على الأجنة أن الشرايين والأوردة نفسها تتطور من أوعية صغيرة بسيطة مبنية حصريًا من الخلايا البطانية والغشاء القاعدي: يتم إضافة النسيج الضام والعضلات الملساء عند الحاجة لاحقًا تحت تأثير الإشارات من الخلايا البطانية.
في شكل مألوف للوعي البشريالبطانة عبارة عن عضو يزن 1.5-1.8 كجم (مقارنة بوزن الكبد على سبيل المثال) أو طبقة أحادية مستمرة من الخلايا البطانية يبلغ طولها 7 كم، أو تشغل مساحة ملعب كرة قدم أو ستة ملاعب تنس. وبدون هذه المقارنات المكانية، سيكون من الصعب أن نتصور أن غشاء رقيق شبه منفذ يفصل تدفق الدم عن الهياكل العميقة للأوعية الدموية ينتج بشكل مستمر كمية هائلة من أهم المواد النشطة بيولوجيا، وبالتالي يكون عضوا عملاقا نظير الصماوي موزعا في جميع أنحاء كامل أراضي جسم الإنسان.
علم الانسجة. تشبه البطانة من الناحية الشكلية الظهارة الحرشفية ذات الطبقة الواحدة حالة الهدوءيبدو أن طبقة تتكون من خلايا فردية. تبدو الخلايا البطانية في شكلها وكأنها صفائح رقيقة جدًا ذو شكل غير منتظموأطوال مختلفة. إلى جانب الخلايا الطويلة ذات الشكل المغزلي، يمكنك غالبًا رؤية خلايا ذات نهايات مستديرة. تقع النواة في الجزء المركزي من الخلية البطانية شكل بيضاوي. عادة، تحتوي معظم الخلايا على نواة واحدة. بالإضافة إلى ذلك، هناك خلايا لا تحتوي على نواة. يتفكك في البروتوبلازم، كما يحدث في كريات الدم الحمراء. لا شك أن هذه الخلايا غير النواة تمثل الخلايا الميتة التي أكملت دورة حياتها. في بروتوبلازم الخلايا البطانية، يمكن رؤية جميع الشوائب النموذجية (جهاز جولجي، الجسيمات الغضروفية، الحبوب الدهنية الصغيرة، وأحيانًا الحبوب الصبغية، وما إلى ذلك). في لحظة الانكماش، غالبًا ما تظهر الألياف الدقيقة في بروتوبلازم الخلايا، وتتشكل في الطبقة الخارجية وتشبه إلى حد كبير اللييفات العضلية لخلايا العضلات الملساء. كان اتصال الخلايا البطانية مع بعضها البعض وتكوين طبقة بها بمثابة الأساس لمقارنة بطانة الأوعية الدموية بالظهارة الحقيقية، وهو أمر غير صحيح. يتم الحفاظ على الترتيب الظهاري للخلايا البطانية فقط في ظل الظروف العادية؛ مع تهيجات مختلفة، تغير الخلايا طابعها بشكل حاد وتتخذ مظهر الخلايا التي لا يمكن تمييزها تمامًا عن الخلايا الليفية. في حالتها الظهارية، ترتبط أجسام الخلايا البطانية بشكل مخلوي عن طريق عمليات قصيرة، والتي غالبا ما تكون مرئية في الجزء القاعدي من الخلايا. من المحتمل أن يكون لديهم على السطح الحر طبقة رقيقة من exoplasm تشكل صفائح غلافية. تشير العديد من الدراسات إلى أنه يتم إفراز مادة لاصقة خاصة بين الخلايا البطانية، والتي تعمل على لصق الخلايا معًا. خلف السنوات الاخيرةتم الحصول على بيانات مثيرة للاهتمام تسمح لنا بافتراض أن النفاذية السهلة للجدار البطاني للأوعية الصغيرة تعتمد بدقة على خصائص هذه المادة. هذه المؤشرات ذات قيمة كبيرة، لكنها تحتاج إلى مزيد من التأكيد. من خلال دراسة مصير وتحولات البطانة المثارة، يمكننا أن نصل إلى نتيجة مفادها أنه في السفن المختلفةالخلايا البطانية في مراحل مختلفة من التمايز. وبالتالي، فإن بطانة الشعيرات الدموية الجيبية للأعضاء المكونة للدم ترتبط مباشرة بالأنسجة الشبكية المحيطة بها، وفي قدرتها على إجراء مزيد من التحولات، لا تختلف بشكل ملحوظ عن خلايا هذا الأخير - وبعبارة أخرى، البطانة الموصوفة قليلة متباينة ولها بعض القدرات. تتكون بطانة الأوعية الكبيرة، في جميع الاحتمالات، من خلايا أكثر تخصصًا فقدت القدرة على الخضوع لأي تحولات، وبالتالي يمكن مقارنتها بالخلايا الليفية من النسيج الضام.
البطانة ليست حاجزًا سلبيًا بين الدم والأنسجة، ولكنها عضو نشط، يعد الخلل الوظيفي فيها عنصرًا أساسيًا في التسبب في جميع أمراض القلب والأوعية الدموية تقريبًا، بما في ذلك تصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب التاجية وفشل القلب المزمن، كما أنها تشارك أيضًا في التفاعلات الالتهابية وعمليات المناعة الذاتية والسكري والتخثر والإنتان ونمو الأورام الخبيثة وما إلى ذلك.
الوظائف الرئيسية للبطانة الوعائية:
الافراج عن عوامل فعالة في الأوعية: أكسيد النيتريك (NO)، الإندوثيلين، أنجيوتنسين I-AI (وربما أنجيوتنسين II-AII، البروستاسيكلين، الثرومبوكسان)
عرقلة تخثر الدم (تخثر الدم) والمشاركة في انحلال الفيبرين- سطح البطانة المقاوم للتخثر (نفس الشحنة الموجودة على سطح البطانة والصفائح الدموية تمنع "التصاق" - التصاق - الصفائح الدموية بجدار الوعاء الدموي؛ وتكوين البروستاسيكلين، NO (المفرزات الطبيعية) وتكوين t-PA (منشط البلازمينوجين النسيجي) يمنع أيضًا تخثر الدم؛ التعبير على سطح الخلايا البطانية الثرومبومودولين - بروتين قادر على ربط الثرومبين والجليكوزامينوجليكان الشبيه بالهيبارين.
وظائف المناعة- عرض المستضدات على الخلايا ذات الكفاءة المناعية؛ إفراز الإنترلوكين-I (محفز الخلايا اللمفاوية التائية)
النشاط الأنزيمي- التعبير على سطح الخلايا البطانية للإنزيم المحول للأنجيوتنسين - ACE (تحويل AI إلى AII)
المشاركة في تنظيم نمو خلايا العضلات الملساءمن خلال إفراز عامل النمو البطاني ومثبطات النمو الشبيهة بالهيبارين
حماية خلايا العضلات الملساءمن تأثيرات مضيق للأوعية
نشاط الغدد الصماء من البطانةيعتمد عليه الحالة الوظيفيةوالتي يتم تحديدها إلى حد كبير من خلال المعلومات الواردة التي يراها. تحتوي البطانة على العديد من المستقبلات لمختلف المواد النشطة بيولوجيا، كما أنها تستشعر ضغط وحجم الدم المتحرك - ما يسمى بإجهاد القص، الذي يحفز تخليق مضادات التخثر وموسعات الأوعية. ولذلك، كلما زاد ضغط الدم (الشرايين) وسرعته، قل تكوّن جلطات الدم.
يحفز النشاط الإفرازي للبطانة:
تغير في سرعة تدفق الدم، مثل ارتفاع ضغط الدم
الافراج عن الهرمونات العصبية- الكاتيكولامينات، الفازوبريسين، الأسيتيل كولين، البراديكينين، الأدينوزين، الهيستامين، إلخ.
العوامل المنطلقة من الصفائح الدموية أثناء تنشيطها- السيروتونين، ADP، الثرومبين
تم العثور على حساسية الخلايا البطانية لسرعة تدفق الدم، والتي يتم التعبير عنها في إطلاقها لعامل يريح العضلات الملساء الوعائية، مما يؤدي إلى زيادة في تجويف الشرايين، في جميع الشرايين الرئيسية التي تمت دراستها في الثدييات، بما في ذلك البشر. إن عامل الاسترخاء الذي تفرزه البطانة استجابةً لمحفز ميكانيكي هو مادة شديدة التغير ولا تختلف جوهريًا في خصائصها عن وسيط تفاعلات الموسع المعتمدة على البطانة والتي تسببها المواد الدوائية. يؤكد الموقف الأخير على الطبيعة "الكيميائية" لنقل الإشارة من الخلايا البطانية إلى تكوينات العضلات الملساء الوعائية أثناء التفاعل الموسع للشرايين استجابة لزيادة تدفق الدم. وهكذا فإن الشرايين تنظم تجويفها بشكل مستمر وفقا لسرعة تدفق الدم من خلالها، مما يضمن استقرار الضغط في الشرايين في النطاق الفسيولوجي للتغيرات في قيم تدفق الدم. هذه الظاهرة لها أهمية كبيرة في ظروف تطور احتقان الدم في الأعضاء والأنسجة عندما تكون هناك زيادة كبيرة في تدفق الدم. مع زيادة لزوجة الدم ، تسبب النمومقاومة تدفق الدم في شبكة الأوعية الدموية. في هذه الحالات، يمكن لآلية توسع الأوعية البطانية تعويض الزيادة المفرطة في مقاومة تدفق الدم، مما يؤدي إلى انخفاض تدفق الدم إلى الأنسجة، وزيادة الحمل على القلب وانخفاض النتاج القلبي. لقد تم اقتراح أن الضرر الذي يلحق بالحساسية الميكانيكية للخلايا البطانية الوعائية قد يكون أحد العوامل المسببة (المرضية) في تطور التهاب باطنة الشريان وارتفاع ضغط الدم.
الخلايا البطانية، والذي يحدث عند التعرض للعوامل الضارة (الميكانيكية، المعدية، الأيضية، المناعية، وما إلى ذلك)، يغير بشكل حاد اتجاه نشاط الغدد الصماء إلى العكس: يتم تشكيل مضيقات الأوعية والتخثر.
المواد النشطة بيولوجيا التي تنتجها البطانة، تعمل بشكل رئيسي على نظير الصماوي (على الخلايا المجاورة) ونظير الصماوي الاستبدادي (على البطانة)، ولكن جدار الأوعية الدموية هو هيكل ديناميكي. يتم تجديد بطانة الأوعية الدموية باستمرار، وتدخل الأجزاء المتقادمة، إلى جانب المواد النشطة بيولوجيًا، إلى الدم، وتنتشر في جميع أنحاء الجسم ويمكن أن تؤثر على تدفق الدم النظامي. يمكن الحكم على نشاط البطانة من خلال محتوى المواد النشطة بيولوجيا في الدم.
يمكن تقسيم المواد التي يتم تصنيعها بواسطة الخلايا البطانية إلى المجموعات التالية:
العوامل التي تنظم قوة العضلات الملساء الوعائية:
- القابضة- الإندوثيلين، أنجيوتنسين II، الثرومبوكسان A2
- الموسعات- أكسيد النيتريك، بروستاسيكلين، عامل إزالة الاستقطاب البطاني
عوامل الارقاء:
- مضاد للتخثر- أكسيد النيتريك، منشط البلازمينوجين الأنسجة، البروستاسيكلين
- محفز للتخثر- عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية، مثبط منشط البلازمينوجين، عامل فون ويلبراند، أنجيوتنسين الرابع، إندوثيلين -1
العوامل المؤثرة على نمو الخلايا وتكاثرها:
- المنشطات- إندوثيلين -1، أنجيوتنسين II
- مثبطات- بروستاسيكلين
العوامل المؤثرة على الالتهاب- عامل نخر الورم، وجذور الأكسيد الفائق
عادة، استجابة للتحفيز، تتفاعل البطانة عن طريق زيادة تخليق المواد التي تسبب استرخاء خلايا العضلات الملساء في جدار الأوعية الدموية، وخاصة أكسيد النيتريك.
!!! موسع الأوعية الدموية الرئيسي الذي يمنع التقلص المنشط للأوعية العصبية أو الغدد الصماء أو المحلية هو NO
آلية العمل رقم. NO هو المحفز الرئيسي لتكوين cGMP. من خلال زيادة كمية cGMP، فإنه يقلل من محتوى الكالسيوم في الصفائح الدموية والعضلات الملساء. تعتبر أيونات الكالسيوم مشاركين إلزاميين في جميع مراحل الإرقاء وتقلص العضلات. يعمل cGMP، الذي ينشط البروتين المعتمد على cGMP، على تهيئة الظروف لفتح العديد من قنوات البوتاسيوم والكالسيوم. تلعب البروتينات دورًا مهمًا بشكل خاص - قنوات K-Ca. يؤدي فتح هذه القنوات للبوتاسيوم إلى استرخاء العضلات الملساء بسبب إطلاق البوتاسيوم والكالسيوم من العضلات أثناء إعادة الاستقطاب (توهين التيار الحيوي للعمل). إن تنشيط قنوات K-Ca، التي تكون كثافتها على الأغشية عالية جدًا، هو الآلية الرئيسية لعمل أكسيد النيتريك. لذلك، فإن التأثير النهائي لـ NO هو مضاد للتجميع ومضاد للتخثر وموسع للأوعية الدموية. يمنع NO أيضًا نمو وهجرة العضلات الملساء الوعائية، ويمنع إنتاج الجزيئات اللاصقة، ويمنع تطور التشنج في الأوعية الدموية. يعمل أكسيد النيتريك كناقل عصبي، ومترجم للنبضات العصبية، ويشارك في آليات الذاكرة، وله تأثير مبيد للجراثيم. المحفز الرئيسي لنشاط أكسيد النيتريك هو إجهاد القص. يزداد تكوين NO أيضًا تحت تأثير الأسيتيل كولين، والأقارب، والسيروتونين، والكاتيكولامينات، وما إلى ذلك. مع البطانة السليمة، فإن العديد من موسعات الأوعية الدموية (الهستامين، البراديكينين، الأسيتيل كولين، وما إلى ذلك) لها تأثير توسع الأوعية الدموية من خلال أكسيد النيتريك. لا يتوسع بقوة خاصة الأوعية الدماغية. في حالة ضعف وظيفة بطانة الأوعية الدموية، يسبب الأسيتيل كولين إما استجابة ضعيفة أو منحرفة. ولذلك فإن استجابة الأوعية الدموية للأستيل كولين هي مؤشر على حالة بطانة الأوعية الدموية وتستخدم كاختبار لحالتها الوظيفية. يتأكسد أكسيد النيتريك بسهولة، ويتحول إلى بيروكسينيترات - ONOO-. هذا الجذر التأكسدي النشط للغاية، الذي يعزز أكسدة الدهون منخفضة الكثافة، له تأثيرات سامة للخلايا ومناعية، ويدمر الحمض النووي، ويسبب طفرة، ويمنع وظائف الإنزيم، ويمكن أن يدمر أغشية الخلايا. يتشكل البيروكسينيترات أثناء الإجهاد واضطرابات استقلاب الدهون والإصابات الشديدة. جرعات عالية ONOO- يعزز التأثيرات الضارة لمنتجات الأكسدة الجذرية الحرة. يحدث الانخفاض في مستويات أكسيد النيتريك تحت تأثير الجلايكورتيكويدات، التي تثبط نشاط سينسيز أكسيد النيتريك. الأنجيوتنسين II هو المضاد الرئيسي لـ NO، حيث يعزز تحويل أكسيد النيتريك إلى بيروكسينيترات. وبالتالي، فإن حالة البطانة تقيم علاقة بين أكسيد النيتريك (عامل مضاد للصفيحات، مضاد للتخثر، موسع للأوعية) والبيروكسينيترات، مما يزيد من مستوى الإجهاد التأكسدي، مما يؤدي إلى عواقب وخيمة.
حاليا، يُفهم الخلل البطاني على أنه- عدم التوازن بين الوسطاء الذين يضمنون عادة المسار الأمثل لجميع العمليات المعتمدة على البطانة.
تمر إعادة الهيكلة الوظيفية للبطانة تحت تأثير العوامل المرضية بعدة مراحل:
المرحلة الأولى - زيادة النشاط الاصطناعي للخلايا البطانية
المرحلة الثانية هي انتهاك للإفراز المتوازن للعوامل التي تنظم نغمة الأوعية الدموية ونظام الإرقاء وعمليات التفاعل بين الخلايا. في هذه المرحلة، يتم تعطيل وظيفة الحاجز الطبيعي للبطانة وتزداد نفاذيتها لمكونات البلازما المختلفة.
المرحلة الثالثة هي استنزاف البطانية، يرافقه موت الخلايا وعمليات تجديد البطانية البطيئة.
بشرط أن تكون البطانة سليمة وغير تالفة، يقوم بشكل أساسي بتوليف عوامل منع تخثر الدم، والتي تعد أيضًا موسعات للأوعية الدموية. تمنع هذه المواد النشطة بيولوجيًا نمو العضلات الملساء - حيث لا تتكاثف جدران الوعاء ولا يتغير قطره. بالإضافة إلى ذلك، تمتص البطانة العديد من المواد المضادة للتخثر من بلازما الدم. إن الجمع بين مضادات التخثر وموسعات الأوعية الدموية على البطانة تحت الظروف الفسيولوجية هو الأساس لتدفق الدم الكافي، وخاصة في أوعية دوران الأوعية الدقيقة.
الأضرار التي لحقت بطانة الأوعية الدمويةويؤدي التعرض للطبقات تحت البطانية إلى تفاعلات التجميع والتخثر التي تمنع فقدان الدم وتسبب تشنج الأوعية الدموية، والذي يمكن أن يكون قويًا جدًا ولا يتم التخلص منه عن طريق إزالة تعصيب الوعاء. يتوقف تكوين العوامل المضادة للصفيحات. في العمل على المدى القصيرالعوامل الضارة، تستمر البطانة في الأداء وظيفة وقائيةمنع فقدان الدم. ولكن مع تلف البطانة لفترة طويلة، وفقًا للعديد من الباحثين، تبدأ البطانة في لعب دور رئيسي في التسبب في عدد من الأمراض الجهازية (تصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم والسكتات الدماغية والنوبات القلبية وارتفاع ضغط الدم الرئوي وفشل القلب واعتلال عضلة القلب المتوسع والسمنة ، فرط شحميات الدم، داء السكري، فرط الهوموسستئين في الدم، وما إلى ذلك). يتم تفسير ذلك من خلال مشاركة البطانة في تنشيط الرينين أنجيوتنسين والأنظمة الودية، وتحويل نشاط البطانية إلى تخليق المؤكسدات، ومضيقات الأوعية، والركام وعوامل التخثر، وكذلك انخفاض في تعطيل البطانة بيولوجيًا المواد الفعالة بسبب تلف البطانة في بعض مناطق الأوعية الدموية (خاصة في الرئتين) . يتم تسهيل ذلك من خلال عوامل الخطر القابلة للتعديل لأمراض القلب والأوعية الدموية مثل التدخين ونقص الحركة وتحميل الملح والتسممات المختلفة واضطرابات الكربوهيدرات والدهون واستقلاب البروتين والعدوى وما إلى ذلك.
يواجه الأطباء، كقاعدة عامة، المرضى الذين أصبحت عواقب ضعف بطانة الأوعية الدموية لديهم بالفعل أعراض لأمراض القلب والأوعية الدموية.يجب أن يهدف العلاج العقلاني إلى القضاء على هذه الأعراض (قد تشمل المظاهر السريرية لخلل بطانة الأوعية الدموية تشنج الأوعية الدموية وتجلط الدم). يهدف علاج الخلل البطاني إلى استعادة استجابة موسع الأوعية الدموية.
يمكن تقسيم الأدوية التي لديها القدرة على التأثير على وظيفة بطانة الأوعية الدموية إلى أربع فئات رئيسية:
استبدال المواد البطانية الإسقاطية الطبيعية- نظائرها المستقرة PGI2، موسعات الأوعية الدموية النيتروجينية، r-tPA
مثبطات أو مضادات العوامل المضيقة البطانية- مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE)، ومضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II، ومثبطات إنزيم TxA2 سينثيتاز، ومضادات مستقبلات TxP2
المواد الواقية للخلايا: الزبالون الجذور الحرة ديسموتاز الفائق وبروبوكول، مثبط اللازارويد لإنتاج الجذور الحرة
أدوية خفض الدهون
تم تثبيته مؤخرًا دور مهم للمغنيسيوم في تطوير الخلل البطاني. وقد تبين ذلك يمكن أن يؤدي تناول مستحضرات المغنيسيوم إلى تحسين كبير (ما يقرب من 3.5 مرات أكثر من العلاج الوهمي) من توسع الشريان العضدي المعتمد على البطانة بعد 6 أشهر. وفي الوقت نفسه، تم الكشف أيضًا عن علاقة خطية مباشرة - الاعتماد بين درجة توسع الأوعية الدموية المعتمدة على البطانة وتركيز المغنيسيوم داخل الخلايا. إحدى الآليات المحتملة التي تشرح التأثيرات المفيدة للمغنيسيوم على وظيفة بطانة الأوعية الدموية قد تكون قدرتها المضادة للتصلب.
فالفاتشيف أ. موسكو
تنتج البطانة مجموعة واسعة من المواد البيولوجية النشطة ذات الطيف الوظيفي المتغير، بما في ذلك منظمات الدورة الدموية الإقليمية. يمكن أن يؤدي الخلل البطاني إلى بدء (أو تعديل) عدد من الحالات المرضية (مثل تصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم والسكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب وما إلى ذلك).
لقد غيرت الأبحاث على مدى السنوات العشر إلى الخمس عشرة الماضية الفهم بشكل كبير على دور البطانة الوعائية في التوازن العام. اتضح أن البطانة تصنع كمية كبيرة من المواد النشطة بيولوجيا (BAS)، والتي تلعب دورا مهما للغاية في العديد من العمليات في الصحة والمرض (ديناميكا الدم، الإرقاء، ردود الفعل المناعية، التجديد، وما إلى ذلك). إن وجود مثل هذا النشاط المكثف للغدد الصماء في البطانة أدى إلى ظهور D. Antomuoci, L.A. أطلق عليها فيتزباتريك (1996) اسم شجرة الغدد الصماء.
في هذه المراجعة سوف نركز على اتجاه واحد فقط أداء بطانة الأوعية الدموية- مشاركتها في تكوين تدفق الدم الكافي، والذي يتم ضمانه من خلال تنسيق الحالة التجميعية للدم ونغمة (قطر) الأوعية الدموية.
يعتمد نشاط الغدد الصماء في البطانة على حالتها الوظيفية، والتي تتحدد إلى حد كبير من خلال المعلومات الواردة التي تتلقاها. تحتوي البطانة على العديد من المستقبلات لمختلف المواد النشطة بيولوجيا (BAS)؛ كما أنها تستشعر ضغط وحجم الدم المتحرك - ما يسمى بإجهاد القص، الذي يحفز تخليق مضادات التخثر وموسعات الأوعية. ولذلك، كلما زاد ضغط الدم (الشرايين) وسرعته، قل تكوّن جلطات الدم.
الخلايا البطانية، والذي يحدث عند التعرض للعوامل الضارة (الميكانيكية، المعدية، الأيضية، المناعية، وما إلى ذلك)، يغير بشكل حاد اتجاه نشاط الغدد الصماء إلى العكس: يتم تشكيل مضيقات الأوعية والتخثر.
المواد النشطة بيولوجيا التي تنتجها البطانة تعمل بشكل رئيسي على الباراكرين (على الخلايا المجاورة) والباراكرين المستبد (على البطانة) ، ولكن جدار الأوعية الدموية عبارة عن بنية ديناميكية. يتم تجديد بطانة الأوعية الدموية باستمرار، وتدخل الأجزاء المتقادمة، إلى جانب المواد النشطة بيولوجيًا، إلى الدم، وتنتشر في جميع أنحاء الجسم ويمكن أن تؤثر على تدفق الدم النظامي. يمكن الحكم على نشاط البطانة من خلال محتوى المواد النشطة بيولوجيا في الدم.
يخلق هيكل جدار الأوعية الدموية نمطًا معينًا في توزيع عوامل التخثر (مضيقات الأوعية) وعوامل منع تخثر الدم (موسعات الأوعية). على الرغم من أن البطانة سليمة وغير تالفة، إلا أنها تقوم بشكل أساسي بتصنيع عوامل منع تخثر الدم، والتي تعد أيضًا موسعات للأوعية الدموية. تمنع هذه المواد النشطة بيولوجيًا نمو العضلات الملساء - حيث لا تتكاثف جدران الوعاء ولا يتغير قطره. بالإضافة إلى ذلك، تمتص البطانة العديد من المواد المضادة للتخثر من بلازما الدم. إن الجمع بين مضادات التخثر وموسعات الأوعية الدموية على البطانة تحت الظروف الفسيولوجية هو الأساس لتدفق الدم الكافي، وخاصة في أوعية دوران الأوعية الدقيقة.
يؤدي تلف بطانة الأوعية الدموية وانكشاف الطبقات تحت البطانية إلى تفاعلات التجميع والتخثر التي تمنع فقدان الدم، وتسبب تشنج الأوعية الدموية، والذي يمكن أن يكون قويًا جدًا ولا يتم التخلص منه عن طريق إزالة تعصيب الوعاء (I.V. Davydovsky، 1969). يتوقف تكوين العوامل المضادة للصفيحات. أثناء التعرض على المدى القصير للعوامل الضارة، تستمر البطانة في أداء وظيفة وقائية، مما يمنع فقدان الدم. ولكن مع الأضرار الطويلة التي لحقت البطانة، وفقا للعديد من الباحثين، تبدأ البطانة في لعب دور رئيسي في التسبب في عدد من الأمراض الجهازية (تصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم والسكتات الدماغية والنوبات القلبية، وما إلى ذلك). يتم تفسير ذلك من خلال مشاركة البطانة في تنشيط الرينين أنجيوتنسين والأنظمة الودية، وتحويل نشاط البطانية إلى تخليق المؤكسدات، ومضيقات الأوعية، والركام وعوامل التخثر، وكذلك انخفاض في تعطيل البطانة بيولوجيًا المواد الفعالة بسبب تلف البطانة في بعض مناطق الأوعية الدموية (خاصة في الرئتين) .
لذلك، يمكن للبطانة أن تنتج عوامل التخثر (مضيقات الأوعية) وعوامل منع تخثر الدم (موسعات الأوعية).
نشاط بطانة الأوعية الدموية في ظل الظروف الفسيولوجية.في ظل الظروف الفسيولوجية، تهيمن مضادات التخثر على الجزء الداخلي من جدار الأوعية الدموية - وتضمن وفرتها ونشاطها العالي موثوقية التفاعل.
البطانة تخلق سطح أملس، مغطاة بالمخاط<дымкой>- الكأس السكري - بروتينات سكرية ذات خصائص مضادة للالتصاق (تمنع التصاق الصفائح الدموية). طبقة صغيرة من الفيبرين تغطي البطانة تربط الثرومبين. تكون شحنة جدار الوعاء الدموي موجبة، مما يمنع أيضًا الصفائح الدموية (التي لها شحنة موجبة) من الاقتراب من البطانة. ومع ذلك، فإن السبب الرئيسي لوظيفة مضادات التخثر وموسعات الأوعية الدموية لجدار الأوعية الدموية هو تخليق البطانة للمواد النشطة بيولوجيًا المقابلة.
أكسيد النيتريك. أهمية عظيمةيرجع الفضل في الحفاظ على تدفق الدم الكافي إلى أكسيد النيتريك (NO)، الذي يتم تصنيعه بواسطة البطانة وهو جزيء إشارة في الجهاز القلبي الوعائي - يتم تحديد استجابة الأوعية الدموية بدرجة تكوين أكسيد النيتريك. ويحدث بمشاركة NO سينسيز، الذي يحول الأرجينين إلى أكسيد النيتريك (NO)، وهو هرمون غير مستقر يبلغ نصف عمره عدة ثوان. هناك ثلاثة ايزومرات من سينسيز:
أنا - العصبية (في الخلايا العصبية)؛
II - محفز (في الضامة)؛
III - البطانية (في البطانة).
آلية العمل رقم NO هو المحفز الرئيسي لتكوين cGMP. من خلال زيادة كمية cGMP، فإنه يقلل من محتوى الكالسيوم في الصفائح الدموية والعضلات الملساء. تعتبر أيونات الكالسيوم مشاركين إلزاميين في جميع مراحل الإرقاء وتقلص العضلات. يعمل CGMP، الذي ينشط البروتين المعتمد على cGMP، على تهيئة الظروف لفتح العديد من قنوات البوتاسيوم والكالسيوم. تلعب البروتينات دورًا مهمًا بشكل خاص - قنوات K Ca 2+. يؤدي فتح هذه القنوات للبوتاسيوم إلى استرخاء العضلات الملساء بسبب إطلاق البوتاسيوم والكالسيوم من العضلات أثناء إعادة الاستقطاب (توهين التيار الحيوي للعمل). تنشيط قنوات K Ca 2+، التي تكون كثافتها على الأغشية عالية جدًا، هو الآلية الرئيسية لعمل أكسيد النيتريك. لذلك، فإن التأثير النهائي لـ NO هو مضاد للتجميع ومضاد للتخثر وموسع للأوعية الدموية. يمنع NO أيضًا نمو وهجرة العضلات الملساء الوعائية، ويمنع إنتاج الجزيئات اللاصقة، ويمنع تطور التشنج في الأوعية الدموية. يعمل أكسيد النيتريك كناقل عصبي، ومترجم للنبضات العصبية، ويشارك في آليات الذاكرة، وله تأثير مبيد للجراثيم.
المحفز الرئيسي لنشاط أكسيد النيتريك هو إجهاد القص. يزداد تكوين NO أيضًا تحت تأثير الأسيتيل كولين، والأقارب، والسيروتونين، والكاتيكولامينات، وما إلى ذلك. مع البطانة السليمة، فإن العديد من موسعات الأوعية الدموية (الهستامين، البراديكينين، الأسيتيل كولين، وما إلى ذلك) لها تأثير توسع الأوعية الدموية من خلال أكسيد النيتريك. لا يوسع الأوعية الدماغية بقوة خاصة.
في حالة ضعف وظيفة بطانة الأوعية الدموية، يسبب الأسيتيل كولين إما استجابة ضعيفة أو منحرفة. لذلك، فإن استجابة الأوعية الدموية للأسيتيل كولين هي مؤشر على حالة بطانة الأوعية الدموية وتستخدم كاختبار لحالتها الوظيفية (O.V. Ivanova et al., 1998).
يتأكسد أكسيد النيتريك بسهولة، ويتحول إلى بيروكسينيترات - ONOO-. هذا الجذر التأكسدي النشط للغاية، الذي يعزز أكسدة الدهون منخفضة الكثافة (LDL)، له تأثيرات سامة للخلايا ومناعية، ويدمر الحمض النووي، ويسبب الطفرة، ويثبط وظائف الإنزيم (T. Nguyen، Brunson، 1992)، ويمكن أن يدمر أغشية الخلايا. يتشكل البيروكسينيترات أثناء الإجهاد واضطرابات استقلاب الدهون والإصابات الشديدة. جرعات عالية من ONOO- تعزز التأثيرات الضارة لمنتجات الأكسدة الجذرية الحرة. يحدث الانخفاض في مستويات أكسيد النيتريك تحت تأثير الجلايكورتيكويدات، التي تثبط نشاط سينسيز أكسيد النيتريك. الأنجيوتنسين II هو المضاد الرئيسي لـ NO، حيث يعزز تحويل أكسيد النيتريك إلى بيروكسينيترات.
وبالتالي، فإن حالة البطانة تقيم علاقة بين أكسيد النيتريك (عامل مضاد للصفيحات، مضاد للتخثر، موسع للأوعية) والبيروكسينيترات، مما يزيد من مستوى الإجهاد التأكسدي، مما يؤدي إلى عواقب وخيمة.
بروستاسيكلين.أحد مضادات التخثر القوية الأخرى، البروستاسيكلين (البروستاغلاندين Pgl 2)، يلعب أيضًا دورًا رئيسيًا في الإرقاء وديناميكية الدم. ويتكون من الدهون الفوسفاتية. تحت تأثير إنزيمات الأكسدة الحلقية، ينقسم حمض الأراكيدونيك، والذي يتحول بعد ذلك إلى البروستاجلاندين (Pg 2 وPgH 2) - مركبات غير مستقرة. منهم، تحت تأثير إنزيم بروستاسيكلين، يتم تشكيل بروستاسيكلين. هذا الأخير، الذي يعمل على غشاء العضلات الملساء، يتضمن رسل من النوع الثاني - أدينيلات سيكلاز، مما يزيد من محتوى cAMP في الخلية، مما يقلل من مستوى Ca 2+ فيها.
وبالتالي، يعمل البروستاسيكلين كعامل مضاد للصفيحات، وعامل مضاد للتخثر، وآلية العمل هي نفس آلية عمل أكسيد النيتريك: إزالة أيونات الكالسيوم من العضلات الملساء، مما يمنع تشنج الأوعية الدموية وتراكم الصفائح الدموية وتخثر الدم. يعمل البروستاسيكلين وأكسيد النيتريك على تطبيع عملية التمثيل الغذائي للدهون، مما يمنع تطور تصلب الشرايين، ويمنع عملية النمو.
محفزات تكوين البروستاسيكلين هي، كما هو الحال بالنسبة لأكسيد النيتريك، إجهاد القص، والأقارب، وعلى عكس أكسيد النيتريك، أنجيوثيسين I.
الثرومبومودولين.تقوم البطانة الوعائية بتصنيع بروتين سكري أحادي السلسلة - الثرومبومودولين، الذي يعمل كمستقبل للثرومبين. يحدد الثرومبومودولين سرعة واتجاه عملية الإرقاء. يكتسب الثرومبين، بعد انضمامه إلى الثرومبومودولين، صفات جديدة: جنبًا إلى جنب مع البروتينات المضادة للتخثر C و S (العامل المساعد للبروتين S)، فإنه يشكل مركبًا مضادًا للصفيحات ومضاد للتخثر، مما يمنع تخثر الدم ويمنع انحلال الفيبرين.
يتم تشكيل البروتينات C و S في الكبد بمشاركة فيتامين K (يتم تصنيع البروتين S أيضًا في البطانة والخلايا المكروية).
لذلك، فإن بطانة الأوعية الدموية من خلال مستقبلات الثرومبومودولين تمنع عامل التخثر الأكثر نشاطا - الثرومبين.
تعمل البطانة في الحالة الفسيولوجية على تعطيل عمليات التخثر من خلال آليات أخرى. أحد هذه العناصر هو تخليق مضاد الثرومبين III (الذي يتكون أيضًا في الكبد)، وهو منشط قوي جدًا للهيبارين، والذي تمتزه البطانة من الدم. يتم إنتاج الهيبارين في الكبد والرئتين والخلايا القاعدية والخلايا البدينة. تقوم البطانة نفسها بتصنيع مواد تشبه الهيبارين.
وهكذا، في ظل الظروف الفسيولوجية الطبيعية، تمنع البطانة الوعائية التجمع وتخثر الدم والتشنج الوعائي، وتوليف مجموعة من المواد الفعالة: أكسيد النيتريك، البروستاسيكلين، مضاد الثرومبين III، إلخ. بالإضافة إلى ذلك، تعمل البطانة، التي تشكل الثرومبومودولين، على منع التخثر النشط الذي يفرزه الدم. الكبد ويوجد في بلازما الدم (الثرومبين). وأخيرًا، تمتص البطانة مضادات التخثر من بلازما الدم، مما يمنع التصاق وتجمع الصفائح الدموية على سطحها (الهيبارين والبروتينات C وS).
تلف جدار الأوعية الدموية أو خلل في البطانة.عند تلفها، تبدأ البطانة في تخثر الدم وتضيق الأوعية (التشنج). عادة هذا هو - رد فعل دفاعيحماية الجسم من فقدان الدم. ولكن في الحالات المرضية الأخرى، يبدأ هذا الاتجاه من نشاط بطانة الأوعية الدموية أو يؤدي إلى تفاقم العملية المرضية.
يتم تفسير غلبة الركام (ومضيقات الأوعية) بالأسباب الرئيسية التالية. أولاً، يؤدي تلف أو خلل في البطانة إلى تثبيط إفراز المواد المضادة للتجمع والتخثر والمواد الموسعة للأوعية الدموية؛ ثانيا، تفرز البطانة في ظل هذه الظروف مجاميع نشطة للغاية ومخثرات ومضيقات للأوعية.
الإندوثيلينهي مجموعة من الببتيدات تتكون من ثلاثة أيزومرات (إندوثيلين-1، إندوثيلين-2 و إندوثيلين-3)، تختلف في بعض الاختلافات وتسلسل الأحماض الأمينية. إن اكتشاف الإندوثيلين في عام 1988 جعل من الممكن تفسير عدد من الظواهر غير الواضحة للإرقاء في الصحة والمرض.
تفرز البطانة<большой>إندوثيلين<проэндотелин>(38 بقايا حمض أميني). تحت تأثير الإنزيم المحول للبطانة الموجود داخل البطانة وعلى سطحها، تتشكل ثلاثة أيزومرات للبطانة من البطانة الكبيرة.
الإندوثيلين عبارة عن ببتيدات ثنائية الحلقة تتكون من 21 بقايا حمض أميني مع رابطتين ثنائي كبريتيد. هناك تشابه كبير بين بنية البطانات وبعض الببتيدات السامة للأعصاب (سم العقرب والثعبان).
مع عمل نظير الصماوي الاستبدادي (أي على البطانة)، واستجابة لمضيقات الأوعية، تنتج البطانة عوامل مضادة للصفيحات، وموسعات للأوعية (NO، بروستاسيكلين) والببتيد الناتريوتريك.
الآلية الرئيسية لعمل الإندوثيلين هي إطلاق الكالسيوم، والذي يسبب:
1) تحفيز جميع مراحل الإرقاء، بدءًا من تراكم الصفائح الدموية وانتهاءً بتكوين جلطة دموية حمراء.
2) تقلص ونمو العضلات الملساء الوعائية مما يؤدي إلى سماكة جدار الأوعية الدموية وانخفاض قطرها - تضيق الأوعية.
يتم تعزيز تخليق الإندوثيلين بواسطة الثرومبين (الذي ينشط الإنزيم المحول للإندوثيلين) والصفائح الدموية. تسبب الإندوثيلين بدورها التصاق الصفائح الدموية وتجمعها.
تأثيرات الإندوثيلين غامضة ويتم تحديدها بعدد من الأسباب. الأيزومر الأكثر نشاطًا هو الإندوثيلين -1. يتم تشكيله ليس فقط في البطانة، ولكن أيضًا في العضلات الملساء الوعائية، والخلايا العصبية، والدبقية، والخلايا الوسيطة للكلى والكبد والأعضاء الأخرى. عمر النصف هو 10-20 دقيقة، في بلازما الدم - 4-7 دقائق. تزيل الرئتان ما يصل إلى 90% من البطانة الداخلية. وقد تورط Endothelin-1 في عدد من العمليات المرضية(احتشاء عضلة القلب، عدم انتظام ضربات القلب، ارتفاع ضغط الدم الرئوي والجهازي، وتصلب الشرايين، وما إلى ذلك).
يتم تحديد تأثيرات الإندوثيلين أيضًا من خلال خصائص المستقبلات التي ترتبط بها الإندوثيلينات. من خلال الارتباط بمستقبلات الإندوثيلين A، فإنها تمنع تخليق NO في الأوعية الدموية وتسبب تضيق الأوعية؛ من خلال الانضمام إلى مستقبلات B-1، فإنها تسبب توسع الأوعية (يتم تثبيط تكوين cAMP وتعزيز تخليق NO).
جرعة الإندوثيلين مهمة أيضًا: في ظل الظروف الفسيولوجية، يتم تشكيل الإندوثيلين أيضًا، ولكن بكميات صغيرة. من خلال تفاعلها مع مستقبلات B-1، تعمل على توسيع الأوعية الدموية. ومع ذلك، فإن البطانة التالفة تقوم بتصنيع كميات كبيرة من البطانة، والتي تسبب تضيق الأوعية. تؤدي الجرعات الكبيرة من الإندوثيلين التي يتم تناولها للمتطوعين إلى تغييرات كبيرة في ديناميكا الدم الجهازية: انخفاض في معدل ضربات القلب وحجم السكتة الدماغية، وزيادة في مقاومة الأوعية الدموية في الدورة الدموية الجهازية بنسبة 50٪ وفي الدورة الدموية الرئوية بنسبة 130٪.
أثناء ممارسة التمارين الرياضية بالدراجة لدى الرياضيين، زاد محتوى الإندوثيلين -3 في الدم بسرعة كبيرة مع زيادة متزامنة في مستوى النورإبينفرين (S. Moeda et al.، 1997). ويعتقد أن إطلاق الإندوثيلين في هذه الحالة له طبيعة عصبية.
عمل الإندوثيلين محدد في مناطق الأوعية الدموية المختلفة. يتم تدميرها في الرئتين، ولكن مع ارتفاع ضغط الدم الرئوي في دم الرئتين، يزيد مستوى هذه المواد 2-3 مرات. يتم إنتاج العديد من الإندوثيلين في الكلى. ويعتقد أن الإندوثيلين متورط في تطور ارتفاع ضغط الدم الكلوي. أثناء السكتات الدماغية، ترتفع مستوياتها أيضًا في السائل النخاعي.
نظام الرينين أنجيوتنسين.تشارك البطانة الوعائية في تكوين نظام تجميعي ومضيق للأوعية نشط للغاية - نظام الأنجيوتنسين. الشكل النشط لهذا النظام هو أنجيوثيسين-II، وهو ثماني الببتيد الذي يسبب تفاعلًا عامًا وقويًا جدًا (أقوى بخمسين مرة من الأدرينالين) (V.F. Mordvin et al., 2001). عمر النصف للأنجيوتنسين-2 هو 10-12 دقيقة.
آلية تكوين الأنجيوتنسين II. المادة الأولية لتخليق الأنجيوتنسين II هي مولد الأنجيوتنسين (β2-الجلوبيولين)، الذي يتم إنتاجه في الكبد. الرينين، الذي يتم تصنيعه في الجهاز المجاور للكبيبات في الكلى، يحول مولد الأنجيوتنسين إلى مادة منخفضة النشاط - أنجيوتنسين I.
يتم تحفيز إطلاق الرينين عن طريق العوامل المحلية (ضعف الدورة الدموية في الكلى ونقص الأكسجة في الكلى) والعوامل الجهازية (انخفاض حجم الدم والماء المنتشر في الجسم وانخفاض ضغط الدم).
يتم تحويل أنجيوتنسين I إلى المادة الفعالة - أنجيوتنسين II تحت تأثير الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE)، الذي يتم إنتاجه بشكل رئيسي عن طريق بطانة الأوعية الدموية. يتم تصنيع الكثير من الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بشكل خاص في الرئتين، حيث توجد شبكة أوعية دموية غنية.
نظرًا لأن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لا تؤدي إلى الحصار الكامل للأنجيوتنسين II، فمن المعتقد (Yu.V. Belousov، 2001) أن هناك طرقًا أخرى لتحويل الأنجيوتنسين I إلى أنجيوتنسين II.
هناك اتصالات إيجابية متعددة المستويات بين نظام الرينين أنجيوتنسين والجهاز الودي الكظري (SAS) (Zh.D. Kovaleva، 2001): يقوم الأنجيوتنسين II بتنشيط SAS، ويسهل إطلاق النورإبينفرين، ويحفز SAS بدوره تكوين الرينين عن طريق الكلى.
يتم تنفيذ تأثيرات أنجيوتنسين II على الأعضاء من خلال مستقبلات محددة من نوعين، موجودة في العديد من الأعضاء. نطاق تأثيرات الأنجيوتنسين واسع جدًا.
بالاشتراك مع SAS، يسبب الأنجيوتنسين II:
زيادة قوة الأوعية الدموية (تقلص العضلات الملساء الوعائية) ؛
زيادة في حجم الدورة الدموية، والتي تحدث نتيجة لتنشيط إطلاق الألدوستيرون (زيادة امتصاص الصوديوم) وزيادة إفراز ADH (الاحتفاظ بالمياه في الجسم)؛
آثار مدارية إيجابية على عضلة القلب، مما يؤدي إلى زيادة في النتاج القلبي.
زيادة مستوى مثبط منشط البلازمينوجين في الأنسجة (M.Ya. Kogan-Ponomarev، A.D. Dobrovolsky، 1996).
ونتيجة لذلك، يرتفع ضغط الدم تحت تأثير الأنجيوتنسين II.
مع اضطرابات كبيرة في وظيفة وبنية البطانة، يحدث تنشيط حاد لنظام الرينين أنجيوتنسين، مما يجعله عاملاً ضارًا. يتفاقم اتجاه عمل نظام الرينين أنجيوتنسين هذا بسبب التفاعل الوثيق للأنجيوتنسين II مع SAS - الذي تم إنشاؤه حلقة مفرغة: كلما ارتفع نشاط نظام واحد، كلما ارتفع الآخر.
في الجرعات الكبيرة، يساهم الأنجيوتنسين II في حدوث الإجهاد التأكسدي (الأكسدة)، لأنه أولاً يمنع تثبيط نشاط النوربينفرين بواسطة الرئتين. ثانيًا، يزيد من نشاط الأكسيداز المعتمد على NAD وNADP ويحول أكسيد النيتريك إلى أكسيد النيتريك الفائق - أحد المؤكسدات الرئيسية لـ LDL؛ ثالثًا، فهو يقلل من تخليق أكسيد النيتروجين عن طريق تدمير البراديكينين، وهو محفز قوي لتكوين أكسيد النيتروجين؛ رابعاً، أنه يحفز أكسدة LDL بواسطة الخلايا البلعمية.
وهكذا، أنجيوتنسين II، يربط العديد من العوامل التي تؤثر على قوة الأوعية الدموية (الرينين أنجيوتنسين، كينين، متعاطفة) الجهاز العصبي، الألدوستيرون، وما إلى ذلك)، يصبح الرابط المركزي في تنظيم ضغط الدم. لذلك، من وجهة نظر حديثة، يعتبر من المناسب استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين II في علاج المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني وفشل الدورة الدموية والوقاية من الاحتشاء الحاد.
بالإضافة إلى المواد النشطة بيولوجيًا المذكورة أعلاه، تنتج البطانة عددًا كبيرًا من العوامل الفعالة في الأوعية الدموية والتي تشارك في عملية الإرقاء.
يتم تعيين دور مهم فيبرونكتين- بروتين سكري يتكون من سلسلتين متصلتين بروابط ثاني كبريتيد. يتم إنتاجه من قبل جميع خلايا جدار الأوعية الدموية والصفائح الدموية. فيبرونكتين هو مستقبل لعامل استقرار الفيبرين. يعزز التصاق الصفائح الدموية من خلال المشاركة في تكوين جلطة دموية بيضاء. يربط الهيبارين. من خلال الانضمام إلى الفيبرين، يعمل الفيبرونكتين على زيادة سماكة جلطة الدم. تحت تأثير الفبرونكتين، تزيد خلايا العضلات الملساء والخلايا الظهارية والخلايا الليفية من حساسيتها لعوامل النمو، مما قد يسبب سماكة الجدار العضلي للأوعية الدموية (تضييق القطر).
عامل فون ويلبراند (VIII - vWF)- يتم تصنيعه في البطانة والخلايا المكروية. بروتين سكري كبريتي ذو وزن جزيئي مرتفع (1000 قرص مضغوط) ؛ يحفز بداية تكوين الخثرة: يعزز ارتباط مستقبلات الصفائح الدموية بالكولاجين وفيبرونكتين في الأوعية الدموية، وكذلك ببعضها البعض، أي. يعزز التصاق الصفائح الدموية وتجمعها. التوليف والعزلة و. يزداد حجم فون ويلبراند تحت تأثير الفازوبريسين، مما يؤدي إلى تلف البطانة. نظرًا لأن جميع ظروف الإجهاد تزيد من إطلاق الفازوبريسين، ففي ظل الإجهاد والظروف القاسية، تزداد تجلط الدم في الأوعية الدموية، وهو ما يتم تسهيله من خلال زيادة تخليق f. فون ويلبراند.
VIII-vWF هو أيضًا حامل لـ f. الثامن - الجلوبيولين المضاد للهيموفيليا A، وهو بروتين ذو وزن جزيئي أقل (200 كيلو دالتون). يتم إنتاج F.VIII في الكبد وعن طريق البلاعم ويشارك في عملية السلسلة الداخلية لتكوين الفيبرين.
واو ويلبراند الأشخاص الأصحاءيمنع نمو جلطات الدم في الأوعية الدموية عن طريق تنشيط تكوين البلازمين.
الثرومبوكسان A 2 (TxA 2) - عامل نشط للغاية - يعزز التجميع السريع للصفائح الدموية، ويزيد من توافر مستقبلاتها للفيبرينوجين، وينشط تخثر الدم، ويضيق الأوعية الدموية، ويسبب تشنج قصبي. يتم إنتاج TxA 2 عن طريق العضلات الملساء الوعائية والصفائح الدموية. أحد العوامل التي تحفز إطلاق الثرومبوكسان A2 هو الكالسيوم، الذي يتم إطلاقه بكميات كبيرة من الصفائح الدموية في بداية تجمعها. يزيد الثرومبوكسان أيضًا من محتوى الكالسيوم في سيتوبلازم الصفائح الدموية. ينشط الكالسيوم الفسفوليباز A2، الذي يحول حمض الأراكيدونيك إلى البروستاجلاندين G2، H2، والأخير إلى الثرومبوكسان A2. بالإضافة إلى ذلك، ينشط الكالسيوم بروتينات انقباض الصفائح الدموية، مما يعزز تجميعها وتفاعل إطلاقها.
الثرومبوسبوندين- بروتين سكري يتم إنتاجه بواسطة البطانة الوعائية، ولكنه موجود أيضًا في الصفائح الدموية. يشكل مجمعات مع الكولاجين والهيبارين، وهو عامل تجميع قوي، يتوسط التصاق الصفائح الدموية بالبطانة تحت البطانة.
هناك عدد من العوامل الأخرى، بالإضافة إلى ما سبق، تساهم في زيادة تجلط الأوعية الدموية عند تلفها أو خلل وظيفي. الهياكل تحت البطانية، وخاصة الكولاجين، لها خصائص لاصقة ومجمعة.
الكولاجين- يرتبط المركب الأكثر شيوعًا والمتين بالبروتينات السكرية اللزجة والبروتيوغليكان. يتكون الكولاجين الناضج من سلسلة بولي ببتيد ثلاثية ويتم تثبيتها بواسطة روابط عديدة. هناك حوالي 19 نوعًا من الكولاجين، تختلف في سمك الألياف أو الليفية أو عدم الشكل. يتكون الكولاجين في الخلايا الليفية والعضلات الملساء والبطانة. يلعب فيتامين C دورًا مهمًا في تكوينه.
الكولاجين موجود في ألياف الكولاجين، والأغشية القاعدية، والمواد الأرضية غير المتبلورة للنسيج الضام، ويربط المكونات مادة بين الخلايامع مكونات أغشية الخلايا. تتمتع الكولاجين، وخاصة النوعين الأول والثالث، بخصائص تجميعية قوية: بمشاركة البروتينات اللاصقة (فيبرونكتين وVIII-WF)، فإنها تعمل على إصلاح الصفائح الدموية.
يلعب ATP دورًا رئيسيًا في تنشيط الصفائح الدموية، ومنتجات الطاقة والتحلل (ADP) التي تتشكل عند تلف البطانة. ويحدث أيضًا التحلل المائي للـ ATP، الذي تكون الصفائح الدموية غنية به. لذلك، في موقع تلف الأوعية الدموية حيث تتراكم الصفائح الدموية، بسبب وفرة عوامل تجلط الدم، بما في ذلك ADP، سيتم إطلاق الكثير من الطاقة، وهو أمر ضروري لعمليات تنشيط الصفائح الدموية.
خاتمة. لقد أدى التقدم الذي تم إحرازه في السنوات الأخيرة في دراسة بنية ووظيفة البطانة الوعائية إلى اكتشاف خصائص جديدة تمامًا، مما ساهم في إدخال أشكال جديدة من الأدوية. تبين أن البطانة هي غدة صماء ضخمة تنتج مدى واسعالمواد النشطة بيولوجيا. وتشارك المواد النشطة بيولوجيا من البطانة في العديد من آليات التوازن، بما في ذلك تنظيم تدفق الدم المحلي. يتم تحديد تكوين المواد النشطة بيولوجيا التي تنتجها البطانة من خلال حالة الأخير. في الحالة الفسيولوجية، يقوم BAS البطاني بتهيئة الظروف لتدفق الدم المحلي الكافي، وتوليف مضادات التخثر القوية، والتي تعد أيضًا موسعات للأوعية الدموية. يضمن نشاط البطانة عادةً تغذية الأعضاء ويؤدي وظيفة وقائية بسبب وجود آليات تنظيم ذاتي عالية التنظيم في البطانة.
عندما تتعطل وظيفة أو بنية البطانة، فإن طيف المواد النشطة بيولوجيا التي تفرزها يتغير بشكل كبير. تبدأ البطانة بإفراز تجمعات ومخثرات ومضيقات للأوعية، وبعضها (نظام الرينين أنجيوتنسين) يؤثر على كامل الجسم. نظام القلب والأوعية الدموية. في ظل الظروف المعاكسة (نقص الأكسجة، واضطرابات التمثيل الغذائي، وتصلب الشرايين، وما إلى ذلك)، تصبح البطانة البادئ (أو المغير) للعديد من العمليات المرضية في الجسم.
الأدب
1. أرابيدز جي.جي.، أرابيدز جي.جي. العلاج الخافضة للضغط// أمراض القلب. - 1997. - رقم 3. - ص88-95.
2. Balakhonova T.V.، Soboleva G.N.، Atkov O.Yu.، Karpov Yu.A. تحديد حساسية الشريان العضدي لضغط القص على البطانة كوسيلة لتقييم حالة توسع الأوعية المعتمدة على البطانة باستخدام الموجات فوق الصوتية عالية الدقة في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني // أمراض القلب. - 1998. - ت.38. - رقم 3. - ص 37.
3. جوليكوف بي بي، كارتافينكو في آي، نيكولاييفا إن يو. وغيرها حالة العوامل الفعالة في الأوعية لدى المرضى الذين يعانون من الصدمات المصاحبة // علم وظائف الأعضاء المرضي. - 2000. - 40. - رقم 8. - ص65-70.
4. جومازكوف أ.أ. الإندوثيلين في أمراض القلب: الجوانب الجزيئية والفسيولوجية والمرضية // أمراض القلب. - 2001. - رقم 2. - ص50-58.
5. جراتسيانسكي ن.أ. الوقاية من تفاقم أمراض القلب التاجية. التدخلات ذات التأثيرات السريرية غير المثبتة: مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومضادات الأكسدة // أمراض القلب - 1998. - رقم 6. - ص4-19.
6. جراتسيانسكي إن إيه، كاتشالكوف دي في، دافيدوف إس إيه العلاقة بين استجابة الشرايين التاجية لإدارة الأسيتيل كولين داخل التاجي وعوامل الخطر لأمراض القلب التاجية // أمراض القلب. - 1999. - 39. - رقم 1. - ص25-30.
7. غريبكوفا آي. في.، شوبرت آر.، سيريبرياكوف في. بي. NO ينشط تيار K+ Ca2+ المنشط لخلايا العضلات الملساء في شريان ذيل الجرذ من خلال آلية تعتمد على GMP // أمراض القلب. - 2002. - رقم 8. - ص34-37.
8. دروزدوفا ج. الآليات الخلوية لارتفاع ضغط الدم الشرياني // علم وظائف الأعضاء المرضي. - 2000. - رقم 3. - ص26-31.
9. زوتوفا آي في، زاتيشتشيكوف د.أ، سيدورينكو ب.أ. تخليق أكسيد النيتريك وتطور تصلب الشرايين // أمراض القلب. - رقم 4. - ص58-67.
10. كودرياشيفا أو في، زاتيشتشيكوف د.أ، سيدورينكو ب.أ. الإرقاء البطاني: نظام الثرومبومودولين ودوره في تطور تصلب الشرايين ومضاعفاته // أمراض القلب. - 2000. - 40. - رقم 8. - ص65-70.
11. ميلكوميانتس إيه إم، بلاشوف إس إيه، خيوتين في إم. تنظيم تجويف الشرايين الرئيسية وفقًا لضغط القص على البطانة // فسيولوجي. مجلة - 1992. - رقم 6. - ص70-78.
12. سيرجينكو في.بي.، سايوتينا إي.في.، سامويلينكو إل.إي. وغيرها دور الخلل البطاني في تطور نقص تروية عضلة القلب لدى المرضى مرض الشريان التاجيقلوب لم تتغير ولم تتغير الشرايين التاجية// أمراض القلب. - 1999. - ت.39. - رقم 1. - ص25-30.
13. سيرومياتنيكوفا إن.في.، كوشينكو تي.في.، جونشاروفا في.إيه. النشاط الأيضي للرئتين. - سانت بطرسبرغ: إنترميديكا، 1997. - ص35-47.
14. سيمتشينكو في، خيوتين في إم، جيروفا إم وآخرون حساسية الشريان الصغير نوع عضليلسرعة تدفق الدم: رد فعل التكيف الذاتي لتجويف الشريان // Physiol. مجلة الاتحاد السوفييتي. - 1979. - رقم 2. - ص291-298.
15. خدارتسيف أ.أ. العمليات الفيزيائية الحيوية والكيميائية في السيطرة على النظم البيولوجية // نشرة التقنيات الطبية الجديدة. - 1999. - ت. - رقم 2. - ص34-37.
16. خايوتين في.إم.، لوكوشكوفا إي.في.، روجوزا آي.إي.، نيكولسكي في.بي. ردود فعل سلبية في التسبب في ارتفاع ضغط الدم الشرياني الأولي: الحساسية الميكانيكية للبطانة // عالم وظائف الأعضاء. مجلة - 1993. - رقم 8. - ص1-12.
17. شيفر م.ز.، ماريف في.يو. دور مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في علاج مرضى القلب التاجي والذبحة الصدرية المستقرة مع الحفاظ على وظيفة البطين الأيسر // أمراض القلب. - 1999. - ت39. - ص75-84.
18. مدفع ر.و. هل يسبب خلل بطانة الأوعية التاجية نقص تروية عضلة القلب في غياب مرض الشريان التاجي الانسدادي؟ // الدوران. - 1997. - V.96. - ص3251-3254.
19. سيليرماجر دي إس، سورنسن كيه إس، جوتش في إم. وآخرون. الكشف غير الجراحي عن الخلل البطاني لدى الأطفال يؤدي إلى إصابة البالغين بتصلب الشرايين // لانسيت. - 1992. - V.340. - ص1111-1115.
20. فوكاو إم، ماسون إتش إس، بريتون إف سي. وآخرون.GMP الدوري - ينشط بروتين كيناز المعتمد على قنوات BKCa المستنسخة المعبر عنها في خلايا الثدييات عن طريق الفسفرة المباشرة في سيرين // بيول. الكيمياء. - 1999. - V.274. - ص10927-10935.
21. Furchgott R.E.، Ignore L.S.، Murad F. Nutrie أكسيد كجزيء إشارة في نظام القلب والأوعية الدموية. // بيان صحفي: جائزة نوبل في فسيولوجيا الطب لعام 1998. - مسؤول الموقع.
22. كيلي دي جي، بافيجاند إس إل، سميث تي دبليو. أكسيد النيتريك ووظيفة القلب // Circulat.الدقة. - 1996. - V.79. - ص363-380.
يمكن تشخيص اضطرابات الحالة الوظيفية للبطانة الوعائية في الحالات السريرية باستخدام العلامات البيوكيميائية والوظيفية. تشمل العلامات البيوكيميائية للبطانة التالفة زيادة في تركيزات المواد النشطة بيولوجيًا التي يتم تصنيعها بواسطة البطانة أو يتم التعبير عنها على سطحها في الدم.
وأهمها:
عامل فون ويلبراند؛
البطانة -1؛
جزيئات الالتصاق (E-selectin، P-selectin، VCAM-1، إلخ)؛
منشط البلازمينوجين الأنسجة.
الثرومبومودولين.
فيبرونكتين.
عامل فون ويلبراند (vWf) هو بروتين سكري يتم تصنيعه بواسطة الخلايا البطانية الوعائية. تركيزه في بلازما الدم عادة لا يتجاوز 10 ميكروغرام / مل. عامل فون ويلبراند ضروري للعمل الطبيعي لعامل تخثر الدم الثامن. وظيفة أخرى مهمة للعامل الثامن هي تكوين تجمعات الصفائح الدموية في مواقع البطانة التالفة. في هذه الحالات، يرتبط vWf بالبطانة تحت البطانة ويشكل جسرًا بين سطح الطبقة تحت البطانة والصفائح الدموية. يتم تأكيد أهمية VWf في تنظيم نظام مرقئ من خلال حقيقة أنه مع النقص الخلقي أو الخلل الوظيفي لهذا البروتين، يتطور مرض تمت ملاحظته بشكل متكرر إلى حد ما - مرض فون ويلبراند. أظهر عدد من الدراسات المستقبلية التي أجريت في السنوات الأخيرة أن المستويات العالية من عامل فون ويلبراند (VWf) لدى الأفراد الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية قد تكون مهمة للتنبؤ باحتمالية احتشاء عضلة القلب والوفاة. ويعتقد أن مستوى vWf يعكس درجة الضرر الذي لحق ببطانة الأوعية الدموية. فوبي وآخرون. كانوا أول من اقترح تحديد مستوى vWf في البلازما لتقييم درجة الضرر الذي يصيب بطانة الأوعية الدموية. استندت الفرضية التي اقترحوها إلى حقيقة أنه في المرضى الذين يعانون من تصلب الشرايين الطامس في الأطراف أو تسمم الدم، فإن زيادة مستوى عامل فون ويلبراند يعكس بشكل مباشر مدى آفة الأوعية الدموية. وقد أظهرت الدراسات اللاحقة زيادة في مستويات عامل فون ويلبراند (VWf) في حالات سريرية مختلفة مع تلف الخلايا البطانية وتعرض الطبقة تحت البطانية (مع ارتفاع ضغط الدم والفشل الكلوي الحاد والمزمن والاعتلال العصبي الكلوي والتهاب الأوعية الدموية).
تشير البيانات التي تم الحصول عليها في قسم اعتلال الكلية بمركز أبحاث الدولة التابع للأكاديمية الروسية للعلوم الطبية إلى أنه مع زيادة شدة ارتفاع ضغط الدم وتلف الكلى الناتج عن مرض السكري، يزداد تركيز عامل فون ويلبراند في بلازما الدم، مما يشير إلى تلف شديد في بطانة الأوعية الدموية ( الشكل 5.3).
إندوبين-l. في عام 1988، م. ياناجيساوا وآخرون. وصف مضيق الأوعية المشتق من بطانة الأوعية الدموية بأنه ببتيد يتكون من 21 بقايا حمض أميني وأطلق عليه اسم الإندوثيلين. أظهرت الأبحاث الإضافية أن هناك عائلة من الإندوثيلينات، والتي تتكون من 4 ببتيدات إندوثيلين على الأقل ذات بنية كيميائية مماثلة. درس حاليا
 |
على التركيب الكيميائيإندوثيلين-1، إندوثيلين-2 و إندوثيلين-3. يتم إفراز معظم (ما يصل إلى 70-75٪) من الإندوثيلين -1 بواسطة الخلايا البطانية باتجاه خلايا العضلات الملساء في جدار الأوعية الدموية. يؤدي ارتباط الإندوثيلين-1 بمستقبلات محددة على أغشية خلايا العضلات الملساء إلى تقلصها، وفي النهاية، إلى تضيق الأوعية. أظهرت التجارب على الحيوانات أن البطانات الموجودة في الجسم الحي هي أقوى عوامل تضيق الأوعية المعروفة حاليًا.
في دراسة أجريت في مركز أبحاث الدولة التابع للأكاديمية الروسية للعلوم الطبية، أظهرنا أنه في المرضى الذين يعانون من مرض السكري، يزداد تركيز الإندوثيلين -1 مع زيادة شدة DN وارتفاع ضغط الدم (الشكل 5.4).
جزيئات الالتصاق. علامات البطانة المنشطة وخلايا الدم البيضاء هي أشكال قابلة للذوبان من جزيئات الالتصاق في مصل الدم (آدامز، 1994). تتمتع جزيئات الالتصاق لعائلات Selectin والجلوبيولين المناعي (E-selectin، والجزيئات بين الخلايا - ICAM-1، -2، -3 وجزيء الالتصاق السطحي - VCAM-1) بأكبر أهمية تشخيصية.
E-selectin، أو ELAM-1 (الإنجليزية: جزيء التصاق الكريات البيض البطانية) هو جزيء التصاق تم اكتشافه على الخلايا البطانية. عند تعرضها لعوامل ضارة، تقوم البطانة المنشطة بتوليف هذا الجزيء والتعبير عنه، مما يخلق المتطلبات الأساسية لتفاعل المستقبلات اللاحق، والذي يتحقق في التصاق كريات الدم البيضاء والصفائح الدموية مع تطور ركود الدم.
ICAM-1 (الإنجليزية جزيء الالتصاق بين الخلايا، CD54) هو جزيء التصاق من الخلايا المكونة للدم وغير المكونة للدم. يقوي
يتأثر التعبير عن هذا الجزيء بـ IL-2، عامل نخر الورم أ. يمكن أن يتواجد ICAM-1 في أشكال مرتبطة بالغشاء وقابلة للذوبان (مصل) (sICAM-1). يظهر الأخير في مصل الدم نتيجة التحلل البروتيني وتقشير ICAM-1 من غشاء الخلايا الإيجابية لـ ICAM-1. ترتبط كمية مصل sICAM-1 بالشدة الاعراض المتلازمةالمرض ويمكن أن يكون بمثابة علامة على نشاط العملية.
VCAM-1 (جزيء الالتصاق الخلوي الوعائي، CD106) هو جزيء التصاق الخلايا الوعائية المعبر عنه على سطح البطانة المنشطة وأنواع الخلايا الأخرى. يمكن أيضًا أن يحدث ظهور شكل نشط بيولوجيًا قابل للذوبان من sVCAM-I في المصل نتيجة للتحلل البروتيني ويعكس نشاط العملية.
تعتبر جزيئات الالتصاق المدرجة (E-selectin و1CAM-1 وVCAM-1) بمثابة علامات رئيسية محتملة تعكس عملية تنشيط الخلايا البطانية وخلايا الدم البيضاء.
تترافق الزيادة في مضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة وارتفاع ضغط الدم في مرض السكري مع زيادة في التعبير عن جزيئات الالتصاق، مما يشير إلى تلف شديد وغير قابل للعلاج للخلايا البطانية.
العلامة الوظيفية للبطانة التالفة هي انتهاك توسع الأوعية الدموية المعتمد على البطانة، والذي يتم ضمان الحفاظ عليه عن طريق إفراز NO. هو الذي يلعب دور الوسيط في الوظائف الرئيسية للبطانة. ينظم هذا المركب نشاط وتسلسل إطلاق جميع المواد النشطة بيولوجيا الأخرى التي تنتجها البطانة. لا يسبب NO توسع الأوعية فحسب، بل يمنع أيضًا تكاثر خلايا العضلات الملساء، ويمنع التصاق خلايا الدم وله خصائص مضادة للصفيحات. وبالتالي، NO هو عامل أساسي في منع تصلب الشرايين.
ولسوء الحظ، فإن وظيفة إنتاج NO في البطانة هي الأكثر عرضة للخطر. والسبب في ذلك هو عدم الاستقرار العالي لجزيء NO بطبيعته الجذور الحرة. ونتيجة لذلك، يتم تسوية التأثير المفيد المضاد للتصلب العصيدي لأكسيد النيتروجين ويكون أقل شأنا من التأثير السام لتصلب الشرايين للعوامل الأخرى للبطانة التالفة.
بسبب عدم الاستقرار العالي لجزيء NO، فإن القياس المباشر لتركيزه في الدم يكاد يكون مستحيلاً. ولذلك، لتقييم وظيفة NO الاصطناعية من البطانة، غير المباشرة و طريقة غير الغازية، بناءً على دراسة استجابة البطانة للمحفزات المختلفة (على وجه الخصوص، احتقان الدم التفاعلي). في هذه الحالة، يتم فحص التغير في قطر الشريان العضدي أو الشريان الكعبري (باستخدام الموجات فوق الصوتية دوبلر عالية الدقة) استجابة لقطه قصير المدى (5 دقائق) باستخدام الكفة الهوائية. إن توسع الشريان العضدي بعد هذا التثبيت يرجع إلى إطلاق NO بواسطة بطانة الشرايين. تم الحصول على دليل على اعتماد بطانة الأوعية الدموية على توسع الشرايين في الدراسات التي أجريت باستخدام مثبط NO محدد - L-NMMA، مما قلل من تأثير التوسع الملحوظ بنسبة 70٪ تقريبًا. عادة، يكون توسع الشريان العضدي المعتمد على البطانة استجابةً لاحتقان الدم التفاعلي 8-10٪. يشير الانخفاض في هذا المؤشر إلى انخفاض إنتاج NO بواسطة بطانة الأوعية الدموية.
أظهرت دراسة أجريت في مركز أبحاث الدولة التابع للأكاديمية الروسية للعلوم الطبية بشكل مقنع أنه مع زيادة شدة ارتفاع ضغط الدم وDN، يتناقص توسع الأوعية المعتمد على البطانة في الشريان العضدي، مما يشير إلى خلل واضح في البطانة لدى هؤلاء المرضى.
