علم الأورام الجزيئي. أخبار. التشخيص الجزيئي في علم الأورام
الطب الجزيئي في علاج السرطان
إن إنشاء أدوية تعتمد على الجينات الواسمة والبروتينات الواسمة يجعل من الممكن، من خلال العمل عليها فقط، تدمير حاملاتها بشكل انتقائي، مما يمنع آثار جانبية. هذا هو الطب الجزيئي أو الجيني.
في السنوات القادمة من القرن الحادي والعشرين، يجب أن يحل هذا الدواء محل الدواء الموجود، والذي يسمى الآن "القديم". بعد كل شيء، في الطب "القديم"، يتم إنشاء الأدوية باستخدام طريقة "التجربة والخطأ"، ولهذا السبب غالبًا ما تسبب آثارًا جانبية خطيرة لدى المرضى. وبهذا المعنى، فإن العلاج الكيميائي القياسي للسرطان في وضع صعب اليوم.
الأسباب الرئيسية لذلك: 1) الخلية السرطانية هي خلية حقيقية النواة بين الخلايا الطبيعية في جسم الإنسان، وكذلك حقيقيات النوى؛ 2) العلم متخلف السنوات الأخيرةحول مصادر التسرطن وأسبابه الجزيئية.
لا تستطيع أدوية العلاج الكيميائي القياسية في حد ذاتها التمييز بين الخلية السرطانية والخلايا الطبيعية وتهدف إلى قتل الخلايا سريعة الانقسام التي تنتمي إليها كل خلية سرطانية.
لقد وجد مؤخرًا أن التسرطن يأتي من مصدرين: 1) من خلية نسيجية طبيعية أصبحت في السابق خلية جذعية، أو 2) من خلية جذعية نسيجية.
وتبين أيضًا أن تكوين الخلايا السرطانية مختلف:
يتكون الجزء الأكبر من الخلايا من خلايا غير سرطانية: فهي تنقسم بسرعة، وبعد أداء وظائف الأنسجة، تموت هي نفسها من خلال موت الخلايا المبرمج؛ وهذه الخلايا هي الأهداف التي تستهدفها أدوية العلاج الكيميائي القياسية؛
- يتكون جزء أصغر بكثير من الخلايا السرطانية: وهي خلايا جذعية سرطانية تنسخ نفسها عن طريق الانقسام غير المتماثل وتولد خلايا غير سرطانية كجزء من الخلايا السرطانية.
وفي الوقت نفسه، تنقسم الخلايا الجذعية السرطانية بشكل نادر وببطء. وهذا هو السبب وراء عدم فعالية أدوية العلاج الكيميائي القياسية ضد الخلايا الجذعية السرطانية (J.E. Trosko et al., 2005).
حتى الآن، في الممارسة السريرية، يهيمن المرضى الذين يعانون من أعراض السرطان، والمرضى الذين يعانون من السرطان "في الموقع" نادرون للغاية، أي. في المنطقة.
لقد فات الأوان بالفعل لبدء علاج السرطان عند ظهور الأعراض. بعد كل شيء، تبدأ الخلايا السرطانية في الانتشار في جميع أنحاء الجسم عندما يبلغ حجم السرطان في أنسجة أي عضو 2 مم فقط، أي. مع بداية تكوين الأوعية الدموية وتولد الأوعية اللمفاوية في العقيدات.
الآن بعد أن وصل الطب الجزيئي، سيبدأ علاج المريض حتى قبل ظهور الأعراض الأولى للمرض، بما في ذلك السرطان: في بدايته - على مستوى الأول الخلايا السرطانيةوأحفاده الأوائل، وحتى قبل أن يبدأ - على مستوى الخلايا السرطانية.
بعد تحديد الجين المحدد للمرض، من الممكن تحديد البروتين الذي يسببه، مما يعني أنه من الضروري إنشاء دواء ضد هذا البروتين أو الجين الخاص به - هذه هي "الرصاصة السحرية" التي حلم بها P. Ehrlich. سيتم بناء علم الصيدلة في المستقبل على هذا.
إن الأدوية والمنتجات الجديدة التي تعتمد على الجينات الواسمة وعلامات البروتين لمرض معين ستستهدف فقط الخلايا المعيبة، وتدمرها، دون الإضرار بالخلايا السليمة. وبالتالي، لن يعاني المريض من أي آثار جانبية من الأدوية.
الخلايا الجذعية السرطانيةينشأ من خلية طبيعية أو خلية جذعية نسيجية بسبب إزالة الضغط على جينات البروتين الجنيني فيها وفي نفس الوقت قمع الجينات الكابتة عن طريق مثيلة ثنائي النوكليوتيدات CpG لمروج هذه الجينات أو الطفرات في الجينات. وفي الوقت نفسه، تصبح أكثر صلابة من الخلية الطبيعية من نفس النوع.
تحتوي الخلية السرطانية على عدد من الحيل التي تجعلها غير معرضة للخطر وقادرة على الوجود المستقل في جسم المريض. أولئك. هذه الخلية المعيبة ليست مجرد خلية، بل هي كائن حي وحيد الخلية بأكمله.
1. ما قبل المرض.
يبدأ أي مرض بعلم أمراض الخلية أو الخلايا. إن التغيرات في جين أو جينات معينة في الخلية لا تعتبر تشخيصًا للمرض، ولكنها فقط إنشاء استعداد محتمل له.
مع مثل هذه التغييرات في الخلية التناسلية، يتم استخدام المصطلح - الاستعداد للمرض، وفي الخلية الجسدية، يقولون في كثير من الأحيان - ما قبل المرض.
خلال مرحلة ما قبل المرض، لا يظهر مثل هذا الجين بعد، لأن الخلية لا تحتوي بعد على تخليق المنتج الجيني - البروتينات. عندما تحدث مثل هذه التغييرات في الجينات في خلية طبيعية، فهي خلية سرطانية.
إن "إصلاح" مثل هذا الجين أو الجينات، أو استبداله في خلية بجين طبيعي، أو "إيقاف" الجينات الخاصة بخصائص الخلية السرطانية، يقضي على المرض السابق للمرض.
2. المرض.
عندما تكون الخلية، الخاضعة لسيطرة الجين أو الجينات، لديها بالفعل تخليق منتجها - البروتينات، فهذه علامة على أن الجين قد بدأ بالفعل العمل المدمر في الخلية، مما يؤدي إلى المرض.
هنا تكون التغيرات في الجين أو الجينات هي السبب الجذري لأمراض الخلايا، والتغيرات في خصائص الخلية تكون بسبب منتج الجين، أي. بروتيناتها. ثم تشكل هذه الخصائص أعراض مرض معين.
الجين المسبب في الخلية هو جين محدد، والبروتين الخاص به هو بروتين محدد. إن تثبيط الجين المسبب ومنتجاته - البروتينات الموجودة في الخلية - يمكن أن يوقف المرض.
3. التشخيص المبكر للمرض.
حتى الآن، يتم تشخيص العديد من الأمراض، بما في ذلك الأمراض الخطيرة، بما في ذلك السرطان، في مرحلة ظهور أعراضها. إن علاج العديد من الأمراض في هذه المرحلة أمر صعب للغاية من حيث العلاج أو حتى مستحيل.
الآن تشخيص أي مرض، بما في ذلك أكثر مرض خطير- سيصبح السرطان ممكنًا في فترة ما قبل ظهور الأعراض.
"قبل البداية". وسيتم ذلك عن طريق تحديد علامة جينية لمرض معين في خلية أو خلايا المريض. فيما يتعلق بالسرطان، سيكون هذا تشخيصًا للخلية أو الخلايا السرطانية.
"منذ البداية". سيتم ذلك عن طريق تحديد ليس فقط الجين الواسم في الخلية أو الخلايا، ولكن أيضًا البروتين الواسم لمرض معين. فيما يتعلق بالسرطان، سيتم تحديد الخلية السرطانية الأولى وأحفادها القريبة في جسم المريض.
المواد اللازمة لهذه الدراسات يمكن أن تكون: عينات الأنسجة عملية الخلفيةمن العضو ذي الصلة - خزعة، وكذلك الدم والسوائل البيولوجية الأخرى من المريض.
في أي مكان للسرطان لدى المريض، نظرًا للطبيعة الفسيفسائية للشعيرات الدموية في العقيدات السرطانية، يمكن اكتشاف الخلايا السرطانية نفسها وعلاماتها في الدم: الجينات الواسمة في بلازما الدم، والبروتينات الواسمة من جذع السرطان الخلايا في مصل الدم.
قد تحتوي بلازما الدم على جينات واسمة من الخلايا السرطانية، بالإضافة إلى جينات واسمة من الخلايا السرطانية، ولكن يكاد يكون من المستحيل التمييز بينهما.
من الناحية النظرية، يمكن العثور على هذه الاختلافات باستخدام MS-PCR وPCR-MMK والمصفوفات الدقيقة للبروتين.
إذا تم العثور على الجينات المميزة للخلية السرطانية في بلازما الدم من المريض، ولكن بروتينات العلامة المقابلة غائبة في مصل نفس عينة الدم، فقد يشير ذلك إلى وجود خلايا سابقة للتسرطن.
يمكن تحديد اكتشاف الجينات المميزة من خلية سرطانية في بلازما دم المريض على أنه المستوى الأول من التشخيص المبكر للسرطان، لأن التشوهات في الجينات هي السبب الجذري لتحول الخلية الطبيعية إلى خلية سرطانية. ومن ثم فإن اكتشاف البروتينات الواسمة من الخلايا السرطانية في مصل دم المريض هو المستوى الثاني من التشخيص المبكر للسرطان، حيث أن البروتين الواسم هو منتج جيني.
4. علاج المرض.
وللقيام بذلك، سيتم استخدام الجينات الواسمة وبروتينات الواسمات الخلوية لكل مرض كأهداف للأدوية والعوامل.
هذه أدوية وعوامل جديدة تعمل بشكل محدد فقط على الخلايا المعيبة، وبالنسبة للسرطان، فهي خلايا جذعية سرطانية، دون التأثير على الخلايا الجذعية الطبيعية. أي أن هذه الأدوية والعلاجات ستكون انتقائية وفردية لمريض معين (A.I. Archakov، 2000).
5. معايير العلاج من المرض ومكافحته.
ستتيح الجينات الواسمة والبروتينات الواسمة اكتشاف الخلايا المعيبة في أي مرض عندما لا يمكن اكتشافها في جسم المريض بأي طرق أخرى.
ستجعل من الممكن اكتشاف السرطان لدى المريض عندما يصل حجم عقيدة الخلايا السرطانية في الأنسجة التي يبلغ قطرها 2 مم (A.S. Belokhvostov، 2000).
إن عدد أو عيار الجينات الواسمة والبروتينات الواسمة في الدم من الخلايا المعيبة لمرض معين أو من الخلايا الجذعية السرطانية سيسمح بمراقبة عملية علاج المرض ونتائج علاج المريض.
إذا لم ينخفض عيار العلامات أثناء العلاج، فيجب تغيير أساليب العلاج. يعد الغياب التام للعلامات بعد أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع من انتهاء العلاج علامة على تعافي المريض من المرض.
سيكون من الملائم جدًا إجراء مثل هذا التحكم باستخدام الرقائق الحيوية: رقائق الحمض النووي للجينات الواسمة، ورقائق البروتين لعلامات البروتين للخلايا المعيبة لمرض معين والخلايا الجذعية السرطانية.
في المركز الجمهوري العلمي والعملي لطب الأورام والأشعة الطبية الذي يحمل اسمه. تقوم N. N. Alexandrova حاليًا بتنفيذ 56 مشروعًا علميًا، منها 23 مشروعًا يتعلق بالأبحاث الوراثية الجزيئية. يتم إجراؤها في المختبر الجمهوري لعلم الوراثة الجزيئية للتسرطن (قسم الأورام في علم الوراثة والتقنيات الخلوية والرقائق الحيوية وعلم الفيروسات والمناعة والبروتينات).
يقول نائب مدير العمل العلمي بالمركز العلمي والعملي الجمهوري، والعضو المراسل في الأكاديمية الوطنية للعلوم في بيلاروسيا، ودكتوراه في الطب، إن أدوات التشخيص التقليدية تستنفد إمكاناتها. العلوم البروفيسور سيرجي كراسني. - لقد حان الوقت لاستخدام مثل هذا الاحتياطي كأبحاث وراثية جزيئية. إنها تجعل من الممكن اختبار الأورام بدقة لتحديد الحساسية الكيميائية، وتحديد الطبيعة الوراثية للمرض بناءً على الملف الجيني للمريض، والتصرف بشكل استباقي عن طريق وصف العلاج المستهدف.
وفي عام 2016، مر على المركز الجمهوري العلمي والعملي حوالي 10.000 مريض، خضع حوالي 7.000 منهم للدراسات البيولوجية الجزيئية؛ تم إجراء تحديد ملامح الورم على نطاق واسع لتخصيص العلاج على ما يقرب من مائة شخص. بناءً على العلامات البيولوجية الجزيئية، تم تشخيص أورام الجهاز العصبي المركزي والأنسجة الرخوة والعظام وسرطان الغدد الليمفاوية، وأجريت دراسات لتقييم المخاطر الوراثية لتطور الأورام الخبيثة، ومراقبة تركيز الأدوية في سوائل الجسم لتعديل جرعة الدواء الفردية، تم تطوير وتنفيذ تقنيات العلاج بالخلايا.
لإدخال إنجازات البيولوجيا الجزيئية في العيادة المحلية، تم بالفعل الحصول على الشهادات الدولية الأولى، وتم شراء معدات حديثة لإجراء التهجين الفلوري في الموقع، والتسلسل الجزيئي، وتفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR)، والكيمياء المناعية، والتحليل الكروماتوغرافي-قياس الطيف الكتلي، قياس التدفق الخلوي، ومقايسة الامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم.
تقوم عالمة الأحياء فيكتوريا مايوروفا بإعداد عينات لتفاعل تفاعل البوليميراز المتسلسل.
تطورات جديدة
طريقة التقييم التنبؤي بالطبع السريريةسرطان مثانةمن خلال تحليل شامل للمعايير السريرية والمورفولوجية للورم والحالة الوراثية الجزيئية لجين FGFR3.
وبناء على هذا التحليل، تم إنشاء نموذج للمسارات الجزيئية لنشوء سرطان المثانة. اعتمادًا على وجود طفرة معينة، يمكن أن يتطور علم الأمراض بطريقتين: ما يسمى بالسرطان السطحي، الذي يتميز بانخفاض الأورام الخبيثة والتشخيص الإيجابي (الطفرات في جينات FGFR3 وHRAS)؛ سرطان عضلي أكثر عدوانية ينتشر مبكرًا ويتميز بسوء التشخيص (طفرات في جينات TP53 وRUNX3).
وباستخدام هذه الطريقة، تم تحديد مجموعة من المرضى الذين لديهم مخاطر عالية جدًا لتطور المرض والذين لديهم طفرات في جينات TP53 وRUNX3. وهذا مهم للتنبؤ بمسار المرض وتحديد درجة عدوانية العلاج. مع العلم أن ورم المريض سوف يتطور إلى ورم سطحي، فإن العلاج اللاحق سيتضمن في المقام الأول التحكم في المثانة.
إذا كان من المتوقع تطور المرض، فسيتم مراقبة حالة الأعضاء الداخلية الأخرى بحثًا عن ورم خبيث. وبالإضافة إلى ذلك، يمكن تحديد المرضى الذين يحتاجون إلى العلاج على الفور. إزالة جذريةالمثانة، وإلا سوف تتطور النقائل.
طريقة معقدة غير جراحية للتشخيص الوراثي الجزيئي والإشعاعي لسرطان البروستاتا.
يجب إجراء هذا الاختبار عندما يكون المريض الذي لديه مستوى عالٍ من مستضد البروستاتا النوعي (PSA) في الدم قد حصل على خزعة أولية سلبية. عادة، بعد ستة أشهر، يتم إجراء خزعة أخرى، ثم أخرى (وهكذا 10-15 مرة)، ولكن هذه دراسة عدوانية، لذلك كان هناك حاجة إلى حل يسمح لنا بالاقتصار على تدخل واحد فقط من هذا القبيل. لقد وجد العلماء طريقة للخروج. من خلال تحديد تعبير الجين الورمي PCA3 والجين الخيميري TMPRSS2-ERG في البول، من الممكن تحديد المرضى الذين يحتاجون حقًا إلى الخضوع لخزعة (يمكن تأخير الباقي).
تطوير وتنفيذ طريقة زراعة الأنسجة المهندسة الجهاز التنفسيمع آفاتهم من الورم أو مسببات الندبة.
نحن نتحدث عن فئة المرضى الذين يموتون خلال 2-5 أشهر. تم اقتراح طريقة لإزالة الخلايا من القصبة الهوائية في الجثث، وذلك عن طريق إعداد المصفوفة بشكل أساسي، ثم ملؤها بالخلايا الغضروفية ثم بالخلايا الظهارية. بالإضافة إلى ذلك، توفر هذه التقنية إمكانية إعادة تكوين القصبة الهوائية مع زرعها لاحقًا للمرضى. كل هذا يتم بهدف استبدال عيب القصبة الهوائية بعد إزالة ورم أو ندبة. حاليا تم إجراء 3 عمليات. لقد عاش جميع المرضى لأكثر من ستة أشهر - وتعتبر هذه نتيجة مشجعة.
طبيب التشخيص المختبريتقوم ستوكالوفا إيرينا فلاديميروفنا ومساعد المختبر الطبي الكبير بيشيك ناتاليا زاخاروفنا بإعداد محلل لعزل الحمض النووي لفيروس الورم الحليمي البشري.
الخطط والآفاق
بالتعاون مع معهد علم الوراثة وعلم الخلايا التابع للأكاديمية الوطنية للعلوم في بيلاروسيا، تم التخطيط لموضوع "الدراسات الوراثية البروتينية والجزيئية للخلايا الجذعية السرطانية (TCS) لسرطان القولون والمستقيم لتطوير طرق جديدة للعلاج بالخلايا المستهدفة" (برنامج دولة الاتحاد "الخلايا الجذعية - 2").
باستخدام نموذج لخط خلايا سرطان القولون والمستقيم المقاوم للفلورويوراسيل 5، من المخطط دراسة دور SOC في آليات تطور الورم واختيار الأهداف الجزيئية المحتملة لاستهداف SOC باستخدام العلاج بالخلايا على أساس اللقاحات التي تستخدم الخلايا الجذعية و/ أو الخلايا الجذعية والقتلة المنشطة بالليمفوكين. وستكون هذه مرحلة جديدة في العلاج المناعي الأورام الخبيثة.
عالم الأحياء إيجور سيفيرين في بنك التبريد لخطوط الخلايا السرطانية.
مشروع آخر هو "تطوير التكنولوجيا لتحديد خطر الإصابة بالسرطان على أساس العلامات الوراثية الجزيئية والجينية" (برنامج تحديد الحمض النووي لولاية الاتحاد). ومن المخطط تطوير تكنولوجيا الحمض النووي المبتكرة لتحديد العلامات الجينية والجينية الجزيئية لخطر تكرار المرض أو تطوره لدى المرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم. وفقا للخبراء، فإن التكنولوجيا الجديدة تسمح في الوقت المناسب العلاج الوقائيومنع حدوث الانبثاث.
يتم توفير الإشارة بواسطة microRNA
من مجالات البحث الواعدة دراسة الآليات التنظيمية اللاجينية، أي العمليات التي لا تؤثر على بنية الجينات، ولكنها تغير مستوى نشاطها. أحدها هو تدخل الحمض النووي الريبي (RNA) - وهي آلية لقمع التعبير الجيني في مرحلة الترجمة، عندما يتم تصنيع الحمض النووي الريبي (RNA) ولكنه لا يظهر في البروتين. وإذا تم الكشف عن مستوى عال من التعبير عن بعض microRNA، فيمكن افتراض أن هناك مشكلة في هذا العضو.
تشكل عائلة الجينات microRNA ما يزيد قليلاً عن 1% من الجينوم البشري بأكمله، ولكنها تنظم التعبير عن ما يقرب من ثلث جميع الجينات. تم تخصيص عدد من المشاريع البحثية الجارية لدراسة microRNAs في الأورام المختلفة. يقوم القسم بتطوير طريقة تشخيصية غير جراحية أورام الخلايا الجرثوميةالخصية، بناءً على تحديد التعبير عن لوحة من الرنا الميكروي في الدم. تُستخدم نفس عائلة الجزيئات، بالإضافة إلى تشخيص الأمراض، للتنبؤ بمسار السرطان واختيار الأفراد علاج بالعقاقير.
الهدف من الدراسة هو تحديد علامات التشخيص غير المواتي (يمكن تحديد مجموعة من هؤلاء المرضى واختيار علاج إضافي). ومن المهم أيضًا تحديد طيف microRNA. وسوف يشير إلى الحساسية لبعض أنظمة العلاج الكيميائي (نحن نتحدث عن سرطان الثدي، والذي تم العثور على لوحة من العلامات).
من خلال دراسة الخصائص الجزيئية أثناء العلاج، من الممكن تعديل نظام العلاج في حالة ظهور طفرات إضافية. تسمى هذه الطريقة بالخزعة "السائلة": باستخدام فحص الدم، يمكنك مراقبة التغيرات الجينية والتنبؤ بتطور المرض في وقت أبكر بكثير.
الأدوية العلاجية باهظة الثمن وشديدة السمية، لذا من المهم تحديد مقاومة الأدوية في مرحلة مبكرة وإيجاد بديل لها.
يتضمن التنميط الجزيئي تحديد الاضطرابات الوراثية المميزة لكل ورم محدد، لأنه من المعروف أن نفس الأشكال الأنفية تختلف في الخصائص الجزيئية. من الضروري أيضًا معرفة الصورة الجزيئية للورم للتنبؤ بمسار عملية الأورام وتخصيص العلاج. إن النهج الشخصي لوصف أدوية تثبيط الخلايا والعلاج الموجه لمرضى السرطان، مع الأخذ في الاعتبار المؤشرات الحيوية الجزيئية للحساسية والسمية، يضمن الاختيار الأكثر دقة للأدوية.
كجزء من التنميط الجزيئي للأورام، استنادًا إلى تحليل واسع النطاق للبيانات الواردة من المنشورات العالمية، تم تطوير لوحات متعددة المنصات للمؤشرات الحيوية لسرطان الثدي، وسرطان المبيض، وسرطان القولون والمستقيم، وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، والورم الميلانيني. مخصص لاختيار العلاج المضاد للأورام الجهازية.
أطلقت الكيميائية أولغا كونستانتينا كولوس تخليق أليغنوكليوتيدات.
هل من الضروري توسيع جغرافية البحث؟
آنا بورتيانكو,
رئيس الجمهوريه
الوراثية الجزيئية
مختبر التسرطن،
طبيب ميد. علوم:
في المرحلة الحالية، من مجموعة الأورام الدبقية، تم تحديد المتغيرات التي تتميز بتشخيص مختلف. من وجهة النظر المورفولوجية، من السهل الخلط بين الورم الأرومي الدبقي وورم الدبقيات قليلة التغصن الكشمي: عندما يتم صبغهما بالهيماتوكسيلين يوزين، فإنهما يبدوان متماثلين تقريبًا. ولكن بفضل الاختبارات الجينية، نجد الاختلافات. علاوة على ذلك، يتم إجراؤها بشكل روتيني في قسم علم الأمراض لدينا.
وقد "تضاعفت" الأورام اللمفاوية بطريقة مماثلة. على سبيل المثال، من خلال الاختبارات الجينية الجزيئية، تم عزل العديد من الأورام اللمفاوية من سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. في السابق، بناءً على أنسجة الهيماتوكسيلين-أيوزين، تم تصنيفها على أنها سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين، وعندما ظهر التحليل الوراثي الجزيئي لمستقبلات الخلايا التائية، اتضح أنها سرطان الغدد الليمفاوية التائية الجريبية.
كيف يؤثر هذا على العلاج؟ بادئ ذي بدء، يمكن إعطاء توقعات أكثر دقة. إذا كان الشخص مصابًا بالورم الأرومي الدبقي، فإن متوسط البقاء على قيد الحياة هو عام واحد، وإذا كنا نتحدث عن ورم دبقي قليل التغصن الكشمي، فسيكون 10 سنوات.
نقوم بتطوير العلاقات مع المتخصصين الأجانب من أفضل الأوروبيين المراكز العلمية. نحاول بالتعاون مع زملاء من ألمانيا تطوير مجالات مهمة في علم البروتينات - ليس تحليل بروتين واحد فقط، بل تحليل البروتين ككل. تم إنشاء الدورة بأكملها، بدءًا من التحضير الخلوي، ويوجد نظام تشريح دقيق بالليزر يعتمد على المجهر، مما يسمح لك بعزل الخلايا السرطانية من ورم كبير، ثم إجراء قياس الطيف الكتلي وتحديد طيف جميع البروتينات الموجودة في هذا الورم .
هل من الضروري توسيع جغرافية البحث؟ أعتقد أنه يكفي أن يكون لدى البلاد مركز واحد من هذا القبيل - المختبر الوراثي الجزيئي الجمهوري للتسرطن، حيث يمكن إجراء جميع الدراسات البيولوجية الجزيئية اللازمة بسرعة (بما في ذلك المواد النسيجية التي تم الحصول عليها من المناطق).
لدينا القدرة على إجراء ليس فقط التشخيص النسيجي، ولكن أيضًا التشخيص الأولي باستخدام مقياس التدفق الخلوي. حرفيًا، في غضون ساعة بعد إزالة العقد الليمفاوية من الشخص، يمكننا أن نعرف مبدئيًا ما إذا كان هناك سرطان الغدد الليمفاوية (وإذا كان الأمر كذلك، فما هو نوعه). هذه مساعدة كبيرة للأطباء.
تقوم عالمة الأحياء أناستازيا باشكيفيتش بتحميل العينات إلى محلل وراثي.
ما الذي كانت تخاف منه أنجلينا جولي؟
تقول إيلينا سوبوتش، رئيسة قسم الأورام الوراثية في المختبر الجمهوري لعلم الوراثة الجزيئية للتسرطن: "نحن ندرس الضرر الجيني الذي يحدث أثناء تطور الورم". - الاتجاه الحالي هو تقييم المخاطر الوراثية للإصابة بالسرطان. تمثل الأشكال الوراثية للأورام 1-2% من جميع أمراض الأورام، ويجب هنا استخدام العلاج الخاص والأنظمة الجراحية. أحد الأهداف المهمة لتحديد متلازمات الورم العائلي هو تحديد الأقارب الأصحاء للمريض الذين لديهم طفرات مسببة للأمراض. ونتيجة لذلك، فمن الممكن وضع مجموعة من التدابير الرامية إلى منع النتائج غير المواتية لأمراض السرطان.
ومن الأمثلة المعروفة: الممثلة الأمريكية أنجلينا جولي، التي لديها طفرة في جين BRCA1، مما يزيد من خطر الإصابة بسرطان الثدي، خضعت لعملية جراحية جذرية لمنع حدوث ورم خبيث.
يدرس العلماء في مختبر الوراثة الجزيئية الجمهوري للتسرطن هذا المرض.
وبموجب منحة من المؤسسة الجمهورية البيلاروسية للبحوث الأساسية، في الفترة 2015-2017، تم تنفيذ العمل "نظام التمييز الأليلي لحالة طفرة جينات BRCA1 وBRCA2 في الأورام الخبيثة في الثدي البشري". أجريت دراسة سكانية، وتبين أن تواتر الطفرات في جينات BRCA1 و BRCA2 يبلغ حوالي 2.5٪ بين النساء (يختلف طيف تكرار الطفرات عما لوحظ لدى سكان البلدان المجاورة).
كل مجموعة سكانية لديها طيفها الخاص من الاضطرابات الوراثية. بمعرفة الطفرات المميزة، يمكنك اختبارها أولاً، ثم البحث عن خيارات أخرى. وكانت نتيجة المشروع البحثي تطوير نظام للتمييز الأليلي لحالة طفرة جينات BRCA1/BRCA2 باستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل في الوقت الحقيقي. لقد حددنا 5 طفرات رئيسية تحدث عند النساء البيلاروسيات.
يقوم المتخصصون في قسم علم الأورام الوراثي أيضًا باختبار مجموعة كبيرة من العلامات التي تسمح بتقييم خطر الإصابة بمتلازمات المبيض وبطانة الرحم والغدة الدرقية والكلى وسرطان القولون والمستقيم والورم الميلانيني وداء السلائل.
اليوم هناك جديد التصنيفات الدوليةأورام المخ والأورام اللمفاوية التي تتطلب دراسات وراثية جزيئية إلزامية. لذلك، في أقسام علم الوراثة وتكنولوجيا الخلايا، يتم تطوير خوارزمية لتشخيص مثل هذه الأمراض باستخدام المؤشرات الحيوية.
نحن نكمل سلسلة من المقالات حول السرطان. سيخبرك أطلس اليوم بالتفصيل عن الاختبار الجزيئي وكيف يؤثر على التشخيص.
لفهم كيفية عمل التشخيص الجزيئي والمكانة التي يشغلها في علم الأورام، يجب عليك أولاً فهم الآليات التي تحدث في الورم.
العمليات الجزيئية في الأورام
تؤدي الطفرات في الجينات الورمية الأولية والجينات الكابتة المسؤولة عن انقسام الخلايا وموتها إلى حقيقة أن الخلية تتوقف عن اتباع التعليمات وتوليف البروتينات والإنزيمات بشكل غير صحيح. تخرج العمليات الجزيئية عن السيطرة: تنقسم الخلية باستمرار، وترفض الموت، وتتراكم الطفرات الجينية واللاجينية. ولذلك، غالبا ما تسمى الأورام الخبيثة بمرض الجينوم.
يمكن أن تحدث مئات الآلاف من الطفرات في الخلايا السرطانية، ولكن القليل منها فقط يساهم في نمو الورم، والتنوع الجيني، والتقدم. يطلق عليهم السائقين. الطفرات المتبقية، طفرات "العابرة"، لا تجعل الخلية في حد ذاتها خبيثة.
تخلق الطفرات الدافعة مجموعات متميزة من الخلايا، مما يوفر تنوعًا للورم. تستجيب هذه المجموعات أو الحيوانات المستنسخة بشكل مختلف للعلاج، حيث يكون بعضها مقاومًا ويؤدي إلى الانتكاس. بالإضافة إلى ذلك، فإن اختلاف حساسية الحيوانات المستنسخة للعلاج يمكن أن يؤدي إلى تغيير جذري في الصورة الجزيئية أثناء العلاج: فحتى الخلايا غير المهمة في بداية المجموعة يمكن أن تكتسب ميزة وتصبح مهيمنة في نهاية العلاج، مما يؤدي إلى المقاومة وتطور الورم.
التشخيص الجزيئي
تُستخدم الطفرات المحركة والتغيرات في كمية أو بنية البروتينات كمؤشرات حيوية - وهي أهداف يتم اختيار العلاج لها. كلما زاد عدد الأهداف المعروفة، زاد دقة الاختيار من بين الأهداف المحتملة مخططات فعالةعلاج.
إن فصل الطفرات المحركة عن غيرها وتحديد الشكل الجزيئي للورم ليس بالأمر السهل. ولهذا الغرض، فإن التكنولوجيا المستخدمة هي التسلسل، والتهجين الفلوري في الموقع (FISH)، وتحليل الأقمار الصناعية الدقيقة، والكيمياء المناعية.
يمكن لطرق التسلسل من الجيل التالي تحديد الطفرات المحركة، بما في ذلك تلك التي تجعل الورم حساسًا للعلاج المستهدف.
باستخدام تقنية FISH، يتم تلوين مناطق الكروموسومات التي يوجد عليها جين معين. نقطتان متصلتان متعددتا الألوان هما جين كيميري أو اندماجي: عندما، نتيجة لإعادة ترتيب الكروموسوم، ترتبط أقسام من جينات مختلفة ببعضها البعض. قد يؤدي هذا إلى تعرض الجين الورمي لتأثير تنظيم جين آخر أكثر نشاطًا. على سبيل المثال، يعد اندماج جينات EML4 وALK ذا أهمية رئيسية في حالة سرطان الرئة. يتم تنشيط الجين الورمي الأولي ALK تحت تأثير "شريك" إعادة ترتيبه، مما يؤدي إلى انقسام الخلايا غير المنضبط. يمكن لطبيب الأورام، مع الأخذ في الاعتبار إعادة الهيكلة، استخدام دواء سيتم توجيهه ضد منتج الجين ALK المنشط (Crizotinib).
الإسفار في التهجين الموقعي (FISH).
يُظهر تحليل الأقمار الصناعية الدقيقة درجة الخلل في نظام إصلاح الحمض النووي، وتُظهر الكيمياء المناعية المؤشرات الحيوية للبروتين الموجودة على السطح، في السيتوبلازم ونواة الخلايا السرطانية.
كل هذه الدراسات متضمنة في منتج جديدعقد الطب الحيوي "أطلس" - اختبار فردي. من خلال هذا الاختبار، يتلقى طبيب الأورام معلومات حول الشكل الجزيئي للورم وكيفية تأثيره على الفعالية المحتملة لمجموعة واسعة من الأدوية. الأدوية المضادة للأورام.
يقوم Solo بفحص ما يصل إلى 450 جينًا ومؤشرًا حيويًا لتقييم كيفية استجابة الورم لعلاجات السرطان الأكثر استهدافًا. بالنسبة لبعض هذه المنتجات، يتم تحديد تحليل العلامات الحيوية من قبل الشركة المصنعة. وبالنسبة للآخرين، يتم استخدام بيانات التجارب السريرية والتوصيات الصادرة عن مجتمعات الأورام الدولية.
بالإضافة إلى اختيار الأهداف للعلاج الموجه، يمكن أن يساعد التنميط الجزيئي في تحديد الطفرات التي تجعل الورم مقاومًا لعلاج معين، أو السمات الجينية المرتبطة بزيادة السمية وتتطلب جرعات دوائية فردية.
للبحث، يتم استخدام مواد الخزعة أو الكتل البارافينية من مواد ما بعد الجراحة.
يوفر التنميط الجزيئي معلومات إضافية حول المرض، لكنه لا ينطبق دائمًا على قرارات العلاج. على سبيل المثال، في الحالات التي يكون فيها العلاج القياسي فعالا بما فيه الكفاية أو يشار إلى العلاج الجراحي. من الممكن تحديد الحالات السريرية التي قد يكون فيها هذا الاختبار مفيدًا للغاية:
- نوع نادر من الورم؛
- الأورام ذات التركيز الأساسي غير المعروف (لا يُعرف مكان ظهور الورم المنتشر في الأصل)؛
- تلك الحالات التي تتطلب الاختيار من بين عدة خيارات لاستخدام العلاج الموجه؛
- تم استنفاد إمكانيات العلاج القياسي ويلزم العلاج التجريبي أو إدراج المريض في التجارب السريرية.
ينصح المتخصصون في المشروع الفردي أطباء الأورام أو المرضى ويقترحون ما إذا كانت هناك حاجة لإجراء اختبار في حالة معينة.
الطب الدقيق والبحوث السريرية
عادة، تستخدم الممارسة الطبية استراتيجيات عامة لعلاج المرضى الذين يعانون من تشخيص محدد. يتم استخدام إحدى الاستراتيجيات لسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة، وأخرى لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. هذه الطريقة ليست مناسبة دائمًا لأمراض الأورام. بسبب الاختلافات على المستوى الجزيئي، حتى داخل نفس نوع الورم، قد يتلقى المرضى علاجًا غير فعال أو غير ضروري.
مع زيادة الأبحاث واختراع الأدوية المستهدفة، بدأ نهج علاج السرطان يتغير. لزيادة الفترة الخالية من الانتكاسات ومتوسط العمر المتوقع للمريض، من الضروري أن نأخذ في الاعتبار المظهر الجزيئي للورم، واستجابة الجسم للأدوية والعلاج الكيميائي (علم الصيدلة الجيني)، ومعرفة المؤشرات الحيوية الرئيسية.
يمكن للطب الدقيق أن يحسن بشكل كبير تشخيص مريض معين، ويتجنب الآثار الجانبية الخطيرة لأدوية الأورام ويحسن بشكل كبير نوعية حياة المريض. لكن هذه الطريقة لها أيضًا عيوب.
هناك عدد متزايد من الأدوية المستهدفة، ولها عيبان رئيسيان: معظم العوامل المستهدفة جزيئيًا لا توفر سوى تثبيط جزئي لمسارات الإشارات، والعديد منها شديد السمية بحيث لا يمكن استخدامها معًا.
تخيل أنك مهندس معماري في موسكو. أنت تواجه مهمة صعبة - حل مشكلة الاختناقات المرورية خلال ساعة الذروة من خلال بناء جسر واحد. يمكن مقارنة الآليات الجزيئية بحركة السيارات، والجسر كذلك الدواء الرئيسي، والتي ينبغي أن تحل المشكلة الرئيسية. ويبدو أن العديد من الأدوية (سلسلة من الجسور) التي تستهدف التشوهات الجزيئية الرئيسية قد تحل هذه المشكلة. لكن سمية الأدوية تزداد ولا يمكن التنبؤ بها.
لقد اكتسبنا فهمًا أفضل للعمليات الجزيئية للسرطان، لكن الأساليب الحالية لترجمة علاج الأورام الدقيق إلى ممارسة سريرية متخلفة كثيرًا. لتسريع دراسة العلاج المستهدف، طور العلماء نهجين جديدين - السلة والمظلة.
يتمثل جوهر طريقة السلة في اختيار المرضى الذين لديهم علامة حيوية محددة للدراسة، بغض النظر عن موقع الورم واسمه. في مايو 2017، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على مثل هذا العلاج لمؤشر حيوي يُسمى ارتفاع عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة (MSI-H) أو عيب إصلاح عدم التطابق (dMMR).
تختلف التشوهات الجزيئية ليس فقط بين المرضى، ولكن أيضًا داخل نفس الورم. يعد عدم التجانس مشكلة كبيرة في علم الأورام، والتي تم تصميم تصميم دراسة المظلة لمعالجتها. بالنسبة لطريقة المظلة، يتم اختيار المرضى أولاً حسب نوع الورم الخبيث، ثم يتم أخذ الطفرات الجينية بعين الاعتبار.
لا تساعد مثل هذه الدراسات في جمع المعلومات حول عمل الأدوية المستهدفة فحسب، بل في بعض الأحيان يكون هذا هو الخيار الوحيد للمرضى الذين لا يستجيبون للعلاج القياسي بالأدوية المسجلة.
مثال سريري
قررنا أن نعطي مثالًا واضحًا لما قد يبدو عليه استخدام التنميط الجزيئي المتقدم.
قام مريض مصاب بسرطان الجلد وسرطان الكبد باستشارة طبيب الأورام. قرر الطبيب والمريض إجراء التنميط الجزيئي للحصول على معلومات أكثر اكتمالا عن المرض. تم إجراء خزعة للمريض وتم إرسال عينات الأنسجة للاختبار. ونتيجة التشخيص تم اكتشاف عدة اضطرابات وراثية مهمة في الورم:
- طفرة في جين BRAF. يشير إلى تنشيط مسار إشارات الجين الورمي RAS-RAF-MEK، والذي يشارك في تمايز الخلايا وبقائها.
- طفرة في جين NRAS. يشير إلى التنشيط الإضافي لسلسلة إشارات RAS-RAF-MEK.
- البديل الوراثي لجين TPMT. يشير إلى خصوصيات التمثيل الغذائي للعقار المضاد للأورام سيسبلاتين.
بناءً على نتائج الدراسات والتوصيات السريرية، يمكننا التوصل إلى الاستنتاجات التالية:
- قد تكون أدوية فئة مثبطات BRAF (Vemurafenib) فعالة؛ علاوة على ذلك، قد يكون وجود طفرة NRAS بمثابة أساس إضافي لوصف الحصار المزدوج لسلسلة الإشارات - بالاشتراك مع مثبطات MEK (Trametinib).
- على الرغم من عدم وجود علاج معتمد يستهدف الجين الورمي NRAS بشكل مباشر، فمن المعروف أن الطفرات فيه تزيد من احتمالية نجاح العلاج عند إعطائه العلاج المناعي (إيبيليموماب وبيمبروليزوماب).
- يشير المتغير الوراثي الموروث في جين TPMT إلى زيادة السمية الفردية للسيسبلاتين، الأمر الذي يتطلب تعديل الجرعة عند وصف الأنظمة التي تحتوي على البلاتين.
في الصورة: فلاديسلاف ميليكو، رئيس قسم شركة أطلس الطبية الحيوية.
وبالتالي، يتمتع الطبيب بفرصة التنقل بين خيارات العلاج الممكنة، ليس فقط بناءً على المعلمات السريرية للمريض، ولكن أيضًا مع مراعاة الخصائص الجزيئية للورم.
التشخيص الجزيئي ليس حلا سحريا لجميع أمراض السرطان. لكن هذا أداة مهمةلطبيب الأورام الذي يسمح له بالتعامل مع علاج الأورام الخبيثة من زاوية جديدة.
شكرًا لك على القراءة والتعليق على موادنا حول الأورام. هنا القائمة الكاملةمقالات:
- وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. يتم تشخيص هذه الأنواع بناءً على شكل الخلايا تحت المجهر. بناءً على النوع المحدد، يتم تحديد خيارات العلاج. لفهم تشخيص المرض ومعدل البقاء على قيد الحياة، أقدم إحصائيات من مصادر أمريكية مفتوحة لعام 2014 حول كلا النوعين من سرطان الرئة معًا: حالات المرض الجديدة (التشخيص: 224210 عدد الوفيات المتوقعة: 159260) دعونا نفكر بالتفصيل في كلا النوعين والتفاصيل وخيارات العلاج.">سرطان الرئة 4
- في الولايات المتحدة في عام 2014: الحالات الجديدة: 232,670 حالة وفاة: 40,000 سرطان الثدي هو أكثر أنواع السرطان غير الجلدي شيوعًا بين النساء في الولايات المتحدة (المصادر العامة، ما يقدر بـ 62,570 حالة من الأمراض السابقة للغزو (في الموقع، 232,670 حالة جديدة من الأمراض الغازية) و40 ألف حالة وفاة، مما يعني أن أقل من واحدة من كل ست نساء مصابات بسرطان الثدي ستموت بسبب المرض، مقارنة بما يقدر بنحو 72330 حالة. المرأة الأمريكيةسوف يموت بسرطان الرئة في عام 2014. سرطان الثدي عند الرجال (نعم نعم يوجد شيء من هذا القبيل) يمثل 1% من جميع حالات سرطان الثدي والوفيات الناجمة عن هذا المرض. أدى الفحص المنتشر على نطاق واسع إلى زيادة نسبة الإصابة بسرطان الثدي وتغيير خصائص السرطان المكتشف. لماذا حدث ذلك؟ زيادة؟نعم، لأن الاستخدام الأساليب الحديثةلقد أتاح اكتشاف حالات السرطانات منخفضة الخطورة، والآفات ما قبل السرطانية، وسرطان الأقنية الموضعي (DCIS). وتُظهر الدراسات السكانية في الولايات المتحدة والمملكة المتحدة زيادة في حالات الإصابة بالسرطان DCIS وحدوث سرطان الثدي الغازي منذ عام 1970، وهذا ويرتبط على نطاق واسع العلاج بالهرموناتفي مرحلة ما بعد انقطاع الطمث والتصوير الشعاعي للثدي. وفي العقد الأخير، امتنعت النساء بعد انقطاع الطمث عن استخدام الهرمونات وانخفضت معدلات الإصابة بسرطان الثدي، ولكن ليس إلى المستوى الذي يمكن تحقيقه مع انتشار استخدام التصوير الشعاعي للثدي. عوامل الخطر والحماية إن التقدم في العمر هو أهم عامل خطر للإصابة بسرطان الثدي. تشمل عوامل الخطر الأخرى لسرطان الثدي ما يلي: التاريخ الطبي للعائلة o الاستعداد الوراثي الأساسي الطفرات الجنسية في جينات BRCA1 و BRCA2 وجينات الاستعداد الأخرى لسرطان الثدي استهلاك الكحول كثافة أنسجة الثدي (تصوير الثدي الشعاعي) هرمون الاستروجين (داخلي: o تاريخ الدورة الشهرية (بداية الدورة الشهرية) الحيض / انقطاع الطمث المتأخر o عدم وجود تاريخ للولادة o تقدم السن عند الولادة الأولى تاريخ العلاج الهرموني: o مزيج من هرمون الاستروجين والبروجستين (منع الحمل عن طريق الفم HRT) السمنة عدم ممارسة الرياضة التاريخ الشخصي لسرطان الثدي التاريخ الشخصي للأشكال التكاثرية لأمراض الثدي الحميدة الإشعاع التعرض للثدي: من بين جميع النساء المصابات بسرطان الثدي، قد يكون لدى 5% إلى 10% طفرات في السلالة الجرثومية في جينات BRCA1 وBRCA2. وقد وجدت الأبحاث أن طفرات محددة في BRCA1 وBRCA2 أكثر شيوعًا بين النساء من أصل يهودي. كما أن طفرة BRCA2 تزيد من خطر الإصابة بسرطان الثدي. تؤدي الطفرات في جينات BRCA1 وBRCA2 أيضًا إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان المبيض أو أنواع السرطان الأولية الأخرى. بمجرد تحديد طفرات BRCA1 أو BRCA2، فمن المستحسن لأفراد الأسرة الآخرين الخضوع للاستشارات والاختبارات الوراثية. تشمل العوامل والتدابير الوقائية لتقليل خطر الإصابة بسرطان الثدي ما يلي: استخدام هرمون الاستروجين (خاصة بعد استئصال الرحم) الحمل المبكر الرضاعة الطبيعيةمُعدِّلات مستقبلات هرمون الاستروجين الانتقائية (SERMs) مثبطات أو مثبطات الهرمونات تقليل مخاطر استئصال الثدي تقليل مخاطر استئصال المبيض أو استئصال المبيض الفحص وجدت التجارب السريرية أن فحص النساء بدون أعراض باستخدام التصوير الشعاعي للثدي، مع أو بدون فحص الثدي السريري، يقلل من الوفيات الناجمة عن سرطان الثدي. في حالة الاشتباه بسرطان الثدي، يجب على المريضة عادة اتباع الخطوات التالية: تأكيد التشخيص تقييم مرحلة المرض اختيار العلاج يتم استخدام الاختبارات والإجراءات التالية لتشخيص سرطان الثدي: تصوير الثدي بالأشعة فوق الصوتية التصوير بالرنين المغناطيسي للثدي (MRI، إذا كان موجودًا سريريًا) المؤشرات الخزعة سرطان الثدي المقابل من الناحية المرضية، يمكن أن يكون سرطان الثدي متعدد المراكز وثنائيًا. المرض الثنائي أكثر شيوعًا قليلاً في المرضى الذين يعانون من سرطان بؤري غازي. بعد أكثر من 10 سنوات من التشخيص، يكون خطر الإصابة بسرطان الثدي الأولي في الثدي المقابل في حدود 3% إلى 10%، على الرغم من أن علاج الغدد الصماء قد يقلل من هذا الخطر. يرتبط تطور سرطان الثدي الثاني بزيادة خطر تكرار المرض عن بعد. إذا تم تشخيص طفرة الجين BRCA1/BRCA2 قبل سن الأربعين، فإن خطر الإصابة بسرطان الثدي الثاني خلال الـ 25 سنة القادمة يصل إلى 50٪ تقريبًا. يجب على المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بسرطان الثدي أن يخضعوا لتصوير الثدي بالأشعة السينية في وقت التشخيص لاستبعاد المرض المتزامن. يستمر دور التصوير بالرنين المغناطيسي في الكشف عن سرطان الثدي المقابل ومراقبة النساء المعالجات بالعلاج المحافظ على الثدي في التطور. بسبب ال زيادة المستوىلقد تم إثبات الكشف عن المرض المحتمل عن طريق التصوير الشعاعي للثدي، ويحدث الاستخدام الانتقائي للتصوير بالرنين المغناطيسي لإجراء فحوصات إضافية بشكل متكرر، على الرغم من عدم وجود بيانات عشوائية محكومة. نظرًا لأن 25% فقط من نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي الإيجابية تمثل ورمًا خبيثًا، يوصى بالتأكيد المرضي قبل العلاج. ومن غير المعروف ما إذا كان هذا المعدل المتزايد لاكتشاف المرض سيؤدي إلى تحسين نتائج العلاج. العوامل النذير يتم علاج سرطان الثدي عادةً بمجموعات مختلفة من الجراحة والعلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي والعلاج الهرموني. قد تتأثر الاستنتاجات واختيار العلاج بالسمات السريرية والمرضية التالية (استنادًا إلى الأنسجة التقليدية والكيمياء المناعية: حالة انقطاع الطمث لدى المريضة. مرحلة المرض. درجة الورم الرئيسي. حالة الورم اعتمادًا على حالة مستقبلات هرمون الاستروجين (ER و مستقبلات البروجسترون (PR).الأنواع النسيجية يصنف سرطان الثدي إلى أنواع نسيجية مختلفة، بعضها له أهمية إنذارية. على سبيل المثال، تشمل الأنواع النسيجية المفضلة السرطان الغرواني والنخاعي والأنبوبي. تشمل استخدامات التنميط الجزيئي في سرطان الثدي ما يلي: ER واختبار حالة العلاقات العامة حالة المستقبل HER2/نيو. وبناء على هذه النتائج يتم تصنيف سرطان الثدي على النحو التالي: مستقبلات الهرمون إيجابية. HER2 إيجابي. سلبية ثلاثية (ER وPR وHER2/Neu سلبية. على الرغم من أن بعض الطفرات الموروثة النادرة، مثل BRCA1 وBRCA2، تهيئ حاملاتها للإصابة بسرطان الثدي، إلا أن البيانات الإنذارية لحاملات طفرة BRCA1/BRCA2 غير متسقة؛ فهؤلاء النساء ببساطة أكثر عرضة لخطر الإصابة بسرطان الثدي. سرطان الثدي الثاني ولكن ليس من المؤكد أن هذا يمكن أن يحدث العلاج بالهرمونات البديلة بعد دراسة متأنية يمكن علاج المرضى الذين يعانون من أعراض حادة بالعلاج بالهرمونات البديلة المتابعة مراقبة تكرار وملاءمة الفحص بعد الانتهاء من مرحلة العلاج الأولية لا يزال سرطان الثدي من المرحلة الأولى والثانية والثالثة مثيرًا للجدل. تشير الأدلة المستمدة من التجارب العشوائية إلى أن المراقبة الدورية باستخدام فحوصات العظام والموجات فوق الصوتية للكبد والأشعة السينية للصدر واختبارات الدم لوظائف الكبد لا تحسن البقاء على قيد الحياة أو نوعية الحياة على الإطلاق مقارنة مع الفحوصات البدنية الروتينية. وحتى عندما تسمح هذه الاختبارات بالكشف المبكر عن انتكاسة المرض، فإن ذلك لا يؤثر على بقاء المرضى على قيد الحياة. بناءً على هذه البيانات، قد يكون الفحص المحدود والتصوير الشعاعي السنوي للثدي استمرارًا مقبولاً للمرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض والذين تم علاجهم من المرحلة الأولى إلى الثالثة من سرطان الثدي. أكثر معلومات مفصلةفي المقالات: "> سرطان الثدي5
- يصطف الحالب والإحليل القريب بغشاء مخاطي متخصص يسمى الظهارة الانتقالية (وتسمى أيضًا الظهارة البولية). معظم السرطانات التي تتشكل في المثانة والحوض الكلوي والحالب والإحليل القريب هي سرطانات الخلايا الانتقالية (وتسمى أيضًا سرطانات الظهارة البولية، المستمدة من الظهارة الانتقالية). يمكن أن يكون سرطان المثانة ذو الخلايا الانتقالية منخفض الدرجة أو كامل الدرجة: غالبًا ما يتكرر سرطان المثانة منخفض الدرجة في المثانة بعد العلاج، ولكنه نادرًا ما يغزو جدران العضلات في المثانة أو ينتشر إلى أجزاء أخرى من الجسم. ونادرًا ما يموت المرضى من المثانة. سرطان منخفض الدرجة. عادة ما يتكرر سرطان المثانة بدرجة كاملة في المثانة ولديه أيضًا ميل قوي لغزو جدران العضلات في المثانة والانتشار إلى أجزاء أخرى من الجسم. يعتبر سرطان المثانة عالي الدرجة أكثر عدوانية من سرطان المثانة منخفض الدرجة و أكثر عرضة للوفاة. تقريبًا جميع الوفيات الناجمة عن سرطان المثانة ترجع إلى سرطان عالي الدرجة. ينقسم سرطان المثانة أيضًا إلى مرض غازي للعضلات ومرض غير غازي للعضلات، بناءً على غزو بطانة العضلات (يشار إليها أيضًا باسم العضلة النافصة، والتي تقع عميقًا في جدار العضلات في المثانة. المرض الغازي للعضلات هو من المرجح أن ينتشر إلى أجزاء أخرى من الجسم ويتم علاجه عادةً إما عن طريق إزالة المثانة أو علاج المثانة بالإشعاع والعلاج الكيميائي. وكما ذكرنا أعلاه، فإن السرطانات عالية الدرجة من المرجح أن تكون سرطانات غازية للعضلات أكثر من السرطانات المنخفضة الدرجة. سرطانات الدرجة. وبالتالي، يعتبر السرطان الغازي للعضلات بشكل عام أكثر عدوانية من السرطان غير الغازي للعضلات. ويمكن علاج الأمراض غير الغازية في كثير من الأحيان عن طريق إزالة الورم باستخدام نهج عبر الإحليل وأحيانا العلاج الكيميائي أو غيرها من الإجراءات التي يتم فيها يتم حقن دواء في تجويف المثانة البولية بواسطة قسطرة للمساعدة في مكافحة السرطان. يمكن أن ينشأ السرطان في المثانة في حالة التهاب مزمن، مثل عدوى المثانة الناجمة عن طفيل البلهارسيا الدموية، أو نتيجة الحؤول الحرشفية؛ تكون نسبة الإصابة بسرطان الخلايا الحرشفية في المثانة أعلى في حالات الالتهاب المزمن مقارنة بغيرها. بالإضافة إلى السرطان الانتقالي وسرطان الخلايا الحرشفية، يمكن أن يتشكل سرطان غدي وسرطان الخلايا الصغيرة والساركوما في المثانة. في الولايات المتحدة، تمثل سرطانات الخلايا الانتقالية الغالبية العظمى (أكثر من 90٪ من سرطانات المثانة). ومع ذلك، فإن عددًا كبيرًا من سرطانات الخلايا الانتقالية تحتوي على مناطق من الخلايا الحرشفية أو غيرها من التمايز. تأثير المواد المسرطنة على حدوث وتطور سرطان المثانة.عامل الخطر الأكثر شيوعاً للإصابة بسرطان المثانة هو تدخين السجائر. تشير التقديرات إلى أن ما يصل إلى نصف جميع حالات سرطان المثانة سببها التدخين وأن التدخين يزيد من خطر الإصابة بسرطان المثانة إن المدخنين الذين لديهم تعدد الأشكال الوظيفي الأقل N-acetyltransferase-2 (المعروف باسم الأستيل البطيء) لديهم خطر أكبر للإصابة بسرطان المثانة مقارنة بالمدخنين الآخرين، ويرجع ذلك على ما يبدو إلى انخفاض القدرة على إزالة السموم من المواد المسرطنة. كما تم ربط بعض المخاطر المهنية بسرطان المثانة، وتم الإبلاغ عن ارتفاع معدلات الإصابة بسرطان المثانة بسبب أصباغ النسيج والمطاط في صناعة الإطارات؛ بين الفنانين؛ عمال صناعة معالجة الجلود؛ من صانعي الأحذية. وعمال الألمنيوم والحديد والصلب. تشمل المواد الكيميائية المحددة المرتبطة بسرطان المثانة بيتا نافثيلامين، و4-أمينوبيفينيل، والبنزيدين. على الرغم من أن هذه المواد الكيميائية محظورة الآن بشكل عام في الدول الغربية، إلا أن العديد من المواد الكيميائية الأخرى التي لا تزال تستخدم حتى اليوم يشتبه أيضًا في أنها تسبب سرطان المثانة. كما ارتبط التعرض لعامل العلاج الكيميائي سيكلوفوسفاميد بزيادة خطر الإصابة بسرطان المثانة. الالتهابات المزمنةترتبط أيضًا التهابات المسالك البولية والالتهابات التي يسببها الطفيلي S. haematobium بزيادة خطر الإصابة بسرطان المثانة، وغالبًا سرطان الخلايا الحرشفية. ويعتقد أن الالتهاب المزمن يلعب دورا رئيسيا في عملية التسرطن في هذه الظروف. علامات طبيهعادة ما يظهر سرطان المثانة على شكل بيلة دموية بسيطة أو مجهرية. في حالات أقل شيوعًا، قد يشكو المرضى من كثرة التبول، والتبول أثناء الليل، وعسر البول، وهي أعراض أكثر شيوعًا في مرضى السرطان. قد يعاني المرضى المصابون بسرطان الظهارة البولية في الجهاز البولي العلوي من الألم بسبب انسداد الورم. من المهم ملاحظة أن سرطان الظهارة البولية غالبًا ما يكون متعدد البؤر، مما يستلزم فحص الظهارة البولية بأكملها إذا تم اكتشاف الورم. في المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة، يعد تصوير الجهاز البولي العلوي ضروريًا للتشخيص والمتابعة. يمكن تحقيق ذلك باستخدام تنظير الإحليل، أو تصوير الحويضة البولية الرجعي في تنظير المثانة، أو تصوير الحويضة الوريدية، أو التصوير المقطعي المحوسب (CT urogram). وبالإضافة إلى ذلك، فإن المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الانتقالية في الجهاز البولي العلوي لديهم خطر كبير للإصابة بسرطان المثانة، ويحتاج هؤلاء المرضى إلى تنظير المثانة الدوري. ومراقبة المسالك البولية العلوية المقابلة. التشخيص عند الاشتباه بسرطان المثانة، فإن الاختبار التشخيصي الأكثر فائدة هو تنظير المثانة. الفحص الإشعاعي، مثل الاشعة المقطعيةأو أن الموجات فوق الصوتية ليست حساسة بما يكفي لتكون مفيدة للكشف عن سرطان المثانة. يمكن إجراء تنظير المثانة في عيادة المسالك البولية. إذا تم اكتشاف السرطان أثناء تنظير المثانة، فعادةً ما يتم تحديد موعد للمريض لإجراء فحص يدوي تحت التخدير وتكرار تنظير المثانة في غرفة العمليات بحيث يمكن إجراء استئصال الورم عبر الإحليل و/أو إجراء خزعة. البقاء على قيد الحياة غالبًا ما يكون لدى المرضى الذين يموتون بسبب سرطان المثانة نقائل من المثانة إلى الأعضاء الأخرى. نادرًا ما ينمو سرطان المثانة منخفض الدرجة في الجدار العضلي للمثانة ونادرًا ما ينتشر، لذا نادرًا ما يموت مرضى سرطان المثانة منخفض الدرجة (المرحلة الأولى) بسبب السرطان. ومع ذلك، قد يتعرضون لتكرارات متعددة يجب علاجها بالاستئصال تقريبًا. تحدث جميع الوفيات الناجمة عن سرطان المثانة بين المرضى الذين يعانون من مرض عالي الدرجة، والذي لديه قدرة أكبر بكثير على التوغل عميقًا في الجدران العضلية للمثانة والانتشار إلى الأعضاء الأخرى.حوالي 70٪ إلى 80٪ من المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا بسرطان المثانة لديهم أورام المثانة السطحية (أي المرحلة Ta أو TIS أو T1. ويعتمد تشخيص هؤلاء المرضى إلى حد كبير على درجة الورم. المرضى الذين يعانون من الأورام درجة عاليةتنطوي الأورام الخبيثة على خطر كبير للوفاة بسبب السرطان، حتى لو لم يكن سرطانًا غزويًا للعضلات. هؤلاء المرضى الذين يعانون من أورام عالية الجودة والذين تم تشخيص إصابتهم بسرطان المثانة السطحي وغير الغازي للعضلات لديهم في معظم الحالات فرصة كبيرة للشفاء، وحتى في وجود مرض غازي للعضلات، في بعض الأحيان يمكن علاج المريض. أظهرت الدراسات أنه في بعض المرضى الذين يعانون من نقائل بعيدة، حقق أطباء الأورام استجابات كاملة طويلة الأمد بعد العلاج بنظام العلاج الكيميائي المركب، على الرغم من أن معظم هؤلاء المرضى لديهم نقائل تقتصر على الغدد الليمفاوية. سرطان المثانة الثانوي يميل سرطان المثانة إلى التكرار، حتى لو كان غير جراحي في وقت التشخيص. ولذلك، فإن الممارسة القياسية هي إجراء مراقبة المسالك البولية بعد تشخيص سرطان المثانة. ومع ذلك، لم يتم إجراء أي دراسات لتقييم ما إذا كانت المراقبة تؤثر على معدلات التقدم أو البقاء على قيد الحياة أو نوعية الحياة؛ على الرغم من وجود التجارب السريريةلتحديد جدول المراقبة الأمثل. يُعتقد أن سرطان الظهارة البولية يعكس ما يسمى بالعيب الميداني، حيث ينشأ السرطان بسبب طفرات جينية موجودة على نطاق واسع في مثانة المريض أو في جميع أنحاء الظهارة البولية. وبالتالي، فإن الأشخاص الذين خضعوا لاستئصال ورم في المثانة غالبًا ما يعانون من أورام مستمرة في المثانة، وغالبًا ما تكون في أماكن أخرى غير الورم الرئيسي. وبالمثل، ولكن بشكل أقل تكرارًا، قد يصابون بأورام في الجهاز البولي العلوي (أي الحوض الكلوي أو الحالب). التفسير البديل لهذه الأنماط من التكرار هو أن الخلايا السرطانية التي يتم تدميرها عند استئصال الورم قد يتم إعادة زرعها في مكان آخر في الظهارة البولية.دعم هذه النظرية الثانية هو أن الأورام من المرجح أن تتكرر في مستوى أقل مما كانت عليه في الاتجاه المعاكس من السرطان الأولي. من المرجح أن يتكرر سرطان الجهاز العلوي في المثانة أكثر من تكرار سرطان المثانة في الجهاز العلوي. والباقي في المقالات التالية: "> سرطان المثانة4
- ، فضلا عن زيادة خطر الإصابة بالأمراض النقيلية. إن درجة تمايز (مرحلة) الورم لها تأثير مهم على التاريخ الطبيعي للمرض وعلى اختيار العلاج. وقد تم العثور على زيادة في حدوث سرطان بطانة الرحم بالارتباط مع التعرض لهرمون الاستروجين على المدى الطويل دون معارضة ( زيادة المستويات. في المقابل، يمنع العلاج المركب (الإستروجين + البروجسترون) زيادة خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم المرتبط بنقص المقاومة لتأثيرات الإستروجين على وجه التحديد. إن تلقي التشخيص ليس هو أفضل وقت. ومع ذلك، يجب أن تعرف - سرطان بطانة الرحم هو مرض قابل للعلاج. مراقبة الأعراض وكل شيء سيكون على ما يرام! في بعض المرضى، قد يلعب دورا "منشطا" لسرطان بطانة الرحم هو تاريخ سابق من تضخم معقد مع عدم النمطية. زيادة في حدوث سرطان بطانة الرحم قد كما وجد أيضًا ارتباطًا بعلاج سرطان الثدي باستخدام عقار تاموكسيفين، ووفقًا للباحثين، فإن هذا يرجع إلى التأثير الاستروجيني للتاموكسيفين على بطانة الرحم، وبسبب هذه الزيادة، يجب على المرضى الذين وصف لهم العلاج بالتاموكسيفين الخضوع لفحوصات منتظمة لمنطقة الحوض. ويجب الانتباه إلى أي نزيف رحمي غير طبيعي. التشريح المرضي يعتمد نمط توزيع خلايا سرطان بطانة الرحم الخبيثة جزئيًا على درجة التمايز الخلوي. الأورام المتمايزة بشكل جيد، كقاعدة عامة، تحد من انتشارها إلى سطح الغشاء المخاطي للرحم؛ يحدث توسع عضل الرحم بشكل أقل تواترا. في المرضى الذين يعانون من أورام سيئة التمايز، يكون غزو عضل الرحم أكثر شيوعًا. غالبًا ما يكون غزو عضل الرحم بمثابة مقدمة لإصابة العقدة الليمفاوية والانتشارات البعيدة، وغالبًا ما يعتمد على درجة التمايز. يحدث ورم خبيث بالطريقة المعتادة. ينتشر إلى العقد الحوضية وشبه الأبهرية وهو أمر شائع. عندما تحدث النقائل البعيدة، فإنها تحدث غالبًا في: الرئتين. العقد الأربية وفوق الترقوة. الكبد. العظام. مخ. المهبل. العوامل النذير هناك عامل آخر يرتبط بانتشار الورم خارج الرحم والعقدي وهو مشاركة الفضاء اللمفاوي الشعري في الفحص النسيجي. لقد أصبحت المجموعات النذير الثلاثة للمرحلة السريرية الأولى ممكنة بفضل التدريج الجراحي الدقيق. المرضى الذين يعانون من أورام المرحلة الأولى التي تشمل بطانة الرحم فقط ولا يوجد دليل على وجود مرض داخل الصفاق (أي امتداد الملحقات) يكونون معرضين لخطر منخفض (">سرطان بطانة الرحم" 4
"نادرًا ما نستطيع أن نتخلى عن أحبائنا
الفرضية السريرية ومواصلة علاج المرضى بهذه الطريقة
وكيف تم علاجهم لعقود عديدة..
وفي الوقت نفسه، حان الوقت لتغيير النماذج القائمة.
ريتشارد شيلسكي، رئيس ASCO
"إن الأمراض الأكثر خطورة تتطلب أقوى الأدوية، ويتم تطبيقها بدقة..."
أبقراط
يعتمد تشخيص علاج السرطان على المرحلة السريرية للمرض (TNM)، وبيولوجيا الورم، والعلاج الذي تم تلقيه. الإنجازات الحديثة في علم الأورام السريري لا يمكن إنكارها. ولكن على الرغم من النجاح الواضح في إنتاج أدوية جديدة مضادة للسرطان، فإن الآلاف من مرضى السرطان يتعاطون كل يوم أدوية لا تساعدهم. بالنسبة لبعض المرضى، سيكون العلاج التجريبي مفيدًا وآمنًا. ومع ذلك، بالنسبة للعديد من المرضى الآخرين، قد يكون العلاج عديم الفائدة وسامًا.
بحلول نهاية التسعينيات. القرن العشرين لقد وصل العلاج الكيميائي السام للخلايا إلى حدوده القصوى. أدى تطور البيولوجيا الجزيئية والتركيز على الطب الشخصي إلى اتباع نهج جديد بشكل أساسي في علاج المرضى باستخدام الجيل الجديد من الأدوية المستهدفة الجزيئية. تم تحقيق حصار تكاثر الخلايا السرطانية من خلال التثبيط الانتقائي لمسارات إشاراتها الرئيسية - الروابط، والمستقبلات الغشائية، والبروتينات داخل الخلايا.
ومع ذلك، على الرغم من النجاحات الواضحة للنهج الجديد، في نهاية العقد الأول من عصر ما بعد الجينوم، كانت هناك حاجة ملحة لمراجعة هذا النموذج العلاجي الجديد، والذي كان بسبب كمية كبيرةالفشل السريري بسبب تطور مقاومة الورم المكتسبة.
أهداف العلاج المستهدف وآليات المقاومة
تم تقديم النظرة الأكثر شمولية لتطور وتطور السرطان في مقالتين من الكتب المدرسية بقلم د. حنان ور. واينبرغ (Cell، 2000، 2011). بناءً على خصائصها، لا ينبغي أن يقتصر العلاج على الخلايا السرطانية ذات الجينوم غير المستقر، ونوع خاص من التمثيل الغذائي، وتولد الأوعية الدموية النشطة والقدرة المكتسبة على تجنب إشارات النمو، والانتشار في مجرى الدم والانتشار. يجب أن تشمل أهداف العلاج أيضًا البيئة الدقيقة للورم، والخلايا الجذعية السرطانية، بالإضافة إلى جميع مكونات السلسلة النقيلية.
من الواضح أنه من المستحيل ببساطة تنفيذ مثل هذا البرنامج في إطار بروتوكول العلاج لمريض معين، حتى عند استخدام مجموعة من الأدوية المستهدفة. لا يمكن لدواء واحد، حتى مع وجود آلية عمل جزيئية فريدة، أن يكون فعالًا في علاج ورم تقدمي غير متجانس وراثيًا تظهر فيه آليات مقاومة متعددة وتنشأ.
تمت دراسة الآليات الخاصة لمقاومة الأدوية المستهدفة المختلفة جيدًا. وتشمل هذه تنشيط مسارات EGFR البديلة التي تعزز بقاء الخلية استجابةً لأضرار الدواء، وتشكيل مجازة سرطانية وحلقة استبدادية، وفقدان المجال خارج الخلية لمستقبل الغشاء (تكوين مستقبل مقطوع)، وإعادة برمجة الحركية، والبلعمة الذاتية، والظهارة الوسيطة. التحول، والآليات اللاجينية، وما إلى ذلك.
أثناء التقدم وتحت تأثير العلاج، تظهر طفرات سرطانية إضافية في الورم، ويتغير المشهد الجزيئي ويتطور عدم الاستقرار الجيني، وهو ما يسمى اليوم بالفوضى الجينية (W. George, Jr. Sledge, 2011).
ليست الخلايا السرطانية فقط هي التي تتميز بالفردية والتنوع. بالإضافة إلى الخلايا الظهارية، تحدث تغييرات أيضًا في السدى المرتبط بالورم. تخضع الخلايا اللحمية أيضًا للتطور الجزيئي، على الرغم من أنها مكون أكثر استقرارًا وراثيًا في الورم الصلب.
تؤثر البيئة الدقيقة، التي تتكون من خلايا انسجة حميدة وخلايا مناعية وخلايا التهابية، أيضًا على تطور الاستنساخ الخبيث وتكوين مقاومة ثانوية للعلاج.
عدم التجانس كسبب لعدم فعالية العلاج المضاد للورم
السبب الرئيسي لانخفاض الكفاءة العلاج التجريبيهو عدم تجانس الورم.
لعقود من الزمن، قام علماء الأنسجة بتصنيف السرطانات على أساس الخصائص المورفولوجية، واصفين الأنواع المختلفة من الخلايا السرطانية وعلاقتها بسدى الورم.
كشفت تقنيات التحليل الجزيئي، وخاصة التي تتطور بسرعة في عصر ما بعد الجينوم، عن المدى الحقيقي لعدم تجانس الورم.
عدم التجانس الفردي (بين الأورام).
أتاحت تقنية ميكروأري لتحليل مستوى التعبير لآلاف الجينات في البداية (2000) تصنيف سرطان الثدي (BC) إلى اللمعية A، اللمعية B، HER/2 والقاعدية. وفي وقت لاحق إلى حد ما، تم تحسين التصنيف الجزيئي مع التركيز على جراد البحر القاعديتم تحديد أنواع فرعية إضافية. من بينها، هناك مثل Сlaudin-low (يتميز بتعبير جيني مشابه للخلايا الجذعية للثدي)، وأنواع فرعية من أورام اللحمة المتوسطة (الجينات التي تنظم الانتقال الظهاري الوسيطي)، وأنواع فرعية من أورام الغدد المفرزة مع التعبير عن مستقبلات الأندروجين وتفعيل المستقبلات المقابلة. مسار الإشارة، وهي أنواع فرعية تحتوي على جينات نشاط تنظم الاستجابة المناعية.
وارتبطت الدراسات الجزيئية الإضافية لسرطان الثدي بتنفيذ مشروع METABRIC (الاتحاد الدولي للتصنيف الجزيئي لسرطان الثدي). لقد ثبت أن المشهد الجينومي للورم يمكن أن يتأثر بالأحداث الجزيئية مثل الطفرات النقطية، والإدراج، والحذف، والتضخيم، والازدواجية، والانتقالات، والانعكاسات. اتضح أن كلا الجينين غير المرتبطين بالتسرطن والجينات التي تكون طفراتها شائعة أثناء تطور السرطان (GATA3، TP53 وPIK3CA) يمكن أن تخضع لطفرات جسدية. بالإضافة إلى الضرر الجينومي في سرطان الثدي، تم اكتشاف اضطرابات اللاجينوم المختلفة (مثيلة الحمض النووي)، والضرر على مستوى النسخ والحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA). نتيجة لهذه الدراسات، تم تصنيف 10 مجموعات تكاملية جزيئية مختلفة تؤثر على نتيجة المرض فقط في النوع الفرعي اللمعي A. وقد ثبت أيضًا أن الفئات الفرعية الأربعة "الرئيسية" والأنواع الفرعية الجزيئية "الإضافية" الجديدة لسرطان الثدي لها ملفات تعريف مختلفةحساسية للأدوية المضادة للأورام.
يتم إنشاء التصنيفات الوراثية الجزيئية التي تؤثر على ميزات العلاج لسرطان المعدة وسرطان القولون والمستقيم وسرطان المبيض وغيرها من الأماكن.
عدم التجانس داخل الفم
هناك مشكلة أساسية أكبر بكثير في علم الأورام وهي عدم التجانس داخل الورم. إن التعايش بين العديد من النسيلات الفرعية في الورم مع مجموعات مختلفة من الانحرافات الجزيئية والحساسيات المختلفة للأدوية يجعل استراتيجيات قمع جزء واحد من الخلية فيما يتعلق بالورم بأكمله غير فعالة. إضافي عامل غير مواتهو تغير في بيولوجيا الورم أثناء تطوره.
عادة ما يتم تقسيم عدم التجانس داخل الورم إلى مكاني (جغرافي) وزماني (تطوري).
يشير عدم التجانس المكاني إلى وجود اختلافات وراثية جزيئية في مناطق معينة من الورم، والاختلافات الجينية بين الورم الرئيسي والانبثاثات، والاختلافات بين النقائل في مواقع تشريحية مختلفة.
اعتمادا على المستوى عدم التجانس الوراثيلوحظت الأورام أحادية الجين (نفس الملامح الجينية في مناطق جغرافية مختلفة) والأورام متعددة الجينوم (مجموعات فرعية مختلفة من الخلايا في مناطق مختلفة).
تحدث التغيرات الأساسية في الجينوم أثناء تطور الورم في ثلاث نقاط زمنية: في لحظة انتقال السرطان في الموقع إلى سرطان غازي، وأثناء التطور البطيء للسرطان الغازي الأولي، وأثناء التقدم النقيلي.
هناك العديد من الأسباب للاعتقاد بأن السرطان يتصرف كنظام بيئي مفتوح وغير مستقر، ويعتمد تطوره على ضغط العوامل البيئية مثل عمل الجهاز المناعي ونقص الأكسجة. يتأثر أيضًا تكوين عدم التجانس التطوري (المؤقت) للورم الرئيسي بشكل فعال بالعلاج المضاد للورم المستمر.
في الورم الصلب، هناك دائمًا طبقة فرعية نادرة من الخلايا ذات الأهمية الحاسمة التي تحدد النتيجة النهائية للمرض. غالبًا ما تتم ملاحظة وفاة المريض نتيجة تعرض الجسم لنسخة من الخلايا التي كانت في ذلك الوقت التشخيص الأوليلم يكن هو السائد ولا يمثل أكثر من 1٪ من جميع الخلايا السرطانية. وقد تم إثبات وجود مثل هذه الخلايا باستخدام مثال المايلوما الخبيثة وسرطان البروستاتا والأورام في أماكن أخرى. تم إجراء تحليل الخزعات التسلسلية بشكل متكرر طوال تاريخ المرض (منذ اللحظة التشخيص الأولي(قبل وفاة المريض) أظهر أن استنساخ الخلايا التي نجت نتيجة العلاج لم يكن هو السائد في البداية وحصل على تطوره بعد القضاء الدوائي على مستنسخات أخرى "رئيسية" سريعة الانتشار.
يعد تحديد وإزالة استنساخ الخلايا المميتة الذي يؤدي إلى وفاة المريض بمثابة استراتيجية علاجية ضرورية.
عدم تجانس الورم على المستوى الخلوي
تم إجراء معظم الدراسات الحالية للانحرافات الجزيئية على الخلايا التي تمثل مجتمع الورم العام. وفي الوقت نفسه، تم تحديد التغيرات الهيكلية في الحمض النووي التي تحدث في المراحل المبكرة من تطور الورم وتؤدي إلى انفجارات من التطور الجيني (ما يسمى "ساعة الطفرة الكبيرة"). وكان عيب هذه الأساليب هو أن البحث لم يأخذ في الاعتبار وجود نسخ فرعية نادرة ذات فريدة من نوعها الطفرات الجينيةمخبأة في الكتلة الإجمالية للخلايا الرئيسية. يحدث في هذه الخلايا تراكم تدريجي للطفرات النقطية، مما يساهم في تباعد جيني تحت النسيلة واسع النطاق ("ساعة الطفرة الصغيرة").
حاليًا، تُبذل محاولات للتغلب على هذا النقص (دراسة الورم على مستوى استنساخ واحد خبيث رائد). طرق التنميط الجزيئي الحديثة تجعل هذا ممكنا. وقد ثبت أن الورم يحتوي على ما يسمى "طفرات السائق" و"طفرات الركاب". تمنح الطفرات الدافعة ميزة نمو انتقائية للخلايا التي تحمل مثل هذه الطفرات. طفرات الركاب ليس لها هذا التأثير.
عادة، تم التحقيق في الطفرات المحركة فقط كأهداف علاجية. ومع ذلك، في الآونة الأخيرة، جذبت طفرات الركاب أيضًا انتباه الباحثين، لأنها تؤثر على تأثيرات مثل تحفيز الاستجابة المناعية والإجهاد السمي البروتيني. قد تكون طفرات الركاب أيضًا هدفًا لاستراتيجيات مكافحة الأورام.
يمكن أن يؤدي تراكم العديد من الطفرات، التي تتميز بها الأورام ذات عدم الاستقرار الجيني والكروموسومي، إلى أزمة طفرة. عندما يتم تجاوز العتبة المثلى لعدم الاستقرار الجيني، تنخفض قابلية البقاء وينخفض عدد عناصر النظام بأكمله.
طرق تحليل أنسجة الورم
تتنوع طرق التحليل الجزيئي لأنسجة الورم بشكل كبير وتتجاوز نطاق علم الأنسجة الكلاسيكي. تشمل هذه الطرق اليوم: طريقة ميكروأري، النشاف الجنوبي، النشاف الشمالي، النشاف الغربي، التهجين في الموقع، تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR)، النسخ العكسي في الوقت الحقيقي PCR، الكيمياء المناعية، الفحص المجهري المناعي، قياس طيف الملديماس.
يمكن إجراء تحليل الخلية السرطانية على مستوى الجينوم (التهجين الفلوري في الموقع، والتنميط النووي الطيفي، والتهجين الجينومي المقارن)، والنسخ (تقنية المصفوفة الدقيقة: تحديد ملامح التعبير الجيني والحمض النووي الريبي)، والبروتينات (الرحلان الكهربي للهلام ثنائي الأبعاد، والكتلة قياس الطيف، تأين الامتزاز بالليزر المعزز السطح في وضع TOF: تقنية المصفوفة + قياس الطيف الكتلي).
يسمح التصوير المقطعي الجزيئي لأنسجة الورم بتصور التوزيع المكاني للبروتينات والببتيدات ومركبات الأدوية والأيضات، بالإضافة إلى المؤشرات الحيوية التنبؤية الجزيئية.
يجب أن تخضع أنسجة الورم الصلب الأولي، وأنسجة النقائل الدموية المكتملة (سريعة النمو وذات أهمية سريرية)، وكذلك الخلايا السرطانية المنتشرة والحمض النووي للورم (مؤشر على وجود النقائل "الخاملة") للتحليل الجزيئي. يجب إجراء خزعات الورم والنقائل من مواقع جغرافية مختلفة لنفس الورم الصلب. يُعتقد أن الخزعة السائلة أكثر إفادة (وأكثر أمانًا).
من العلاج التجريبي إلى العلاج الشخصي
الورم، كونه نظامًا بيولوجيًا مفتوحًا وغير مستقر، لا يُظهر عدم التجانس الفردي فحسب، بل يغير أيضًا خصائصه الجزيئية طوال التطور، وخاصة أثناء التقدم النقيلي. تخضع كل من الحيوانات المستنسخة المهيمنة وغير المهيمنة من الخلايا السرطانية الصلبة، وكذلك خلايا البيئة المكروية للورم للتغييرات.
يتم استخدام استراتيجية لقمع انتشار جميع الخلايا السرطانية الجمع بين العلاج. تم اقتراح مفهوم العلاج المشترك (المتزامن أو المتسلسل) لأول مرة من قبل جولدي وكولدمان منذ أكثر من 30 عامًا. يجمع المفهوم بين مفاهيم مثل نمو الورم، وزيادة تواتر الطفرات فيه، وظهور استنساخ الخلايا المقاومة وتطور المقاومة.
اليوم، تتضمن استراتيجية علاج السرطان الحديث استخدام مجموعات من مثبطات الخلايا، ومثبطات الخلايا، والأدوية المستهدفة، وحتى مزيج من عقارين مستهدفين (مثبطات التيروزين كيناز والأجسام المضادة وحيدة النسيلة). تعتمد هذه الإستراتيجية على قمع الورم باستخدام الأدوية، مما يؤثر على مجموعة من الخلايا الأولية سريعة الانتشار. يتم تحديد دورة حياة هذه الخلايا من خلال نشاط الطفرات المحركة. بشكل عام، يتم تفسير استقرار النظام من خلال العديد من العوامل، بما في ذلك نشاط طفرات الركاب، والتي لا يؤخذ دورها في الاعتبار في البروتوكولات العلاجية.
إن استراتيجية العلاج الشخصي، والتي تعد اليوم النموذج الرئيسي للعلاج المضاد للأورام، تأخذ في الاعتبار المشهد المتغير باستمرار لـ "مجال الورم" بأكمله: عدم تجانس نسخ الورم الصلب الأساسي، وعدم تجانس الخلايا السرطانية المنتشرة، وكذلك عدم التجانس المظهري والتمثيل الغذائي للخلايا السرطانية "النائمة" في العديد من المنافذ النقيلية لنخاع العظم والأعضاء الحشوية.
خدمات الاستخبارات الجزيئية كاريس
نشأت فكرة تحديد علامات الورم التنبؤية الفردية التي يمكنها التنبؤ بنتائج العلاج المضاد للأورام في عام 2008، عندما أنشأ البروفيسور دانييل د. فون هوف مختبرًا فريدًا من نوعه، وهو Caris Molecular Intelligence Services (الولايات المتحدة الأمريكية). اليوم، من أجل التنميط الجزيئي لأنسجة الورم، يتم استخدام مجموعة من الطرق في المختبر - IHC، CISH، FISH، تسلسل الجيل التالي، تسلسل سانجر، التسلسل الحراري، PCR (cobas ®)، تحليل الأجزاء.
على مدار عدة سنوات، تم إجراء التصوير المقطعي الجزيئي في هذا المختبر على 65 ألف مريض لديهم أكثر من 150 نوعًا فرعيًا نسيجيًا من الأورام الخبيثة. النهج المتكامل، الذي يعتمد على استخدام ليس طريقة واحدة (على سبيل المثال، الكيمياء المناعية فقط)، ولكن مجموعة من الطرق الجزيئية، يجعل من الممكن تحديد علامات الورم التنبؤية الفردية لمريض معين، وبناء على هذا التحليل، اتخاذ قرارات بشأن العلاج الشخصي.
يتطلب التعبير عن بعض البروتينات (أو تضخيم الجينات) وصف الأدوية المناسبة، والتعبير عن البروتينات الأخرى يستبعد وصف دواء معين. وبالتالي، فإن التعبير عن TOPO1 هو الأفضل لإعطاء الإرينوتيكان، والتعبير عن RRM1 مخصص لإعطاء جيمسيتابين، والتعبير عن MGMT هو الأساس لإعطاء تيموزولاميد أو داكاربازين، والتعبير عن TOPO2A مع التضخيم المتزامن لـ HER2 يسمح للعلاج بالدوكسوروبيسين والدوكسوروبيسين الشحمي والإيبيروبيسين.
لوصف تراستوزوماب، بالإضافة إلى اكتشاف تعبير/تضخيم HER/2 للتنبؤ بمقاومة الأدوية، من الضروري فحص PTEN (IHC) وPIK3CA (NGS).
من ناحية أخرى، فإن التعبير عن TS يتطلب تجنب استخدام فلورويوراسيل، كابيسيتابين، وبيميتريكسيد؛ يتطلب التعبير عن SPARC (IHC)، وTLE3 (IHC)، وPgp (IHC) تجنب الدوسيتاكسيل، والباكليتاكسيل، والناب-باكليتاكسيل.
مع مزيج من علامات الورم مثل ER (IHC)، HER2 (IHC)، HER2 (CISH)، PIK3CA (NGS)، لا ينبغي وصف Everolimus وtemsirolimus.
إن الجمع بين طرق التصوير البيولوجي الحديثة يجعل من الممكن تحديد علامات الورم التنبؤية الجزيئية لكل دواء معروف سام للخلايا أو دواء مستهدف يستخدم اليوم في علم الأورام السريري. هناك نهج مماثل، يعتمد أولاً على التنميط الجزيئي لأنسجة الورم، وتحديد علامات الورم التنبؤية الفردية فيه، وبعد ذلك فقط تطوير خطة استراتيجية العلاج، تلقى أدلة في عدد من الدراسات السريرية. إحداها هي دراسة بيسجروف، التي شاركت فيها شركات TGen وScottsdale Healthcare وCaris Dx.
كان تصميم هذه الدراسة ثوريًا. نظرًا لحقيقة أن كل ورم فردي، رفض مؤلفو تصميم الدراسة توزيع المرضى بشكل عشوائي إلى مجموعات متعددة بناءً على الموقع التشريحي للورم أو سمة كيميائية مناعية واحدة فقط. في هذه الدراسةلم تكن هناك مجموعات مقارنة - كل مريض كان بمثابة السيطرة الخاصة به.
شارك في الدراسة 66 مريضًا من 9 مراكز للسرطان في الولايات المتحدة الأمريكية: 27% - سرطان الثدي، 17% - سرطان القولون والمستقيم، 8% - سرطان المبيض، 48% - توطينات أخرى. قبل إدراجها في الدراسة، تلقى جميع المرضى علاجًا للسرطان النقيلي وفقًا للمعايير المقبولة عمومًا - أي ما مجموعه 2 إلى 6 خطوط. بعد التقدم الأخير، استمر العلاج على أساس التنميط الجزيئي.
وأظهرت نتائج الدراسة أن الوقت اللازم للتقدم لدى مرضى سرطان الثدي زاد بنسبة 44%، وفي سرطان القولون والمستقيم - بنسبة 36%، وفي سرطان المبيض - بنسبة 20%، وفي التوطينات الأخرى - بنسبة 16%. يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن جميع المرضى في وقت إدراجهم في الدراسة طوروا مقاومة ثانوية للعلاج الدوائي، وتم قبول التوصيات بشكل عام بشأن علاجهم. مزيد من العلاجلم يكن لدي. وبالتالي، نستنتج أنه بالنسبة للأورام العدوانية والنادرة، وكذلك الأورام المتقدمة ذات المقاومة المتقدمة، لا يوجد بديل للتنميط الجزيئي والعلاج الشخصي.
التغيير في تصميم التجارب السريرية
وبشكل منفصل، تجدر الإشارة إلى أن نموذج العلاج الشخصي في علاج الأورام يعمل بشكل نشط على تغيير التصميم المقبول عمومًا للتجارب السريرية. تُسمع أصوات متزايدة مفادها أن نتائج التجارب السريرية، القائمة على التوزيع العشوائي والتقسيم الطبقي للمرضى إلى مجموعات سكانية وأفواج متعددة، ينبغي إعادة النظر فيها مع الأخذ في الاعتبار عدم التجانس الفردي داخل الأورام وفيما بينها. ونتيجة لذلك، أصبح تصميم التجارب السريرية الحديثة أكثر تخصيصا.
ومن الأمثلة على أحدث التصاميم الحديثة هذه البروتوكولات الرئيسية، وتجارب السلة، وتصميم التجارب التكيفية، وأخيرًا، دراسات N-of-1. الفكرة الرئيسية للتصاميم الجديدة هي كما يلي. تتم رعاية الدراسة من قبل العديد من شركات الأدوية التي لديها أدوية ذات أهداف مختلفة وآليات عمل جزيئية مختلفة لعلاج السرطان بهذا التوطين. يتم تضمين المرضى في الدراسة بعد التنميط الجزيئي الكامل للورم. من خلال المشاركة في دراسة واحدة، يمكن للمريض، اعتمادًا على وجود البروتينات المستهدفة المقابلة، أن يحصل على أكبر قدر ممكن بالتناوب أدوية فعالة. أثناء العلاج، يمكن إجراء التكيف الفردي للدواء حسب الجرعة أو يمكن استخدام مزيج من مجموعة من الأدوية المختلفة، التي نشأت الحاجة إليها أثناء العلاج. تطور الورم وسميته ليسا سببا لوقف العلاج، ولكن فقط لتغيير نوع العلاج. يتأثر القرار السريري بنتائج التنميط الجزيئي للورم، والذي يتم إجراؤه مباشرة بعد تطور الورم أو الدورة العلاجية التالية. وبالتالي، أثناء الدراسة، قد يتلقى المريض دواءً مختلفًا تمامًا عما تم وصفه له في الأصل.
أخيرًا، هناك بالفعل مسارات لمريض واحد فقط - دراسات N-of-1. يتوافق هذا التصميم بشكل أكبر مع نموذج العلاج الشخصي. هذا النهج سيجعل من الممكن الإنشاء في المستقبل القريب الاستعدادات الفرديةلعلاج السرطان.
ومع ذلك، حتى اليوم، يتم استخدام بروتوكولات العلاج الشخصية القائمة على التنميط الجزيئي للورم على نطاق واسع في الممارسة السريرية لمراكز الأورام الرائدة في الولايات المتحدة الأمريكية وأوروبا واليابان، مما يسمح للمرء بالحصول على نتائج سريرية من مستوى جديد. وتشمل هذه المراكز العالمية مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان، ومركز الطب الوراثي الشخصي في جامعة هارفارد، ومعهد الطب الشخصي في إم دي أندرسون، ومركز الرعاية الصحية الشخصية في جامعة ولاية أوهايو.
منذ يناير 2014، أصبح التنميط الجزيئي لأنسجة الورم استنادًا إلى منصة Caris Molecular Intelligence Services متاحًا في أوكرانيا. أصبح هذا ممكنًا بفضل AmaxaPharma، الشريك الرسمي لشركة Caris Life Sciences في مجال التنميط الجزيئي لأنسجة الورم في أوروبا الشرقية. منذ يناير 2014، وبفضل هذا التعاون، خضع العشرات من المرضى الذين يعانون من أورام نادرة لا يوجد لها علاجات قياسية، بالإضافة إلى مرضى السرطان الذين لديهم مقاومة كيميائية أولية ومكتسبة، للتنميط الجزيئي بواسطة الاستخبارات الجزيئية في أوكرانيا. وقد تم الحصول على النتائج الأولى التي تختلف بشكل كبير عن نتائج المنهج التجريبي.
إن إمكانية التنميط الجزيئي في بلدنا جعلت من الممكن الاقتراب من حل مشكلة علاج السرطان الشخصي.
خاتمة
عدم تجانس الورم له آثار سريرية عميقة على مرضى السرطان. لاتخاذ القرارات السريرية الصحيحة، من الضروري الحصول على الصورة الأكثر اكتمالا لبيولوجيا الخلية السرطانية وبيئتها الدقيقة. إن التنميط الجزيئي لأنسجة الورم الأولية، والنقائل الدموية، والخلايا السرطانية المنتشرة وخلايا مكانة النقيلي يسمح لنا باتخاذ خطوة كبيرة نحو تنفيذ برنامج علاج السرطان الشخصي.
مقالات عن الموضوع الأورام وأمراض الدم
06.01.2019 الأورام وأمراض الدمتشخيص برومينيفا لسرطان المبيض: جدوى الصور التشخيصية اليومية استخدام الميكافونجين في أمراض الدم
تزيد الالتهابات الفطرية الغازية (IFIs) من معدلات المراضة والوفيات وطول فترة الاستشفاء والتكاليف المرتبطة بها لدى مرضى سرطان الدم الذين يعانون من نقص المناعة الوخيم. لدى هؤلاء المرضى عدد كبير من عوامل الخطر المترابطة لتطور IGI، مثل ضعف الحواجز التشريحية، وتثبيط المناعة، وقلة العدلات الناجمة عن العلاج الكيميائي، والقصور الكلوي أو الكبدي، وارتفاع السكر في الدم، ومرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف، بالإضافة إلى العلاج بوسائل واسعة النطاق. -المضادات الحيوية الطيفية أو الكورتيكوستيرويدات، ووضع القسطرة الوريدية المركزية....
06.01.2019 الأورام وأمراض الدمقرار الاجتماع من أجل الخبراء في مشكلة نقص الصفيحات في ممارسة أطباء الأورام وأمراض الدم
قلة الصفيحات هي مجموعة من الأمراض والمتلازمات التي تتميز بمتلازمة نزفية، والتي تتطور نتيجة لانخفاض عدد الصفائح الدموية في الدم المحيطي.<150×109/л....
